花黃色素調(diào)節(jié)AMPK/SIRT1/NF-κB信號(hào)通路對(duì)冠心病大鼠心肌損傷的影響

摘要" 目的：探討花黃色素（SY）調(diào)控腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）/沉默信息調(diào)節(jié)因子1（SIRT1）/核轉(zhuǎn)錄因子-κB（NF-κB）對(duì)冠心?。–HD）大鼠心肌損傷的影響。方法：將60只SD大鼠隨機(jī)分為正常對(duì)照組（NC組，生理鹽水）、模型組（Model組，生理鹽水）、SY組（100 mg/kg SY）、EX-527組（47 mg/kg EX-527）、SY＋EX-527組（100 mg/kg SY＋47 mg/kg EX-527），每組12只，持續(xù)4周給予相應(yīng)藥物。試劑盒檢測(cè)血清三酰甘油（TG）、總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平和心肌白細(xì)胞介素-6（IL-6）、白細(xì)胞介素-1β（IL-1β）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）水平；蘇木素-伊紅（HE）染色法進(jìn)行心肌組織病理學(xué)觀察；末端脫氧核苷酸轉(zhuǎn)移酶介導(dǎo)的dUTP缺口末端標(biāo)記（TUNEL）法檢測(cè)心肌細(xì)胞凋亡情況；蛋白免疫印跡（Western Blot）法檢測(cè)心肌組織AMPK/SIRT1/NF-κB通路相關(guān)蛋白表達(dá)。結(jié)果：與NC組相比，Model組大鼠心肌細(xì)胞數(shù)量少且排列雜亂，細(xì)胞核皺縮，TC、TG、LDL-C、氧化修飾低密度脂蛋白（ox-LDL）、IL-6、TNF-α水平、心肌細(xì)胞凋亡率及NF-κB蛋白水平明顯上升（P＜0.05），SOD、GSH-Px水平及磷酸化-AMPK（p-AMPK）/AMPK、SIRT1蛋白水平明顯下降（P＜0.05）。與Model組比較，SY組大鼠心肌細(xì)胞數(shù)量增多且排列整齊有序，TC、TG、LDL-C、ox-LDL、IL-6、TNF-α水平、心肌細(xì)胞凋亡率及NF-κB蛋白水平明顯下降（P＜0.05），SOD、GSH-Px水平及p-AMPK/AMPK、SIRT1蛋白水平明顯上升（P＜0.05）；而EX-527組以上指標(biāo)呈現(xiàn)相反趨勢(shì)。與SY組相比，SY＋EX-527組大鼠心肌損傷加重，TC、TG、LDL-C、ox-LDL、IL-6、TNF-α水平、心肌細(xì)胞凋亡率及NF-κB蛋白水平明顯上升（P＜0.05），SOD、GSH-Px水平及p-AMPK/AMPK、SIRT1蛋白水平明顯下降（P＜0.05）。結(jié)論：SY可能通過調(diào)控AMPK/SIRT1/NF-κB通路降低氧化應(yīng)激，減輕炎癥反應(yīng)，對(duì)冠心病大鼠心肌損傷起到一定改善作用。

關(guān)鍵詞" 冠心?。换S色素；腺苷酸活化蛋白激酶/沉默信息調(diào)節(jié)因子1/核轉(zhuǎn)錄因子-κB通路；氧化應(yīng)激

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2024.16.008

Influence of Safflower Yellow on Myocardial Injury of Rats with Coronary Heart Disease by Regulating AMPK/SIRT1/NF-κB Signaling Pathway

