sST2在急性冠脈綜合征中作用的研究進展

摘要" 綜述可溶性生長刺激表達基因2蛋白（sST2）在急性冠脈綜合征中診斷、預后評估、臨床決策等方面的作用，為揭示其在心血管疾病中的作用提供參考。

關鍵詞" 急性冠脈綜合征；可溶性生長刺激表達基因2蛋白；無復流現(xiàn)象；心室重塑；綜述

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2024.16.012

心血管疾病是全球死亡和殘疾的主要原因，越來越多的生物標志物在心血管事件的定義、預后和臨床決策中發(fā)揮著關鍵作用?？扇苄陨L刺激表達基因2蛋白（sST2）競爭性地與白細胞介素（IL）-33結合，抑制IL-33通路對心臟的保護作用。循環(huán)sST2的濃度與不良疾病表型相關，包括不良重塑和纖維化、心功能不全、血流動力學受損和更高的疾病進展風險?，F(xiàn)對sST2在急性冠脈綜合征（ACS）中診斷、預后評估、臨床決策方面的作用進行綜述。

1" 生長刺激表達基因2蛋白（ST2）的基本生物學特性

1.1" ST2

ST2是白細胞介素1受體家族的成員。人類sT2基因位于2號染色體上，通過選擇性啟動子剪接，編碼4種同工型，包括ST2L、sST2、ST2V、ST2LV［1］ 。ST2L代表最長的轉(zhuǎn)錄本，編碼全長跨膜異構體。ST2L含有位于細胞外間隙的細胞外免疫球蛋白樣結構域、跨膜結構域和細胞內(nèi)Toll/IL-1受體（TIR）結構域，3個結構域都與IL-33相互作用。sST2是一個ST2的可溶性形式，沒有跨膜結構域，但保留了一個類似于ST2L的胞外結構域，該結構域作為IL-33的誘餌受體。

1.2" IL-33/ST2信號通路

IL-33是細胞響應細胞損傷而分泌的IL-1樣細胞因子。IL-33通過向暴露于病原體、損傷誘導的應激或壞死導致的死亡后的局部免疫細胞發(fā)出存在組織損傷的信號，來充當危險信號或警報蛋白。IL-33分泌后特異性地結合ST2L受體，啟動IL-33/ST2L信號傳導，導致炎性基因轉(zhuǎn)錄，產(chǎn)生炎性細胞因子/趨化因子，最終產(chǎn)生免疫反應。動物實驗研究表明，IL-33與ST2L受體結合后與IL-1受體輔助蛋白（IL-1RAcP）形成異二聚體，導致TIR結構域的二聚化，這種構型誘導結合髓

作者單位" 山西醫(yī)科大學第一醫(yī)院（太原030001）

通訊作者" 賈永平，E-mail：jyp1022@126.com

引用信息" 武華榮，賈永平.sST2在急性冠脈綜合征中作用的研究進展［J］.中西醫(yī)結合心腦血管病雜志，2024，22（16）：2953-2956.

樣分化初級反應蛋白88（MyD88）的TIR結構域的募集；反過來，MyD88誘導IL-1R相關激酶（IRAK）的激活，從而激活絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）和活化B細胞的核因子“κ輕鏈增強子”通路［2-3］。IL-33發(fā)揮著心臟保護細胞因子的作用。在心肌壓力超負荷誘導的心臟纖維化和肥大模型中，IL-1受體樣分子1（IL1RL1）缺乏會加重經(jīng)主動脈收縮（TAC）誘導的心臟纖維化，而外源性IL-33會減弱壓力超負荷誘導的心臟損傷。IL-33在缺血性心臟損傷小鼠模型中也有保護作用，可減少心肌細胞的細胞死亡。對人類IL-33/ST2L信號通路的研究僅限于少數(shù)研究，一項重組人IL-33和ST2的純化融合蛋白的磁共振和小角X射線散射分析顯示，IL-33以1∶1的化學計量比結合其主要受體ST2L，并需要募集第2個不同的共受體以形成生物活性的1∶1∶1異源三聚體復合物［4］。IL-1RAcP是主要的共受體，主要與ST2L的Ig重復D1和D3相互作用。

