SGLT-2抑制劑聯(lián)合依折麥布治療2型糖尿病合并冠心病的臨床療效

摘要" 目的：探討鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運蛋白 2（SGLT-2）抑制劑（艾托格列凈）聯(lián)合依折麥布治療2型糖尿?。═2DM）合并冠心?。–HD）的療效。方法：選取2021年6月—2022年11月喀什地區(qū)第一人民醫(yī)院收治的T2DM合并CHD病人144例，將在常規(guī)治療基礎(chǔ)上應用依折麥布的90例病人作為對照組，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上應用艾托格列凈聯(lián)合依折麥布的54例病人作為研究組。采用傾向性得分匹配法按1∶1對兩組基線資料進行匹配，得到組間均衡樣本46對。對比治療前后體質(zhì)指數(shù)（BMI）、糖脂代謝指標、心功能指標及血管內(nèi)皮功能變化，統(tǒng)計兩組治療效果、治療期間心血管不良事件及不良反應發(fā)生情況。結(jié)果：研究組總有效率高于對照組（95.65%與78.26%，P＜0.05）；治療后研究組BMI、空腹血糖（FPG）、餐后2 h血糖（2 hPG）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、左心室后壁厚度（LVPWT）、內(nèi)皮素（ET）水平低于對照組，高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、左室射血分數(shù)（LVEF）、舒張早期/舒張晚期二尖瓣血流速度比值（E/A）、一氧化氮（NO）水平高于對照組（P＜0.05）；研究組心血管不良事件發(fā)生率低于對照組（4.35%與21.74%，P＜0.05）；兩組不良反應發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。結(jié)論：SGLT-2抑制劑聯(lián)合依折麥布治療T2DM合并CHD療效較好，可改善糖脂代謝及BMI，減輕心功能損害，降低血管內(nèi)皮功能損害，減少心血管不良事件，且安全性較好。

關(guān)鍵詞" 2型糖尿??；冠心?。烩c-葡萄糖共轉(zhuǎn)運蛋白2抑制劑；依折麥布；心功能

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2024.16.028

2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）為臨床常見慢性代謝性疾病，近年來因其發(fā)病率高、并發(fā)癥多、預后較差、病人經(jīng)濟負擔重等特點日益引起臨床重視，而冠心?。╟oronary heart disease，CHD）是導致T2DM病人死亡的主要原因之一［1-2］。血脂代謝異常是T2DM、CHD的共同危險因素，依折麥布對血脂的調(diào)節(jié)作用已在多項研究中得到證實［3-5］。2018年，美國糖尿病協(xié)會（ADA）首次將T2DM分為顯性心血管疾病病人和無心血管疾病病人，而針對合并CHD的病人，建議在生活方式管理、二甲雙胍治療基礎(chǔ)上聯(lián)合使用鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運蛋白2（sodium-glucose cotransporter 2，SGLT2）抑制劑，以降低心血管不良事件發(fā)生率［6］。艾托格列凈是在2020年底進入我國的SGLT2抑制劑，是現(xiàn)階段醫(yī)保目錄中價格最低的原研SGLT2抑制劑，在治療T2DM的同類藥物中具有絕對的成本-效用優(yōu)勢［7］，更符合慢性病病人長期用藥的選擇需求。但目前關(guān)于艾托格列凈與依折麥布聯(lián)合治療T2DM合并CHD的具體效果尚缺乏大量循證依據(jù)，為得出更加確定的研究結(jié)論，本研究采用傾向性得分匹配法按1∶1對兩組基線資料進行匹配，均衡組間基線資料，綜合分析兩種藥物的聯(lián)合治療效果。現(xiàn)報道如下。

基金項目" 新疆維吾爾自治區(qū)藥學會科研基金資助項目（No.YXH202125）

作者單位" 喀什地區(qū)第一人民醫(yī)院（新疆喀什 844000）

通訊作者" 馮偉，E-mail：514234543@qq.com

引用信息" 師艷艷，曾聰慧，馮偉.SGLT-2抑制劑聯(lián)合依折麥布治療2型糖尿病合并冠心病的臨床療效［J］.中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2024，22（16）：3027-3031.

1" 資料與方法

1.1" 研究對象

選取2021年6月—2022年11月喀什地區(qū)第一人民醫(yī)院收治的T2DM合并CHD病人144例，其中，將在常規(guī)治療基礎(chǔ)上應用依折麥布治療的90例病人作為對照組，將在常規(guī)治療基礎(chǔ)上應用艾托格列凈聯(lián)合依折麥布治療的54例病人作為研究組。納入標準：符合T2DM和CHD診斷標準［8-9］；愿意配合研究方案，依從性良好；臨床資料完整。排除標準：1型糖尿??；糖尿病酮癥酸中毒；頑固性高血壓；急性心肌梗死；心力衰竭；惡性腫瘤；血液系統(tǒng)疾??；出血性疾??；全身感染性疾病。

