中藥雷公藤主要成分的毒副作用及解決策略

摘要：中藥雷公藤對類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、糖尿病、腎病等多種疾病具有療效，但其對肝臟、心臟、腎臟等多個器官系統(tǒng)存在毒副作用，導(dǎo)致雷公藤的使用產(chǎn)生安全性問題。隨著技術(shù)的進(jìn)步，多種減毒策略逐漸出現(xiàn)，研究者不僅運(yùn)用炮制、中藥配伍、改變給藥劑型等方法對雷公藤進(jìn)行減毒增效，還通過生物信息學(xué)技術(shù)結(jié)合多種現(xiàn)代生物學(xué)手段研究中藥雷公藤有毒成分的作用機(jī)制，進(jìn)而減除其有毒成分，為解決雷公藤存在的毒副作用，提高其利用率提供了新的途徑。本綜述對目前已有的提取中藥雷公藤有毒成分的篩選方法進(jìn)行歸納總結(jié)，同時探討利用生物信息學(xué)的方法預(yù)測中藥雷公藤毒性成分的靶點(diǎn)，為雷公藤的減毒研究奠定基礎(chǔ)。

關(guān)鍵詞：雷公藤;毒副作用;減毒策略

中圖分類號：R285" " " " " " " " " " " " " " " " " " "文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A" " " " " " " " " " " " " " " "DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2024.19.041

文章編號：1006-1959（2024）19-0189-04

Toxicity and Side Effects of Main Components of Traditional Chinese Medicine Tripterygium

Wilfordii and its Solution Strategy

WANG YiRan1，2，WEN GuiLan1，2，YANG Ying1，2

（1.College of Animal Science，Guizhou University，Guiyang 550025，Guizhou，China;

2.Guizhou Engineering Research Center of Animal Biological Products，Guiyang 550016，Guizhou，China）

Abstract： Traditional Chinese medicine Tripterygium wilfordii has curative effect on rheumatoid arthritis， diabetes mellitus， kidney disease and other diseases， but it has toxicity and side effects on liver， heart， kidney and other organ systems， resulting in safety problems in the use of Tripterygium wilfordii. With the progress of technology， a variety of attenuation strategies have gradually emerged. Researchers not only use processing， traditional Chinese medicine compatibility， change of dosage form and other methods to reduce toxicity and increase efficiency of Tripterygium wilfordii， but also use bioinformatics technology combined with a variety of modern biological methods to study the mechanism of toxic components of Tripterygium wilfordii， and then reduce its toxic components， which provides a new way to solve the toxic and side effects of Tripterygium wilfordii and improve its utilization rate. This review summarizes the existing screening methods for extracting toxic components of Tripterygium wilfordii， and discusses the use of bioinformatics methods to predict the targets of toxic components of Tripterygium wilfordii， laying a foundation for the attenuation of Tripterygium wilfordii.

Key words：Tripterygium wilfordii;Toxicity and side effects;Attenuation strategies

雷公藤又名黃藤根、山海棠、斷腸草，屬衛(wèi)矛科雷公藤屬植物，其藥用部位具有祛風(fēng)除濕、活血通絡(luò)、消腫止痛、殺蟲解毒等功效[1]。但由于雷公藤對肝臟、生殖、消化、血液、免疫系統(tǒng)等有一定的毒性，臨床應(yīng)用一直受到一定限制，因而針對雷公藤及其制劑引起的不良反應(yīng)機(jī)制及防治方法的研究備受關(guān)注。雷公藤所含化學(xué)成分較多，主要有倍半萜類、二萜類、三萜類、木脂素以及多肽類[2]。屬于二萜類的有雷公藤甲素（triptolide， TP）（又稱為雷公藤內(nèi)酯醇）、雷公藤紅素（celastrol， Cel）、雷公藤乙素、雷公藤內(nèi)酯酮等。其他類型的成分主要包括木脂素（如黃酮類）和醌類等。藥用價值極高，但同時也具有毒性。近年來大多研究雷公藤有效成分與其他藥物聯(lián)合用藥治療相關(guān)疾病及如何篩除中藥雷公藤中有毒成分。而中藥雷公藤與其他藥物聯(lián)合用藥的前提就是將毒性成分盡可能篩除，使雷公藤的藥用價值最大化[3-5]。當(dāng)今傳統(tǒng)的減毒工藝是中藥炮制，但仍然存在一些弊端，例如耗時長、效果不佳，對雷公藤的肝毒性、腎毒性、血液毒性及生殖毒性機(jī)制了解甚少等。所以本綜述從雷公藤藥用成分的毒副作用出發(fā)，對雷公藤的傳統(tǒng)減毒工藝進(jìn)行總結(jié)歸納并提出利用現(xiàn)代生物信息學(xué)技術(shù)快速有效地預(yù)測出中藥雷公藤的毒性成分，為之后的篩除實(shí)驗(yàn)做理論基礎(chǔ)。

