卵圓孔未閉相關(guān)疾病的研究進(jìn)展

摘要" 卵圓孔未閉在成年人中發(fā)病率較高，但大多數(shù)病人沒有臨床癥狀。卵圓孔未閉作為一個危險(xiǎn)因素在相關(guān)疾病中的作用未被重視。隨著臨床研究的深入，發(fā)現(xiàn)卵圓孔未閉可能參與多種疾病的發(fā)病過程?，F(xiàn)就卵圓孔未閉相關(guān)疾病的臨床特點(diǎn)、發(fā)生機(jī)制和治療進(jìn)行綜述。

關(guān)鍵詞" 卵圓孔未閉；不明原因卒中；偏頭痛；減壓?。坏脱跹Y；綜述

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2024.16.013

卵圓孔是胎兒發(fā)育過程中心臟房間隔的一個生理性通道，出生后大多數(shù)情況下原發(fā)隔和繼發(fā)隔可以相互貼近，進(jìn)一步黏連，最后逐漸融合形成永久性房間隔，若3歲以上未完全融合，則遺留的裂隙樣通道稱為卵圓孔未閉（patent foramen ovale，PFO）［1］。成年人中PFO的發(fā)病率約為25%［2］。PFO和多種疾病相關(guān)，包括隱源性卒中、伴有先兆的偏頭痛、減壓病、低氧血癥［3］?，F(xiàn)就PFO相關(guān)疾病的臨床特點(diǎn)、發(fā)生機(jī)制和治療進(jìn)行綜述。

1" PFO的解剖結(jié)構(gòu)

PFO為一隧道樣結(jié)構(gòu)，其入口為卵圓窩上緣原發(fā)隔和繼發(fā)隔之間的縫隙，出口為原發(fā)隔上的第二孔，入口與出口間的隧道被原發(fā)隔和繼發(fā)隔所包裹［4］。PFO可分為單純型和復(fù)雜型兩種形態(tài)［5］。PFO的長度為房間隔原發(fā)隔和繼發(fā)隔重疊的程度，PFO的寬度或大小為原發(fā)隔和繼發(fā)隔不融合的距離［1］。PFO大小隨著年齡增加而增大［1］。正常情況下 PFO 應(yīng)處于關(guān)閉狀態(tài)，大多數(shù)情況下無血液分流。當(dāng)慢性或短暫右心房壓力升高超過左心房壓力時，左側(cè)薄弱的原發(fā)隔被推開，可出現(xiàn)右向左分流（right-to-left shunt，RLS）［2］。

2" PFO的超聲診斷

目前PFO的篩查方法主要包括經(jīng)胸超聲心動圖聲學(xué)造影（contrasttransthoracic echocardiography，cTTE）、經(jīng)食管超聲心動圖聲學(xué)造影（contrast transesophageal echocardiography，cTEE）和經(jīng)顱多普勒聲學(xué)造影（contrast-enhanced transcranial Doppler，cTCD）。cTTE是一種無創(chuàng)、費(fèi)用低、特異性高、操作簡單、安全可靠的檢查方法。cTTE不能區(qū)分肺內(nèi)分流及心內(nèi)分流，分辨率低且成像效果受體表結(jié)構(gòu)影響。cTEE可精準(zhǔn)評估PFO的大小、分流程度、區(qū)分肺內(nèi)分流、心內(nèi)分流并清晰觀察心內(nèi)結(jié)構(gòu)，但cTEE為侵入性

作者單位" 1.山西醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院（太原 030001）；2.山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院（太原 030001）

通訊作者" 郭林靜，E-mail：glj003@163.com

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檢查需要鎮(zhèn)靜，有食管病變及吞咽功能障礙的病人不能行此項(xiàng)檢查。cTEE能夠詳盡評估房間隔解剖，被認(rèn)為是 PFO診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”［6］。cTCD作為PFO篩查的首選方法［7］，是一種無創(chuàng)、廉價、操作簡單、易于重復(fù)、安全可靠的檢查方法。cTCD的靈敏度較高，但cTCD不能區(qū)分肺內(nèi)分流、心內(nèi)分流，無法直接觀察心臟結(jié)構(gòu)。

PFO臨床診斷應(yīng)包含是否存在PFO、RLS分流量、PFO相關(guān)解剖評價3個層面。初篩診斷是否存在PFO及分流量，建議使用cTTE或cTCD ，情況允許建議二者聯(lián)合應(yīng)用以提高診斷準(zhǔn)確性；診斷困難者進(jìn)一步行cTEE［8］。cTCD聯(lián)合cTTE可以準(zhǔn)確判斷RLS來源及嚴(yán)重程度，敏感度和準(zhǔn)確度較高，可以用于臨床PFO的篩查；cTCD聯(lián)合cTTE作為一種安全、有效、可重復(fù)性的檢查手段，可用于不明原因卒中、偏頭痛等的病因篩查［9］。