BAO Limin， JIANG Kun， WANG Ju， HUANG Fang， CHEN Xia

Second Hospital of Huangshi City， Huangshi 435002， Hubei， China

Corresponding Author" CHEN Xia， E-mail： xyzxcx003851@163.com

Abstract" Objective：To investigate the influence of safflower yellow（SY） on myocardial injury of rats with coronary heart disease（CHD） by regulating AMP-activated protein kinase（AMPK）/silent information regulator 1（SIRT1）/nuclear transcription factor-κB（NF-κB）.Methods：Sixty SD rats were randomly grouped into NC group（normal saline），Model group（normal saline），SY group（100 mg/kg SY），EX-527 group（47 mg/kg EX-527），and SY＋EX-527 group（100 mg/kg SY＋47 mg/kg EX-527），with 12 rats in each group，the corresponding drugs were given for 4 weeks.The kits were used to detect serum triacylglycerol（TG），total cholesterol（TC），low-density lipoprotein cholesterol（LDL-C） levels and myocardial interleukin-6（IL-6），interleukin-1β（IL-1β），tumor necrosis factor-α（TNF-α），superoxide dismutase（SOD），glutathione peroxidase（GSH-Px） levels.Hematoxylin eosin（HE） staining was used for the histopathological observation of myocardial cells.Terminal deoxynucleotidyl transferase-mediated nick end labeling（TUNEL） method was applied to detect cardiomyocyte apoptosis.Western Blot was used to detect the expression of AMPK/SIRT1/NF-κB pathway-related proteins in myocardial tissue.Results：Compared with NC group，the number of cardiomyocytes in Model group was less and the arrangement was disorderly，and the nuclei were shrunken，the levels of TC，TG，LDL-C，oxidized low density lipoprotein（ox-LDL），IL-6，TNF-α， the apoptosis rate of cardiomyocytes，and the protein level of NF-κB increased（P＜0.05），the levels of SOD and GSH-Px，and the protein levels of p-AMPK/AMPK and SIRT1" decreased（P＜0.05）.Compared with Model group，the number of cardiomyocytes in SY group increased and were neatly arranged，the levels of TC，TG，LDL-C，ox-LDL，IL-6，TNF-α，the apoptosis rate of cardiomyocytes，and the protein level of NF-κB" decreased（P＜0.05），the levels of SOD and GSH-Px，and the protein levels of p-AMPK/AMPK and SIRT1" increased（P＜0.05）;the above indicators in the EX-527 group showed the opposite trends.Compared with SY group，the myocardial injury in SY+EX-527 group was aggravated，the levels of TC，TG，LDL-C，ox-LDL，IL-6，TNF-α，the apoptosis rate of cardiomyocytes，and the protein level of NF-κB were obviously increased（P＜0.05），the levels of SOD and GSH-Px，and the protein levels of p-AMPK/AMPK and SIRT1 were obviously decreased（P＜0.05）.Conclusion：SY may reduce oxidative stress and inflammatory response by regulating AMPK/SIRT1/NF-κB pathway，and play a certain role in improving myocardial injury in CHD rats.

Keywords" coronary heart disease; safflower yellow; AMP-activated protein kinase/silent information regulator 1/nuclear transcription factor-κB pathway; oxidative stress

基金項(xiàng)目" 湖北省自然科學(xué)基金（No.WJ2018Z0118）

作者單位" 1.黃石市第二醫(yī)院（湖北黃石 435002）；2.湖北文理學(xué)院附屬醫(yī)院，襄陽市中心醫(yī)院（湖北襄陽 441021）

通訊作者" 陳霞，E-mail：xyzxcx003851@163.com

引用信息" 包立民，姜焜，王菊，等.花黃色素調(diào)節(jié)AMPK/SIRT1/NF-κB信號(hào)通路對(duì)冠心病大鼠心肌損傷的影響［J］.中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2024，22（16）：2932-2937.