1中藥雷公藤主要藥用成分的毒副作用

雖然雷公藤藥用價值高，其主要的藥用成分TP、Cel及雷公藤乙素已經(jīng)得到一定程度的研究，甚至還進(jìn)行了商品化的加工和上市，但雷公藤的毒性仍在傳統(tǒng)中藥材中排第3位。TP雖具有抗腫瘤的功效[6]，還被用于治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎及其他自身免疫性疾病[7]，但是TP對生殖系統(tǒng)有巨大損傷[8]。雷公藤多苷（tripterygium wilfordii polyglycoside， TWP）是由TP、Cel等多種成分組成的復(fù)合物，在預(yù)防性應(yīng)用拉米夫定治療下能有效抑制乙肝病毒再激活[8]，但TWP會產(chǎn)生藥源性異常免疫反應(yīng)，損傷造血干（祖）細(xì)胞，引起造血功能衰竭，從而引起再生障礙性貧血等多種循環(huán)系統(tǒng)疾病[10]。雖然Cel能與硫氰酸酯聯(lián)合用藥對馬立克氏病病毒（mareks disease virus， MDV）的復(fù)制起到協(xié)同抑制作用[11]，并且雷公藤活性成分納米給藥系統(tǒng)的研發(fā)已成功解決了Cel因溶解性較差并具有一定神經(jīng)毒性和胃腸道反應(yīng)的難題[12]。但有研究通過CCK-8實(shí)驗(yàn)、流式細(xì)胞術(shù)等其他技術(shù)手段檢測Cel對細(xì)胞周期和細(xì)胞凋亡的影響，發(fā)現(xiàn)Cel可通過影響膽管細(xì)胞活力、改變細(xì)胞的遷移能力、阻滯膽管細(xì)胞周期并促進(jìn)其凋亡的方式產(chǎn)生膽管毒性[13]。

中藥雷公藤對消化系統(tǒng)的毒性所引起的不良癥狀主要表現(xiàn)在肝臟損傷上。研究發(fā)現(xiàn)[14]，中藥雷公藤所對肝造成的嚴(yán)重?fù)p傷在肝損傷單味中藥中占首位，是TWP所引起的毒性作用。李慧杰[15]的研究認(rèn)為納摩爾級別濃度的雷公藤內(nèi)酯酮可通過干擾細(xì)胞周期顯著抑制白血病細(xì)胞增殖，并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，對正常的心肌細(xì)胞無明顯的毒副作用。另外，倍半萜生物堿類成分的毒性主要損傷肝腎甚至中樞神經(jīng)系統(tǒng)，這類成分會破壞紅細(xì)胞同時引起貧血，造成肝損傷甚至誘發(fā)腎小管缺氧性損害等其他不良反應(yīng)[10]。

目前人們對于雷公藤毒性的規(guī)避研究已經(jīng)從多角度進(jìn)行開展，如生殖毒性、肝損傷還是腎毒性及其他副作用，相關(guān)研究涉及雷公藤及其制劑的不良反應(yīng)報告的分析，與其他藥物聯(lián)合用藥探索藥效強(qiáng)度及藥效時長，從藥理學(xué)方面研究雷公藤的合理用藥量，從不同的給藥途徑來研究其藥效，基于文獻(xiàn)挖掘探討中藥減輕雷公藤毒性的規(guī)律分析等。但這些都?xì)w于毒性的淺層研究，不能深入探討如何根除中藥雷公藤的毒性，只能是在一定程度上減輕其毒副作用。所以為了能夠更有效的減輕中藥雷公藤的毒副作用，還需要從分子機(jī)制層面即活性成分的篩選上進(jìn)行深度研究。