3" PFO相關(guān)疾病

3.1" 隱源性卒中（cryptogenic stroke，CS）

卒中是造成全球經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)的第二大疾病，也是非創(chuàng)傷性殘疾的主要原因之一［10］。有30%～40%的缺血性腦卒中病人沒有明確病因，即CS［11］。有研究顯示，CS病人中PFO的發(fā)生率為50%～60%，明顯高于正常人群的20%～30%［12］。PFO病人CS發(fā)生的可能機(jī)制中最常見的是矛盾性栓塞，矛盾性栓塞指靜脈源栓子進(jìn)入體循環(huán)。其他可能機(jī)制包括心律失常引起的心內(nèi)血栓、房間隔動脈瘤、PFO原位血栓形成。CS病人具有的高危特征包括PFO伴有房間隔動脈瘤、較大RLS、房間隔活動度較高、PFO伴有歐式瓣或 chiari 網(wǎng)［13］。

多項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)顯示，封堵術(shù)較單純藥物治療預(yù)防復(fù)發(fā)性隱源性卒中的效果更顯著，但封堵術(shù)增加了心房顫動的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［14-15］。一項(xiàng)納入3 340例年齡小于60歲的成年病人的隨機(jī)對照試驗(yàn)顯示，在PFO合并CS病人中，封堵術(shù)預(yù)防腦卒中復(fù)發(fā)的效果優(yōu)于抗血小板聚集藥物，但接受封堵治療的病人中，4.1%的病人發(fā)生心房顫動，其中僅有少數(shù)發(fā)展為永久性心律失常［16］。91%的新發(fā)心房顫動發(fā)生在封堵術(shù)后的第1個月［17］。一項(xiàng)日本的研究顯示，封堵術(shù)在預(yù)防繼發(fā)性缺血性腦卒中和隱源性缺血性腦卒中方面優(yōu)于藥物治療，封堵組的缺血性腦卒中復(fù)發(fā)率和缺血性腦卒中事件成本均低于藥物治療組，盡管手術(shù)費(fèi)用高，封堵術(shù)與藥物治療相比，仍可降低終身醫(yī)療費(fèi)用18］。一項(xiàng)單獨(dú)使用StarFlex型號封堵器的隨機(jī)試驗(yàn)，在隨訪2年后未能證明PFO封堵術(shù)優(yōu)于單獨(dú)藥物治療，晚期血栓形成可能是該封堵器療效降低的一種可能機(jī)制［19］。

3.2" 偏頭痛

偏頭痛發(fā)病率高且經(jīng)濟(jì)影響大，是全球因殘疾而造成經(jīng)濟(jì)損失的第六大原因［20-21］。偏頭痛在20～64歲人群中的發(fā)病率為13%［22］，男女比例為1∶3，約36%的偏頭痛病人有先兆［23］。PFO在有先兆的偏頭痛病人中發(fā)生率為40%～60%，在無先兆的偏頭痛病人中發(fā)生率為20%～30%［24］，與普通人群（20%）相比沒有差異［25］。偏頭痛與RLS密切相關(guān)，特別是有先兆的偏頭痛病人［26-27］。RLS增加了先兆發(fā)作的可能性［28］。

多種病理生理機(jī)制已被提出來解釋PFO和偏頭痛之間的關(guān)系，但目前尚無明確機(jī)制?？赡艿臋C(jī)制有RLS使血管活性物質(zhì)，如5-羥色胺、神經(jīng)遞質(zhì)或內(nèi)皮素繞過肺循環(huán)及肺代謝，直接進(jìn)入腦循環(huán)［29-30］。皮質(zhì)擴(kuò)散性抑制是先兆偏頭痛發(fā)病機(jī)制的關(guān)鍵因素。皮質(zhì)擴(kuò)散性抑制被認(rèn)為是由微栓子引起的，可以通過RLS介導(dǎo)，允許微栓子從右心系統(tǒng)到左心系統(tǒng)［31］。右心系統(tǒng)中的小栓子可通過PFO進(jìn)入腦動脈導(dǎo)致微栓塞引起偏頭痛［32］。此外，PFO與偏頭痛可能有遺傳相關(guān)性［33］。