冠心?。╟oronary heart disease，CHD）是一種心血管疾病，其患病率和死亡率極高，因冠心病死亡的人數(shù)占全球死亡人數(shù)的近三分之一［1］。因此，制定冠心病的預(yù)防和治療策略具有重要意義。冠心病通常由動(dòng)脈粥樣硬化病變?cè)斐裳芄芮华M窄或阻塞所致，可引起心肌缺血、缺氧或壞死等損傷［2］?；S色素（safflower yellow，SY）是紅花水溶性提取物的有效成分，主要成分為羥基紅花黃，具有抗氧化［3］、抗凝血［4］、抗肥胖［5］和神經(jīng)保護(hù)［6］等作用。研究發(fā)現(xiàn)，羥基紅花黃能夠改善冠心?。?］；香青蘭總黃酮可能通過激活腺苷酸活化蛋白激酶（AMP-activated protein kinase，AMPK）/沉默信息調(diào)節(jié)因子1（silent information regulator 1，SIRT1）/核轉(zhuǎn)錄因子-κB（nuclear transcription factor κB，NF-κB）信號(hào)通路，調(diào)節(jié)能量代謝，發(fā)揮其對(duì)心肌缺血再灌注損傷大鼠的心肌保護(hù)作用［8］。而關(guān)于SY是否可以通過調(diào)節(jié)AMPK/SIRT1/NF-κB信號(hào)通路對(duì)冠心病大鼠心肌損傷產(chǎn)生影響還不清楚。因此，本研究主要探究SY對(duì)冠心病大鼠的影響及其作用機(jī)制。

1" 材料與方法

1.1" 動(dòng)物

60只無特定病原體（SPF）級(jí)雄性SD大鼠購自凌云博際（北京）科技有限公司，生產(chǎn)許可證號(hào)：SCXK（京）2019-0018。本研究已獲得本院動(dòng)物倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)。

1.2" 主要試劑

SY（貨號(hào)：YT06466）購自北京伊塔生物科技有限公司；超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn)（ELISA）試劑盒（貨號(hào)：EK-R31162）、白細(xì)胞介素-6（interleukin-6，IL-6）ELISA試劑盒（貨號(hào)：EK-R30201）購自上海酶研生物科技有限公司；谷胱甘肽過氧化物酶（glutathione peroxidase，GSH-Px）ELISA試劑盒（貨號(hào)：CSB-E12146r）購自武漢華美生物工程有限公司；腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）ELISA試劑盒（貨號(hào)：E03596）購自上海瓦蘭生物科技有限公司，SIRT1（貨號(hào)：ab110304）、AMPK（貨號(hào)：ab32047）、磷酸化-AMPK（p-AMPK，貨號(hào)：ab133448）、NF-κB（貨號(hào)：ab32360）、磷酸化-NF-κB（p-NF-κB，貨號(hào)：ab239882）、甘油醛-3-磷酸脫氫酶（GAPDH）兔多克隆抗體（貨號(hào)：ab9485）均購自英國(guó)Abcam公司。

1.3" 冠心病大鼠模型構(gòu)建及實(shí)驗(yàn)分組

參照文獻(xiàn)［1］構(gòu)建冠心病大鼠模型，即通過喂食高脂食物［蛋黃粉（10%）、膽固醇（2%）、拉多爾（10%）、丙基硫氧嘧啶（0.2%）、膽酸鈉（0.5%）、正常飲食（77.3%）］30 d，第31天、第32天腹腔注射垂體后葉素（30 U/kg），構(gòu)建冠心病模型。根據(jù)心電圖判斷建模是否成功［9］。NC組飼喂正常飲食，且同步腹腔注射生理鹽水（30 U/kg）。將造模成功的48只SD大鼠隨機(jī)分為Model組、SY組、EX-527組、SY＋EX-527組，每組12只。SY組灌胃100 mg/kg SY［10］并腹腔注射生理鹽水；EX-527組灌胃生理鹽水并腹腔注射47 mg/kg EX-527［11］；SY＋EX-527組灌胃100 mg/kg SY并腹腔注射47 mg/kg EX-527，NC組和Model組灌胃（10 mL/kg）并腹腔注射生理鹽水（2 mL/kg），每日1次，持續(xù)4周。

1.4" 標(biāo)本采集

最后1次灌胃SY后，采用尾靜脈采血法抽取血液，室溫靜置1 h后經(jīng)離心機(jī)分離血清，置于－20 ℃保存。每組取6只大鼠的心肌組織固定于4%多聚甲醛中，剩余6只大鼠心肌組織儲(chǔ)存于－80 ℃冰霜。

1.5" 血清脂代謝水平檢測(cè)