1.2" 治療方法

兩組均實施常規(guī)治療，飲食以低脂低糖類食物為主，適當進行戶外運動，每周進行1次血糖檢測，口服二甲雙胍降糖，遵醫(yī)囑服用貝那普利、美托洛爾、阿司匹林腸溶片、阿托伐他汀鈣片等減輕心功能損害。對照組口服依折麥布（南方盛制藥股份有限公司，國藥準字H20203468），每次10 mg，每日晚間服用1次。研究組在對照組基礎(chǔ)上加用艾托格列凈（Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH，批號：國藥準字HJ20200023），每次5 mg，每日早晨服用1次，與食物一同或空腹服藥。兩組均在治療3個月后進行效果評價。

1.3" 觀察指標

1）比較兩組治療前后體質(zhì)指數(shù)（body mass index，BMI）及糖脂代謝指標。糖化血紅蛋白（HbA1c）采用希萊恒H600型全自動糖化血紅蛋白分析儀測定，空腹血糖（FPG）、餐后2 h血糖（2 hPG）、總膽固醇（total cholesterol，TC）、三酰甘油（triglycerides，TG）、低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL-C）采用日立7600型全自動生化分析儀測定。2）比較兩組治療前后心功能指標。采用飛利浦IE33彩色多普勒超聲儀測定左室射血分數(shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）、舒張早期/舒張晚期二尖瓣血流速度比值（early/late diastolic mitral flow velocity ratio，E/A）、左心室后壁厚度（left ventricular posterior wall thickness，LVPWT）。3）比較兩組治療前后血管內(nèi)皮功能指標。采用放射免疫法測定內(nèi)皮素（endothelin，ET）水平，采用硝酸還原酶法測定一氧化氮（nitric oxide，NO）水平。4）統(tǒng)計兩組治療期間心血管不良事件及不良反應發(fā)生情況。

1.4" 臨床療效評定標準

顯效：血糖下降至正常范圍，或HbA1c較治療前下降＞30%，F(xiàn)PG、2 hPG較治療前下降＞40%，心電圖恢復正常；有效：HbA1c較治療前下降10%～30%，F(xiàn)PG、2 hPG較治療前下降20%～40%，但未達到正常范圍，主要導聯(lián)倒置T波變淺＞25%，或T波由平坦變?yōu)橹绷?，ST段回升0.05 mV，但未達到正常水平；無效：FPG、2 hPG較治療前下降不足20%，HbA1c較治療前下降不足10%，心電圖無明顯改善［10］?？傆行蕿轱@效率和有效率之和。

1.5" 統(tǒng)計學處理

采用傾向性匹配法按1∶1比例匹配兩組基線資料，卡鉗值設(shè)為0.05。配對完成后采用SPSS（25.0 for Windows）統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進行分析。定量資料以均數(shù)±標準差（x±s）表示，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內(nèi)對比采用配對t檢驗；定性資料以例數(shù)、百分比（%）表示，采用χ2檢驗。均采用雙側(cè)檢驗，以α＝0.05為檢驗水準。

2" 結(jié)" 果

2.1" 兩組基線資料比較

144例病人納入研究，其中，對照組90例，研究組54例。采用傾向性得分匹配法按1∶1對兩組基線資料進行匹配，得到組間均衡樣本46對。匹配前兩組性別、CHD病程、糖尿病家族史、CHD家族史、冠狀動脈病變、吸煙、飲酒情況比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；研究組年齡、T2DM病程、經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）史、合并高血壓比例高于對照組（P＜0.05）。匹配后兩組基線資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。詳見表1。

2.2" 兩組臨床療效比較

研究組顯效、有效、無效分別為24例、20例、2例。對照組顯效、有效、無效分別為20例、16例、10例。研究組總有效率為95.65%（44/46），高于對照組的78.26%（χ2＝6.133，P＝0.013）。

2.3" 兩組BMI及糖脂代謝指標比較

治療前兩組BMI、糖脂代謝指標水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后兩組BMI、FPG、2 hPG、HbA1c、TC、TG、LDL-C水平均低于同組治療前，HDL-C水平均高于同組治療前（P＜0.05）。治療后兩組TC、TG、LDL-C水平組間比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），但研究組BMI、FPG、2 hPG、HbA1c水平低于對照組，HDL-C水平高于對照組（P＜0.05）。詳見表2。

2.4" 兩組心功能指標比較

治療前兩組LVEF、E/A、LVPWT比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療后兩組LVPWT低于同組治療前，LVEF、E/A高于同組治療前（P＜0.05），研究組LVPWT低于對照組，LVEF、E/A高于對照組（P＜0.05）。詳見表3。

2.5" 兩組血管內(nèi)皮功能指標比較

治療前兩組ET、NO水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后兩組ET低于同組治療前，NO高于同組治療前（P＜0.05），且研究組ET低于對照組，NO高于對照組（P＜0.05）。詳見表4。

2.6" 兩組心血管不良事件發(fā)生率比較

治療期間研究組心律失常1例，心力衰竭1例；對照組心律失常3例，心力衰竭2例，再發(fā)心絞痛3例，急性心肌梗死2例。研究組心血管不良事件發(fā)生率低于對照組（4.35%與21.74%，χ2＝6.133，P＝0.013）。