2中藥雷公藤毒性規(guī)避策略

對中藥毒性進(jìn)行減毒，傳統(tǒng)的做法是在中藥炮制過程中加入一些其他藥物或成分，以抵消或減弱中藥在使用時的毒性。在這方面，我國的研究者做了大量工作[16-18]。除此之外，還有中藥配伍、改變給藥劑型等傳統(tǒng)減毒工藝能對中藥雷公藤的毒性規(guī)避起到有效的作用。隨著藥物研究技術(shù)的進(jìn)步，多種研究手段特別是生物信息學(xué)技術(shù)等加入到雷公藤藥物減毒研究中。

2.1雷公藤藥物炮制過程中減毒工藝的篩選" 中藥炮制是根據(jù)中醫(yī)藥理論，依照辨證施治用藥的需要和藥物自身性質(zhì)，以及調(diào)劑、制劑的不同要求所采取的制藥技術(shù)[19]。雷公藤傳統(tǒng)炮制方法有凈制、酒蒸、清炒、萊菔子汁煮等多種炮制方法。例如，醋炙是將雷公藤厚片加米醋拌勻，悶潤2 h，用文火炒干，取出干燥;而蒸制則是將稱取的雷公藤厚片裝入蒸鍋內(nèi)隔水蒸制4 h后取出置40 ℃烘干。這些傳統(tǒng)炮制手法的目的都是通過破壞或改變中藥雷公藤有毒成分的化學(xué)結(jié)構(gòu)，增強(qiáng)藥物的療效，降低雷公藤毒性成分的含量，保證用藥安全?，F(xiàn)代的雷公藤炮制對原有炮制方法進(jìn)行改善的同時，也研究出了其他融合現(xiàn)代科學(xué)的雷公藤炮制方法，如煨法炮制、含氯離子溶液浸泡、微波炮制及雙向發(fā)酵解毒等[20]。除此之外，中藥復(fù)方配伍是也有毒中藥減毒存效或增效的主要方法[21]。

肝毒性是雷公藤發(fā)生較多的毒性反應(yīng)之一，臨床表現(xiàn)為肝區(qū)不適、肝臟腫大、肝功能異常等[22]。王彥嵋等[23]在對肝組織病理切片分析的基礎(chǔ)上，優(yōu)選出金錢草煎湯煮制雷公藤的炮制減毒工藝，并通過蛋白免疫印跡法和酶聯(lián)免疫吸附法進(jìn)行相關(guān)指標(biāo)的檢測分析，發(fā)現(xiàn)金錢草能通過遏制毒性靶器官肝中由NF-κB介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，從而對雷公藤的肝毒性進(jìn)行解毒。傳統(tǒng)炮制方法中，甘草煮汁是稱取雷公藤厚片加入2倍量甘草汁，武火煮沸后用文火煮至藥透汁盡，取出置40 ℃烘干[24]。甘草炮制后能使體內(nèi)長鏈脂肪酸降低，降低中藥雷公藤引起的肝毒性[24]，說明炮制能夠改變藥物性質(zhì)增強(qiáng)藥物作用，提高臨床療效。何欒櫻等[25]將靈芝作為藥用真菌，運(yùn)用雙向固體發(fā)酵技術(shù)發(fā)酵雷公藤，將于55 ℃干燥粉碎后的雷公藤，過篩后接種靈芝菌種，置于室溫下，相對濕度60%且黑暗條件下培養(yǎng)，定期補(bǔ)充一定水分，每天嚴(yán)密觀察靈芝的生長情況，進(jìn)行肝毒性評價、抗炎評價以及發(fā)酵前后成分變化的對比實(shí)驗(yàn)分析其藥效。雙向固體發(fā)酵技術(shù)依托固體發(fā)酵，與其不同的是將菌種生長的營養(yǎng)基質(zhì)變?yōu)橹兴幉幕蛩幵?，使得中藥材在為真菌提供營養(yǎng)物質(zhì)的同時，自身的結(jié)構(gòu)成分也被真菌的代謝產(chǎn)物或細(xì)胞因子影響，從而使藥材產(chǎn)生與原來不一樣的功能性味，因此具有雙向性。有研究通過液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用（LC-MS）分析雷公藤發(fā)酵前后主要成分的含量變化發(fā)現(xiàn)[26]，與發(fā)酵前相比，發(fā)酵后TP、Cel的含量增加，而雷公藤內(nèi)酯甲的含量減少，這些成分的含量變化與雷公藤發(fā)酵后產(chǎn)生的具有持效減毒作用的靈雷菌質(zhì)有關(guān)。而對于雷公藤的生殖毒性方面，槲皮素作為抗毒配伍藥物，將其與雷公藤甲素聯(lián)合用藥后，可以保護(hù)血睪屏障（blood-testis barrier， BTB）完整性、睪丸組織的微觀結(jié)構(gòu)和精子形態(tài);還可將雷公藤甲素結(jié)構(gòu)修飾成雷公藤內(nèi)酯氨基糖苷（triptolide aminoglycoside， TPAG），可以降低其生殖毒性，提高其穩(wěn)定性和治療效果。另外，開展中藥性味糾偏減毒及補(bǔ)腎益精、調(diào)和陰陽、改善生殖抑制等研究也獲得一定收效[27]。藥物的治療作用是由自身的若干偏性所決定的，以偏糾偏是藥物治療作用的本質(zhì)所在。藥性即藥物的偏性，把藥物治病的多種多樣的性質(zhì)和作用加以概括，包括性味、歸經(jīng)、升降浮沉及有毒、無毒等，統(tǒng)稱為藥物的偏性。