1.3" sST2

sST2可在IL-33活化肥大細胞后或抗CD3/抗CD28活化CD4和CD8 T細胞由肺、腎、心臟和小腸自發(fā)產(chǎn)生［5-6］。機械應力誘導新生大鼠心肌細胞sST2的表達，該表達由IL-1β誘導。sST2作為IL-33的誘餌受體，競爭性地與ST2L結合，抑制IL-33/ST2L信號通路。sST2是IL-1受體家族的成員，參與心肌纖維化和重塑。sST2通過與IL-33結合來消除IL-33的積極作用，從而減少心肌纖維化，防止心肌細胞肥大，減少凋亡并改善心肌功能。此外，獨立于IL-33/ST2L途徑，sST2本身在細胞外基質(zhì)重塑和炎癥中發(fā)揮作用，并與心律失常和其他心血管事件的發(fā)生有關。

2" sST2預測急性心肌梗死預后

目前尚無理想的生物標志物可以判斷急性心肌梗死病人預后。與C-反應蛋白、N末端B型利鈉肽原（NT-proBNP）相比，sST2受腎小球濾過率的影響較小，在ACS后的生物特異性較低［7］，或許可作為急性心肌梗死預后的評估指標。Mechtouff 等［8］前瞻性地納入了251例接受直接經(jīng)皮冠狀動脈介入術（PPCI）的ST段抬高型心肌梗死（STEMI）病人，進行為期1年的隨訪，研究發(fā)現(xiàn)，sST2水平在入院后24 h達峰值（中位數(shù)為25.5 ng/mL），在1個月時回到基線水平。與sST2低水平的病人相比，24 h高水平sST2病人的左心室射血分數(shù)顯著降低，梗死面積顯著增加；24 h高sST2水平的STEMI病人在12個月內(nèi)更有可能發(fā)生主要不良心血管事件（MACE），在調(diào)整年齡、性別和肌酸激酶峰值后的多變量Cox比例風險回歸分析中，高水平的sST2與12個月內(nèi)發(fā)生MACE的風險增加相關。Somuncu等［9］對380例心肌梗死病人進行了為期1年的隨訪，結果表明，高sST2組1年內(nèi)心血管死亡率、心力衰竭發(fā)生率更高，且高sST2病人的MACE增加了2.5倍，高sST2是1年內(nèi)心血管死亡率的獨立預測因子。 Liu等［10］研究表明，基線sST2代表心肌損傷并獨立預測接受PPCI治療病人的MACE，尤其是死亡率，且將58.7 ng/mL作為臨界值有更高的特異性來識別高風險MACE病人。Gu等［11］的一項薈萃分析結果也表明，基線高濃度sST2預示著ACS病人短期及長期不良預后。急性心肌梗死病人即使早期行經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）可以減輕心肌缺血所致的損傷，sST2仍可作為評估預后的指標之一，目前關于預后的臨床研究隨訪時間多數(shù)為1年，期待可以有更長隨訪時間的研究，以期為臨床實踐提供更好的指導。

3" sST2對急性心肌梗死的診斷價值

盡管近年來急性心肌梗死的診斷和治療取得了重大進展，但其發(fā)病率和死亡率仍很高。Ren等［12］收集了65例不穩(wěn)定型心絞痛（UAP）和58例非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI）病人，受試者工作特征（ROC）曲線分析表明，sST2對UAP和NSTEMI具有良好的診斷效果，即使在調(diào)整年齡、性別、體質(zhì)指數(shù)（BMI）之后也是如此。Zhang等［13］的一項旨在評估sST2在心血管疾病中的診斷價值的Meta分析表明，心肌梗死病人與健康個體之間的sST2水平差異無統(tǒng)計學意義。在炎癥、哮喘、類風濕性關節(jié)炎、自身免疫性疾病、敗血癥和創(chuàng)傷等非心臟性疾病以及高血壓、心臟瓣膜病等心血管疾病中sST2均呈高表達，這提示sST2在急性心肌梗死中缺乏特異性診斷價值。