取出1.4保存的血清按照ELISA試劑盒說明書檢測(cè)三酰甘油（TG）、總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、氧化型低密度脂蛋白（ox-LDL）水平。

1.6" 心肌組織炎性因子及氧化應(yīng)激指標(biāo)的檢測(cè)

取1.4冷凍保存的心肌組織，按照ELISA試劑盒說明書檢測(cè)大鼠心肌組織中SOD、GSH-Px水平以及炎性因子IL-6、TNF-α水平。

1.7" 心肌細(xì)胞形態(tài)觀察

取固定后的心肌組織，經(jīng)常規(guī)脫水、浸蠟、包埋、切片、制片等過程，用蘇木精和伊紅染色后在光學(xué)顯微鏡下進(jìn)行心肌組織病理變化的觀察。

1.8" 心肌細(xì)胞凋亡情況

取1.7的心肌組織切片，按照TUNEL試劑盒操作過程，TUNEL陽性細(xì)胞核用綠色熒光染色，總心肌細(xì)胞核用4′，6-二脒基-2-苯基吲哚（DAPI）染色。在熒光顯微鏡下觀察細(xì)胞凋亡情況，細(xì)胞凋亡率為TUNEL陽性細(xì)胞/DAPI染色細(xì)胞×100%。

1.9" 蛋白免疫印跡（Western Blot）法檢測(cè)AMPK/SIRT1/NF-κB通路相關(guān)蛋白表達(dá)

取大鼠心肌組織勻漿，用RIPA裂解緩沖液提取總蛋白，將蛋白質(zhì)進(jìn)行變性、定量、電泳、轉(zhuǎn)膜，將膜室溫封閉3 h后分別加入一抗AMPK（1∶1 000）、p-AMPK（1∶1 000）、SIRT1（1∶2 000）、NF-κB（1∶2 000）和GAPDH抗體（1∶1 000），4 ℃孵育過夜；加入HRP標(biāo)記的山羊抗兔二抗（1∶4 000），室溫孵育3 h，加入電化學(xué)發(fā)光（ECL）試劑顯影后。使用Image LabTM軟件分析目標(biāo)蛋白的灰度值。

1.10" 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 25.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。符合正態(tài)分布的定量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，多組間比較采用單因素方差分析（ANOVA），兩組間比較采用SNK-q檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2" 結(jié)" 果

2.1" SY對(duì)大鼠脂代謝水平的影響

與NC組相比，Model組大鼠TC、TG、LDL-C和ox-LDL水平明顯上升（P＜0.05）；與Model組相比，SY組大鼠TC、TG、LDL-C和ox-LDL水平明顯降低（P＜0.05），EX-527組大鼠TC、TG、LDL-C和ox-LDL水平明顯升高（P＜0.05）；與SY組相比，SY＋EX-527組大鼠TC、TG、LDL-C和ox-LDL水平明顯上升（P＜0.05）。詳見表1。

2.2" SY對(duì)大鼠心肌炎性因子的影響

與NC組相比，Model組大鼠IL-6和TNF-α水平明顯上升（P＜0.05）；與Model組相比，SY組大鼠IL-6和TNF-α水平明顯降低（P＜0.05），EX-527組大鼠IL-6和TNF-α水平明顯升高（P＜0.05）；與SY組相比，SY＋EX-527組大鼠IL-6和TNF-α水平明顯上升（P＜0.05）。詳見表2。

2.3" SY對(duì)大鼠心肌氧化應(yīng)激指標(biāo)的影響

與NC組相比，Model組大鼠SOD和GSH-Px水平明顯降低（P＜0.05）；與Model組相比，SY組大鼠SOD和GSH-Px水平明顯升高（P＜0.05），EX-527組大鼠SOD和GSH-Px水平明顯降低（P＜0.05）；與SY組相比，SY＋EX-527組大鼠SOD和GSH-Px水平明顯降低（P＜0.05）。詳見表3。