2.7" 兩組不良反應發(fā)生率比較

治療期間研究組腹瀉1例，低血糖1例，頭痛1例，生殖道感染2例（均為女性）；對照組腹瀉1例，腹痛1例，低血糖1例。研究組不良反應發(fā)生率與對照組比較，差異無統(tǒng)計學意義（10.87%與6.52%，χ2＝0.137，P＝0.711）。

3" 討" 論

T2DM病人因胰島素分泌不足使機體處于高血糖狀態(tài)，同時造成脂肪大量分解為膽固醇后蓄積在體內(nèi)，誘發(fā)脂代謝紊亂，導致血管內(nèi)皮組織損傷，加重動脈粥樣硬化，促使斑塊形成，誘發(fā)CHD［11］。因此，T2DM病人CHD發(fā)病率明顯升高，是血糖正常者的2～4倍［12］。而T2DM與CHD相互作用，致使機體免疫系統(tǒng)破壞，出現(xiàn)炎癥瀑布反應，抑制胰島素的產(chǎn)生，影響葡萄糖代謝，從而導致血糖控制效果欠佳。由此可見，T2DM合并CHD會相互促進，形成惡性循環(huán)，增加治療難度，如何進一步提升治療效果成為臨床研究的重要方向之一。

依折麥布是一種膽固醇吸收抑制劑，具有特殊的作用靶點，可選擇性抑制小腸膽固醇轉(zhuǎn)移蛋白活性，從而抑制腸道吸收膽固醇，減少血液及肝臟中膽固醇儲存量，同時促進低密度脂蛋白（LDL）受體合成，加速LDL代謝，有助于改善病人脂質(zhì)代謝情況［13-14］。此外，依折麥布還具有減輕氧化應激反應、抑制血管炎癥、增加動脈血管彈性等功效，對抑制動脈粥樣硬化、減輕病人心功能損害具有重要意義［15］。艾托格列凈是一種口服降糖藥物，對控制T2DM病人血糖、血脂、血壓均具有積極意義［16］，且可使病人心血管獲益。本研究將依折麥布和艾托格列凈聯(lián)合應用于T2DM與CHD病人，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，療效從78.26%提升至95.65%，且血糖水平明顯降低，心功能改善，其降糖的作用機制在于艾托格列凈可抑制腎小管對葡萄糖的重吸收，增加尿液中葡萄糖的排出，同時其結(jié)合胰島β細胞表面受體后會對肝糖原的合成產(chǎn)生抑制作用，關(guān)閉ATP敏感的鉀離子通道（KATP通道），打開Ca2＋通道，促使機體Ca2＋水平增加，刺激胰島素分泌，從而降低病人血糖水平；而艾托格列凈的心血管獲益機制作用主要為降低心臟前后負荷，調(diào)節(jié)心肌Na＋/H＋交換，改善心臟代謝，抑制心室重構(gòu)。目前關(guān)于艾托格列凈的降脂效果尚未達成統(tǒng)一意見，謝暢［17］在一項Meta分析中指出，艾托格列凈可增加TC、HDL-C和LDL-C水平，并降低TG水平；而有研究顯示，艾托格列凈可提高LDL-C和HDL-C水平，但對TG、TC影響不大，而LDL-C升高是引起心血管損害的重要因素［18-19］，看似與艾托格列凈的心血管獲益效果存在矛盾，但BMI下降及HDL-C升高會代償LDL-C升高引起的心血管風險。這與本研究中研究組BMI下降及HDL-C升高更顯著、心血管不良事件發(fā)生率降低的結(jié)果相符。而治療后兩組LDL-C比較差異無統(tǒng)計學意義，可能與依折麥布可加快LDL-C的清除有關(guān)。在安全性方面，兩組不良反應發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），但研究組出現(xiàn)2例生殖道感染，且均為女性，可能與女性有特殊的生理解剖結(jié)構(gòu)及生殖道環(huán)境有關(guān)［20］。因此，建議對于免疫力低下、合并性病的泌尿生殖系統(tǒng)感染等高危因素的女性，為確保安全應謹慎選用艾托格列凈。

T2DM和CHD病人動脈血管彈性降低，致使血管內(nèi)皮功能障礙，表現(xiàn)為ET的產(chǎn)生及釋放量逐漸增加，NO降低，ET/NO平衡遭到破壞，血管異常收縮，微循環(huán)障礙［21-22］。本研究結(jié)果顯示，治療后兩組ET水平低于同組治療前，NO水平高于同組治療前，提示治療后病人血管內(nèi)皮損傷減輕，且研究組ET、NO改善更顯著。依折麥布可通過促進內(nèi)皮細胞一氧化氮合酶（NOS）表達改善血管內(nèi)皮功能障礙；艾托格列凈可降低機體抗氧化能力，減輕血管內(nèi)皮細胞受損，改善心肌血液供應，二者聯(lián)合共同促使ET/NO恢復平衡。

綜上所述，SGLT-2抑制劑聯(lián)合依折麥布可改善T2DM合并CHD病人糖脂代謝及BMI，減輕心功能損害和血管內(nèi)皮功能障礙，降低心血管不良事件發(fā)生率，是一種安全有效的治療方案。

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（收稿日期：2023-04-13）

（本文編輯王麗）