4" 多指標聯(lián)合進行危險分層

Shavadia等［14］研究評估了139例接受PCI的STEMI病人中91種新型生物標志物濃度的24 h相對變化與復合結局之間的關聯(lián)，結果表明，在急性心肌梗死病人中，需要采用協(xié)同的多生物標志物策略進行風險分層。血清sST2和NT-proBNP水平同時升高超過其閾值的ACS病人在住院期間更有可能出現(xiàn)心肌梗死后并發(fā)癥，這提示ST2和NT-proBNP可聯(lián)合預測急性心肌梗死病人住院治療期間的不良預后。O′Donoghue等［15］將肌鈣蛋白T、ST2和髓過氧化物酶（MPO）組合成多標志物風險評分，發(fā)現(xiàn)其顯著提高了預測心血管死亡和心力衰竭的能力。Zagidullin等［16］研究證明在STEMI病人中，sST2與NT-proBNP和五聚蛋白-3聯(lián)合應用，比單獨應用或僅與1個其他指標聯(lián)用對2年心血管死亡率具有更好的預測價值。急性心肌梗死病人住院后，死亡和復發(fā)心血管事件的風險仍然增加。一些生物標志物已成為病人風險分層的潛在工具，并提供超出既定風險預測因子的增量信息。不同標志物反映了心肌梗死后的不同病理生理學軸，涉及炎癥反應、心肌壞死、神經(jīng)激素激活、心臟重塑、血管活性等多方面。多標志物策略可能比任何單個標志物能為風險分層提供更多的信息，通過早期識別高風險病人，制定更早期的個體化治療方案，從而改善預后。

5" sST2與左室重塑

sST2負責成纖維細胞活化、心肌細胞肥大和心力衰竭進展中的炎癥反應。作為誘餌受體，其競爭性地削弱IL-33與ST2L的結合，抑制NF-κB的激活，發(fā)揮直接的抗炎作用，另一方面抑制轉(zhuǎn)化生長因子β（TGF-β）及其下游促纖維化和促肥大途徑的激活。ACS是心血管疾病死亡的主要原因之一，盡管進行了及時的冠狀動脈血運重建，仍有可能并發(fā)早期或晚期的左室收縮功能下降，這通常與冠狀動脈再通的時間和程度以及缺血性心臟病相關的炎癥狀態(tài)有關。因此，在急性期治療后，準確預測與心功能不全相關的并發(fā)癥的存在和程度，并進行適當預防性的治療至關重要。sST2已被推薦為一種能夠預測與ACS相關的心血管預后的心臟生物標志物。Kercheva等［17］研究表明，sST2在STEMI后的第1天升高，在隨后的6個月時間內(nèi)逐漸降低，前7 d內(nèi)下降顯著，第7天的血清sST2水平升高與6個月的不良左室重塑的發(fā)生有關，且不良左室重塑與入院時sST2水平相關。Klingenberg等［18］研究顯示，基線ST2水平可作為12個月時心臟磁共振成像（cMRI）參數(shù)的獨立預測因子，6個月與基線的差值與左室射血分數(shù)具有最高相關性。 Park等［19］對

ACS行PCI術治療的病人進行了為期3個月的隨訪，研究發(fā)現(xiàn)，3個月與基線血清sST2的差值是ACS血運重建后左室重構的重要決定因素，然而該研究結果顯示，發(fā)生不良左室重構基線sST2水平更低，這可能與ACS引起的直接心臟損害程度及血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑/醛固酮受體拮抗劑等藥物的使用有關。