PFO封堵術(shù)可以顯著改善偏頭痛病人頭痛持續(xù)時間、頻率，降低偏頭痛的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)［34-35］。一項(xiàng)納入484例藥物難治性偏頭痛（有或無先兆）病人的隨機(jī)對照試驗(yàn)結(jié)果顯示，PFO封堵術(shù)對多種藥物治療無效的偏頭痛病人有益，此外在大多數(shù)（＞50%）先兆偏頭痛病人中封堵術(shù)在減少發(fā)作天數(shù)上效果明顯［34］。Shi等［27］研究顯示，封堵術(shù)后有先兆的偏頭痛病人比無先兆的病人偏頭痛癥狀改善更顯著。先兆的存在與偏頭痛的消失相關(guān)且術(shù)后沒有殘余分流病人的偏頭痛癥狀改善更明顯［36-37］。 雖然使用抗血小板聚集、抗凝藥物［38］、心房顫動消融［39］可以緩解偏頭痛發(fā)作。但選用藥物聯(lián)合封堵術(shù)治療與單純藥物治療相比，可明顯改善癥狀，減少發(fā)病次數(shù)，提高生活質(zhì)量［40-41］。此外，研究顯示，封堵術(shù)后給予鹽酸氟桂利嗪與阿司匹林聯(lián)合治療較單純藥物治療可進(jìn)一步改善病人偏頭痛癥狀［42］。

3.3" 減壓病

減壓疾病是潛水員中常見的疾病之一。減壓病是指在潛水員下降過程中，吸入的氮?dú)庠诟邏涵h(huán)境下溶于組織或血液中，并在潛水員上升過程中形成氣泡，這些氣泡的體積和位置決定了癥狀的出現(xiàn)［43］。在潛水運(yùn)動后，少量的靜脈氣泡很常見［44］。減壓病可累及皮膚、肌肉骨骼、神經(jīng)系統(tǒng)或肺部。神經(jīng)系統(tǒng)癥狀是由大腦或脊髓損傷引起的［45］。通過RLS進(jìn)入動脈系統(tǒng)的矛盾栓塞氣泡可能在神經(jīng)系統(tǒng)損害中發(fā)揮重要作用［46］。在以往研究中，人們觀察到PFO會導(dǎo)致潛水員在上升過程中產(chǎn)生的氮?dú)馀萃ㄟ^PFO繞過肺回路，進(jìn)入體循環(huán)和腦循環(huán)，導(dǎo)致神經(jīng)減壓癥狀［47］。約10%的潛水員經(jīng)歷過與潛水活動相關(guān)的減壓?。?8］。有研究表明，患有PFO的潛水員神經(jīng)系統(tǒng)減壓病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)是無PFO的潛水員的4倍［49-50］。PFO封堵術(shù)已被證明可以減少潛水員減壓病的發(fā)生，進(jìn)一步支持了PFO和減壓病之間的聯(lián)系［51］。

有研究顯示，PFO是減壓病發(fā)生的危險(xiǎn)因素，也是防止減壓病復(fù)發(fā)的一個治療靶點(diǎn)，但PFO封堵后也可通過其他機(jī)制［52-53］。研究者納入258名潛水員比較RLS大小與減壓病發(fā)生率的關(guān)系時，結(jié)果顯示，有RLS的潛水員發(fā)生減壓病的風(fēng)險(xiǎn)較高，且其風(fēng)險(xiǎn)隨著RLS分級的增加而增加［54］。一名41歲的潛水教練患有PFO，在經(jīng)歷4次減壓病后行PFO封堵術(shù)，術(shù)后8、15個月復(fù)查經(jīng)食管超聲心動圖（TEE）和生理鹽水氣泡試驗(yàn)，顯示仍有殘余分流，病人繼續(xù)潛水再次發(fā)生減壓病，較長時間內(nèi)封堵器周圍內(nèi)皮化不足導(dǎo)致PFO未完全閉合，在此期間不受約束的潛水可能導(dǎo)致減壓病復(fù)發(fā)［52］。南太平洋水下醫(yī)學(xué)協(xié)會和英國運(yùn)動潛水醫(yī)學(xué)委員會聲明建議，潛水員至少在返回潛水的前3個月，進(jìn)行超聲心動圖檢查，顯示RLS完全消失方可返回潛水［55］。目前沒有隨機(jī)試驗(yàn)證明PFO封堵術(shù)對減壓病二級預(yù)防的有效性，仍需大量前瞻性試驗(yàn)及臨床相關(guān)病例研究。