中藥雷公藤生產(chǎn)中常用的傳統(tǒng)炮制技術(shù)主要為凈制、切制、搗碾、干燥、炒炙、煅制、蒸煮等，但是存在生產(chǎn)規(guī)模小、勞動力需求大、生產(chǎn)效率低、炮制過程繁瑣、飲片質(zhì)量不穩(wěn)定等問題。雖然炮制設(shè)備的種類不斷增加，炮制技術(shù)也不斷創(chuàng)新，但由于在一定程度上缺乏對炮制原理的深入研究，傳統(tǒng)炮制工藝無法量化為標(biāo)準(zhǔn)的機(jī)械化炮制參數(shù)，導(dǎo)致飲片質(zhì)量降低。在藥物分析方面，雖然已經(jīng)有高效液相色譜法（high performance liquid chromatog-raphy， HPLC）、紫外分光光度法（ultraviolet spectrophotometry， UV）及指紋圖譜可用于雷公藤中不同成分的檢測，達(dá)到定性或定量的目的。但對于炮制后雷公藤的減毒機(jī)制的研究，傳統(tǒng)的減毒工藝與分析技術(shù)目前還不夠深入。

2.2通過生物信息學(xué)的方法尋找雷公藤有毒成分的作用靶點(diǎn)" 隨著生物信息學(xué)和多種現(xiàn)代生物學(xué)研究手段在中藥研發(fā)中的應(yīng)用，中藥雷公藤的毒理機(jī)制得到深入研究。為了能更有效地提高中藥雷公藤的藥用價值，規(guī)避藥物不良反應(yīng)，近年來，國內(nèi)有關(guān)雷公藤有毒成分的研究多采用通過網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)庫搜索有關(guān)雷公藤的相關(guān)文獻(xiàn)，統(tǒng)計中藥雷公藤的藥味、藥性、歸經(jīng)和功效分類，利用相關(guān)軟件進(jìn)行可視化分析，再運(yùn)用生物信息學(xué)中的分子對接技術(shù)對中藥雷公藤的毒性靶點(diǎn)進(jìn)行預(yù)測，從而達(dá)到篩選出毒性較大的雷公藤成分，為之后雷公藤在臨床上的安全使用奠定基礎(chǔ)。