6" sST2在心肌梗死治療中的指導作用

醛固酮對心臟有很強的促纖維化作用，包括梗死區(qū)的修復性纖維化和非梗死區(qū)心肌的反應性纖維化，其中一些被認為是由心臟成纖維細胞上的鹽皮質(zhì)激素受體激活介導。sST2可用于確定心肌梗死病人中鹽皮質(zhì)激素拮抗劑對梗死后重塑有積極作用的亞組，醛固酮受體拮抗劑依普利酮可減輕甚至抑制心室重構，在基線sST2較高的病人中，可能會更大程度地減弱心室重塑［20］。盡管目前關于血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）/血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑（ARB）和sST2濃度之間關系的數(shù)據(jù)有限，在使用ACEI/醛固酮受體拮抗劑（沙庫巴曲纈沙坦）的左室收縮功能不全病人中觀察到sST2水平下降和LVEF改變，這或許提示在心肌梗死后期ACEI/ARB通過改變促纖維化信號通路影響循環(huán)中sST2的水平。β-受體阻滯劑可通過阻斷交感神經(jīng)系統(tǒng)的激活來抑制心臟不良重塑，Huang等［21］研究表明，基線sST2可識別出受益于較高β-受體阻滯劑劑量的STEMI病人，且sST2有望成為確定是否可有效管理STEMI或心力衰竭的監(jiān)測指標之一。希望未來有更多的臨床研究來闡明sST2與心血管疾病二級預防藥物之間的關系，從而更好地指導臨床實踐。

7" sST2與PCI術后慢血流/無復流的關系

無復流現(xiàn)象是指心外膜閉塞的冠狀動脈再通后，靶病變局部無殘余狹窄、夾層、痙攣或血栓形成等機械性梗阻因素存在，但缺血組織仍無有效灌注的現(xiàn)象。目前無復流的機制尚不明確，可能與微循環(huán)功能障礙、心肌缺血再灌注損傷、遠端血管栓塞和炎性細胞浸潤有關［22］。無復流作為PCI術后嚴重的并發(fā)癥之一，可加重心肌缺血，擴大心肌梗死面積，增加心力衰竭的發(fā)病率［23］。在無復流發(fā)生后，治療選擇非常有限，因此，識別PCI后可能發(fā)生無復流的病人非常重要。sST2已被證明在巨噬細胞釋放促炎細胞因子中起作用，這些細胞因子可能在急性期引起炎癥和自由基，并在STEMI病人中引起無復流。

有研究納入了1 607例STEMI病人，研究顯示，慢血流或無復流病人的30 d全因死亡率較高，術前sST2在無復流或慢血流組中更高，且與術后慢血流或無復流獨立相關［24］。有研究納入了379例確診為STEMI并接受PCI的病人，結果顯示，與低sST2組相比，高sST2組術后無復流的概率增加2.7倍，sST2是接受PCI的STEMI病人無復流現(xiàn)象的獨立預測因子之一［25］。Zhang等［26］的一項前瞻性研究招募了205例診斷為非ST段抬高急性冠脈綜合征（NSTE-ACS）并接受PCI的病人，應用ROC曲線分析確定sST2的截斷值并預測無復流現(xiàn)象，結果發(fā)現(xiàn)，sST2對無復流現(xiàn)象的預測能力較弱，最佳sST2臨界值為27.8 ng/mL，調(diào)整混雜因素后，sST2可作為無復流現(xiàn)象的獨立預測因子。冠狀動脈慢血流現(xiàn)象是動脈粥樣硬化的早期形式，低度炎癥在冠狀動脈慢血流現(xiàn)象中起重要作用IL-6是一種多效性細胞因子，是炎癥反應的介導者，具有促炎癥和抗炎特性。Liu等［27］實驗結果支持IL-6 -634C/G多態(tài)性與冠狀動脈慢血流現(xiàn)象相關。IL-33/sST2途徑已被證明可以誘導IL-6和IL-8，并引起全身炎癥反應［28］。sST2可能通過IL-6參與冠狀動脈慢血流/無復流的發(fā)生。目前高sST2水平與MACE之間的關系在心肌梗死病人中已得到充分證實，然而sST2與急性心肌梗死PCI術后慢血流/無復流現(xiàn)象的研究仍較少，有待后續(xù)進一步研究。