有研究對患有PFO的潛水員進(jìn)行保守潛水測試，取得了良好的結(jié)果［56-57］。值得注意的是，對于有RLS的病人推薦保守潛水可降低潛水員發(fā)生減壓病的風(fēng)險(xiǎn)，但并不能像PFO封堵術(shù)完全消除RLS［58］。保守潛水規(guī)則構(gòu)成和建議完善以及潛水員是否遵循保守潛水規(guī)則是減壓病是否發(fā)生的關(guān)鍵［59］。

3.4" 低氧血癥

平臥呼吸-直立性低氧血癥綜合征（platypnea orthodeoxia syndrome，POS） 是一種罕見且病因復(fù)雜的疾病。其特征是直立位呼吸困難和動脈氧飽和度下降，臥位改善［60-61］。 POS發(fā)生的可能病因包括心內(nèi)分流、肺內(nèi)分流（如肺動靜脈畸形）和通氣-灌注不匹配。心內(nèi)分流是最常見的病因［62］。心內(nèi)分流是由

PFO、房間隔缺損（ASD）或房間隔動脈瘤引起的，其中最常見的是PFO［63］。值得注意的是，盡管PFO在普通人群中的發(fā)病率可達(dá)25%，但只有2.2%的PFO導(dǎo)致了POS［61］。POS可能傾向于發(fā)生在老年病人中。一項(xiàng)研究顯示，38.5%的POS病人沒有任何明顯的致病因素，這些病人只是比有明顯誘發(fā)因素的病人年齡更大［64］。在另一項(xiàng)研究中，141例RLS病人年齡均大于50歲，平均年齡為70歲［63］。在老年呼吸困難病人中POS可能被忽視，這可能是因?yàn)樗ダ蠈?dǎo)致心臟解剖結(jié)構(gòu)進(jìn)一步改變引起RLS［65］。

對于由PFO導(dǎo)致的POS病人，PFO封堵后低氧血癥可立即完全解決［66-67］。另外，合并PFO的慢性阻塞性肺疾病、阻塞性睡眠呼吸暫停、高海拔肺水腫和肺動脈高壓均可因?yàn)镽LS的出現(xiàn)加重低氧血癥［68］。1例由PFO引起的低氧性慢性阻塞性肺病病人PFO封堵后完全糾正了難治性低氧血癥，因此，在難治性低氧血癥病人中，PFO封堵術(shù)應(yīng)被視為新的治療靶點(diǎn)［69］。偶爾暴露于高海拔地區(qū)時，與高海拔肺水腫相關(guān)的過度缺氧肺血管收縮可能導(dǎo)致先前關(guān)閉的PFO重新開放，進(jìn)而發(fā)生低氧血癥［70］。檢測PFO的重要性對合并PFO的低氧血癥病人來說，明確病因后封堵PFO可以立即解決缺氧問題［71］。但PFO封堵術(shù)對低氧血癥的安全及有效性仍需大量病例研究及臨床數(shù)據(jù)證明。建議進(jìn)一步完善POS診斷標(biāo)準(zhǔn)［72］，爭取早發(fā)現(xiàn)、早治療，改善病人生活質(zhì)量。

4" 小結(jié)與展望

PFO相關(guān)疾病的病理生理機(jī)制決定著診療過程，未來應(yīng)重視相關(guān)機(jī)制的研究。目前支持PFO封堵術(shù)作為預(yù)防CS復(fù)發(fā)的最優(yōu)治療方法的臨床證據(jù)不足。在考慮對CS病人行封堵治療時，各學(xué)科對病人年齡的考量尚存爭議。未來應(yīng)豐富不同年齡段PFO病人行封堵術(shù)后療效的臨床研究。PFO封堵術(shù)可明顯減輕偏頭痛病人的癥狀。但目前尚不清楚二者是因果關(guān)系還是共存關(guān)系。值得注意的是，封堵器型號的選擇可能影響PFO封堵術(shù)的療效，還需大量前瞻性隨機(jī)對照試驗(yàn)提供臨床最佳選擇的證據(jù)。PFO封堵治療可減輕減壓病的癥狀及復(fù)發(fā)率。今后可進(jìn)行PFO封堵術(shù)對潛水員的臨床益處的評估。臨床醫(yī)生在處理不明原因低氧血癥病人時應(yīng)重視PFO的影響，減少誤診情況的發(fā)生。

綜上所述，PFO病人的治療方案要基于多學(xué)科的合作及個體化的評估，以減少臨床過度治療情況的發(fā)生。

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（收稿日期：2023-03-28）

（本文編輯王麗）