Liu C等[28]利用代謝組學(xué)和網(wǎng)絡(luò)毒理學(xué)揭示Cel對心臟的毒性機(jī)制，以找出關(guān)鍵的生物標(biāo)志物從而評估Cel的安全性;Xi Y等[29]在研究雷公藤甲素通過心肌細(xì)胞線粒體膜滲透誘導(dǎo)p53依賴性心臟毒性的過程中，使用Graphpad Prism 5軟件包和SPSS v16.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析，將之前做的組織病理學(xué)檢查、免疫印跡等所做的結(jié)果進(jìn)行整理和歸納，從而揭示生物學(xué)系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)和功能。數(shù)據(jù)處理和格式轉(zhuǎn)換、序列比對和測序數(shù)據(jù)分析、基因組注釋和功能預(yù)測、基因表達(dá)分析、變異檢測和遺傳分析、數(shù)據(jù)可視化等軟件功能都可以提高研究效率和數(shù)據(jù)解讀的準(zhǔn)確性。王錢等[30]等借助整合藥理學(xué)計算平臺對逍遙散治療雷公藤肝毒性進(jìn)行與關(guān)鍵靶標(biāo)相關(guān)的通路分析，篩選出關(guān)鍵靶標(biāo)并分析可能減輕中藥雷公藤引起的肝毒的藥物，得出逍遙散可能通過當(dāng)歸、白芍、柴胡等中藥起到減輕肝毒的作用。李秋紅等[31]采用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)預(yù)測雷公藤多苷和甘草酸作用于腎毒性的靶點(diǎn)并通過動物實(shí)驗(yàn)對其進(jìn)行驗(yàn)證，發(fā)現(xiàn)甘草酸能加速毒性物質(zhì)排出。雖然網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)強(qiáng)調(diào)對信號通路的多途徑調(diào)節(jié)，提高藥物的治療效果，降低毒副作用，從而提高新藥臨床試驗(yàn)的成功率，節(jié)省藥物的研發(fā)費(fèi)用，但是疾病靶點(diǎn)的選取過于主觀。在網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究的文獻(xiàn)中，往往疾病靶點(diǎn)會到成百上千，若中藥的成分比較少，就會出現(xiàn)藥物靶點(diǎn)與疾病靶點(diǎn)的交集在各自總體的比例中失衡的問題。

譚國耀等[32]通過中藥系統(tǒng)藥理學(xué)數(shù)據(jù)庫與分析平臺（TCMSP）收集雷公藤有效成分及其相應(yīng)靶點(diǎn)，與在生物信息數(shù)據(jù)庫Genecards中收集的心臟毒性靶點(diǎn)進(jìn)行匹配，得到雷公藤有效成分的心臟毒性靶點(diǎn)，利用生物信息分析軟件和相關(guān)數(shù)據(jù)庫篩選得到25種雷公藤的主要毒性成分以及90個潛在的心臟毒性靶點(diǎn)，為后面的靶點(diǎn)篩除工作奠定了基礎(chǔ)。分子對接的思想起源于Fisher E的“鑰匙和鎖模型”，主要強(qiáng)調(diào)空間形狀的匹配。在藥物研發(fā)中，分子對接可以幫助預(yù)測藥物分子與靶標(biāo)分子之間的相互作用。靶標(biāo)分子是藥物作用的目標(biāo)，藥物分子需要與靶標(biāo)分子結(jié)合才能發(fā)揮作用。分子對接可以模擬藥物分子與靶標(biāo)分子之間的相互作用，預(yù)測藥物分子與靶標(biāo)分子的結(jié)合方式和結(jié)合能力。通過查閱文獻(xiàn)得知，分子對接技術(shù)目前已經(jīng)在新藥研發(fā)中得到充分運(yùn)用。

3總結(jié)

雷公藤及其制劑具有毒效二重性。中藥雷公藤及其制劑引起的不良反應(yīng)可涉及多個系統(tǒng)，對胃腸、肝膽、生殖、神經(jīng)等系統(tǒng)均存在一定的損傷，且以肝膽系統(tǒng)較為突出。為規(guī)避雷公藤潛在的毒性，有必要對其減毒工藝進(jìn)行深入研究。在傳統(tǒng)動物實(shí)驗(yàn)的基礎(chǔ)上，輔之以生物信息學(xué)等現(xiàn)代生物技術(shù)手段，有助于對雷公藤有毒成分進(jìn)行減除，從而為獲得高效、安全的中藥雷公藤及其制劑開辟了新的途徑。

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收稿日期：2023-08-25;修回日期：2023-11-22

編輯/王萌

基金項(xiàng)目：貴州生態(tài)養(yǎng)殖雞五種常發(fā)疫病防控技術(shù)研究與示范項(xiàng)目（編號：701389211107）

作者簡介：王怡然（2000.11-），女，貴州貴陽人，碩士研究生，主要從事獸醫(yī)微生物學(xué)與免疫學(xué)研究

通訊作者：溫貴蘭（1977.9-），女，貴州貴陽人，博士，教授，主要從事獸醫(yī)微生物學(xué)與免疫學(xué)研究