8" 小結與展望

目前有關急性心肌損傷后循環(huán)中sST2的產(chǎn)生部位和機制尚未明確，仍需更多有關sST2細胞和分子水平的研究來揭示其在心血管疾病中的作用。sST2作為炎癥和纖維化相關的生物標志物，與其他生物標志物一起，在ACS的危險分層、治療、預后中有重要的臨床價值。當前關于sST2與ACS病人PCI術后慢血流/無復流現(xiàn)象的關系缺乏大量的臨床數(shù)據(jù)，期待后續(xù)的研究能夠提供更多有價值的證據(jù)。

參考文獻：

［1］" 楊瑞波，信栓力.可溶性ST2在急性心肌梗死中的研究進展［J］.臨床心血管病雜志，2018，34（2）：202-206.

［2］" OHTO-OZAKI H，KUROIWA K，MATO N，et al.Characterization of ST2 transgenic mice with resistance to IL-33［J］.European Journal of Immunology，2010，40（9）：2632-2642.

［3］" GRIESENAUER B，PACZESNY S.The ST2/IL-33 axis in immune cells during inflammatory diseases［J］.Frontiers in Immunology，2017，8：475.

［4］" O′NEILL L A.The interleukin-1 receptor/Toll-like receptor superfamily：10 years of progress［J］.Immunol Rev，2008，226：10-18.

［5］" MILDNER M，STORKA A，LICHTENAUER M，et al.Primary sources and immunological prerequisites for sST2 secretion in humans［J］.Cardiovascular Research，2010，87（4）：769-777.

［6］" ZHANG J，RAMADAN A，GRIESENAUER B，et al. ST2 blockade reduces sST2-producing T cells while maintaining protective mST2-expressing T cells during graft-versus-host disease［J］.Journal of Investigative Medicine，2016，64（4）：946-947.

［7］" VAN DEN BERG V J，UMANS V A，STAM F，et al.BIOMArCS investigators.Stabilization patterns and variability of hs-CRP，NT-proBNP and ST2 during 1 year after acute coronary syndrome admission：results of the BIOMArCS study［J］.Clin Chem Lab Med，2020，58（12）：2099-2106.

［8］" MECHTOUFF L，PACCALET A，CROLA DA SILVA C，et al. Prognosis value of serum soluble ST2 level in acute ischemic stroke and STEMI patients in the era of mechanical reperfusion therapy［J］.J Neurol，2022，269（5）：2641-2648.

［9］" SOMUNCU M U，KALAYCI B，AVCI A，et al.Predicting long-term cardiovascular outcomes of patients with acute myocardial infarction using soluble ST2［J］.Hormone Molecular Biology and Clinical Investigation，2020，41（2）.DOI：10.1515/hmbci-2019-0062.

［10］" LIU X，HU Y，HUANG W，et al.Soluble ST2 for prediction of clinical outcomes in patients with ST-segment elevation myocardial infarction receiving primary PCI［J］.Int Heart J，2019，60（1）：19-26.

［11］" GU L L，LI J.Short-term and long-term prognostic value of circulating soluble suppression of tumorigenicity-2 concentration in acute coronary syndrome：a meta-analysis［J］.Bioscience Reports，2019，39（6）：BSR20182441.

［12］" REN Y，HOU M，REN Y，et al.Diagnostic efficacy of serum ST2 in patients with ASC［J］.J Clin Lab Anal，2022，36（7）：e24511.

［13］" ZHANG T Y，XU C Y，ZHAO R，et al.Diagnostic value of sST2 in cardiovascular diseases：a systematic review and meta-analysis［J］.Frontiers in Cardiovascular Medicine，2021，8：697837.

［14］" SHAVADIA S，ALEMAYEHU W，DEFILIPPI C，et al.Novel multi-marker proteomics in phenotypically matched patients with ST-segment myocardial infarction：association with clinical outcomes［J］.J Thromb Thrombolysis，2022，53（4）：841-850.

［15］" O′DONOGHUE M L，MORROW D A，CANNON C P，et al. Multimarker risk stratification in patients with acute myocardial infarction［J］.Journal of the American Heart Association，2016，5（5）：e002586.

［16］" ZAGIDULLIN N，MOTLOCH L J，GAREEVA D，et al. Combining novel biomarkers for risk stratification of two-year cardiovascular mortality in patients with ST-elevation myocardial infarction［J］.Journal of Clinical Medicine，2020，9（2）：550.

［17］" KERCHEVA M，RYABOVA T，GUSAKOVA A，et al.Serum soluble ST2 and adverse left ventricular remodeling in patients with ST-segment elevation myocardial infarction［J］.Clinical Medicine Insights Cardiology，2019，13：1179546819842804.

［18］" KLINGENBERG R，HOLTKAMP F，GRN D，et al.Use of serial changes in biomarkers vs.baseline levels to predict left ventricular remodelling after STEMI［J］.ESC Heart Failure，2023，10（1）：432-441.

［19］" PARK S，KIM I C，KIM H，et al.Ability of soluble ST2 to predict left ventricular remodeling in patients with acute coronary syndrome［J］.Heart Vessels，2022，37（2）：173-183.

［20］" WEIR R A，MILLER A M，MURPHY G E，et al.Serum soluble ST2：a potential novel mediator in left ventricular and infarct remodeling after acute myocardial infarction［J］.J Am Coll Cardio，2010，55（3）：243-250.

［21］" "HUANG W P，ZHENG X，HE L，et al. Role of soluble ST2 levels and Beta-blockers dosage on cardiovascular events of patients with unselected ST-segment elevation myocardial infarction［J］.Chin Med J（Engl），2018，131（11）：1282-1288.

［22］" DURANTE A，CAMICI P G.Novel insights into an \"old” phenomenon：the no reflow［J］.International Journal of Cardiology，2015，187：273-280.

［23］" CHOO E H，KIM P J，CHANG K，et al.The impact of no-reflow phenomena after primary percutaneous coronary intervention：a time-dependent analysis of mortality［J］.Coronary Artery Disease，2014，25（5）：392-398.

［24］" SONDERGAARD F T，BESKE R P，F(xiàn)RYDLAND M，et al.Soluble ST2 in plasma is associated with post-procedural no-or-slow-reflow after PCI in ST-elevation myocardial infarction［J］.Eur Heart J Acute Cardiovasc Care，2022，10：zuac146.

［25］" SOMUNCU M U，AKGUN T，CAK R M O，et al.The elevated soluble ST2 predicts no-reflow phenomenon in ST-elevation myocardial infarction undergoing primary percutaneous coronary intervention［J］.Journal of Atherosclerosis and Thrombosis，2019，26（11）：970-978.

［26］" ZHANG Q Y，HU M R，MA S M.Association of soluble suppression of tumorigenicity with no-reflow phenomenon and long-term prognosis in patients with non-ST-segment elevation acute coronary syndrome after percutaneous coronary intervention［J］.Journal of Atherosclerosis and Thrombosis，2021，28（12）：1289-1297.

［27］" LIU C L，XUE Z Q，GAO S P，et al.The relationship between interleukin-6 promotor polymorphisms and slow coronary flow phenomenon［J］.Clinical Laboratory，2016，62（5）：947-953.

［28］" WU H X，YANG S F，WU X J，et al.Interleukin-33/ST2 signaling promotes production of interleukin-6 and interleukin-8 in systemic inflammation in cigarette smoke-induced chronic obstructive pulmonary disease mice［J］.Biochemical and Biophysical Research Communications，2014，450（1）：110-116.

（收稿日期：2023-03-06）

（本文編輯王麗）