2.4" SY對(duì)大鼠心肌組織形態(tài)的影響

NC組大鼠心肌細(xì)胞結(jié)構(gòu)正常、排列有序，細(xì)胞核膜染色清晰；與NC組相比，Model組大鼠心肌組織結(jié)構(gòu)異常，細(xì)胞數(shù)量減少且排列雜亂，細(xì)胞核皺縮；與Model組比較，SY組大鼠心肌細(xì)胞結(jié)構(gòu)正常，染色清晰，EX-527組大鼠心肌細(xì)胞出現(xiàn)明顯的壞死現(xiàn)象；與SY組相比，SY＋EX-527組心肌損傷加重。詳見圖1。2.5" SY對(duì)大鼠心肌細(xì)胞凋亡的影響

與NC組相比，Model組大鼠心肌細(xì)胞凋亡率明顯升高（P＜0.05）；與Model組相比，SY組大鼠心肌細(xì)胞凋亡率明顯下降（P＜0.05），EX-527組大鼠心肌細(xì)胞凋亡率明顯升高（P＜0.05）；與SY組相比，SY＋EX-527組大鼠心肌細(xì)胞凋亡率明顯升高（P＜0.05）。詳見圖2、表4。

2.6" SY對(duì)大鼠心肌組織p-AMPK、AMPK、SIRT1、NF-κB蛋白表達(dá)的影響

與NC組相比，Model組大鼠心肌組織p-AMPK/AMPK、SIRT1蛋白表達(dá)水平明顯下降（P＜0.05），NF-κB蛋白表達(dá)水平明顯升高（P＜0.05）；與Model組相比，SY組大鼠心肌組織p-AMPK/AMPK、SIRT1蛋白表達(dá)水平明顯升高（P＜0.05），NF-κB蛋白表達(dá)水平明顯下降（P＜0.05），EX-527組大鼠心肌組織p-AMPK/AMPK、SIRT1蛋白表達(dá)水平明顯下降（P＜0.05），NF-κB蛋白表達(dá)水平明顯升高（P＜0.05）；與SY組相比，SY＋EX-527組大鼠心肌組織p-AMPK/AMPK、SIRT1蛋白表達(dá)水平明顯下降（P＜0.05），NF-κB蛋白表達(dá)水平明顯升高（P＜0.05）。詳見圖3、表5。

3" 討" 論

動(dòng)脈粥樣硬化是外周血管疾病發(fā)生的主要原因，斑塊使冠狀動(dòng)脈管腔狹窄，引發(fā)偶發(fā)性或持續(xù)性心絞痛；一旦破裂，血栓阻塞血流，導(dǎo)致心肌梗死甚至死亡［12］。因此，防治冠心病是臨床目前急需解決的問題之一。動(dòng)脈粥樣硬化主要特征是高脂血癥和炎癥，且動(dòng)脈斑塊主要由脂質(zhì)細(xì)胞、鈣細(xì)胞和炎癥細(xì)胞組成［12］。LDL-C在冠心病的發(fā)生和進(jìn)展中起重要作用［13-14］。氧化應(yīng)激和活性氧在動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展中起重要作用，可促進(jìn)低密度脂蛋白（LDL）轉(zhuǎn)變?yōu)閛x-LDL。ox-LDL被巨噬細(xì)胞清除受體吸收，導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化［15］。本研究通過高脂飲食構(gòu)建冠心病大鼠模型，結(jié)果顯示，與NC組相比，Model組大鼠SOD、GSH-Px水平明顯下降，TC、TG、LDL-C、ox-LDL水平明顯升高，心肌細(xì)胞數(shù)量減少，且細(xì)胞核皺縮，細(xì)胞排列雜亂，表明冠心病模型構(gòu)建成功，Model組大鼠存在高脂血癥且抗氧化水平有限。而SY干預(yù)可有效降低冠心病大鼠脂質(zhì)水平，并提高其抗氧化水平，這可能是其改善冠心病大鼠心肌損傷的機(jī)制。炎性因子可促進(jìn)冠狀動(dòng)脈病變的形成，還可促進(jìn)內(nèi)膜的增殖并誘導(dǎo)平滑肌細(xì)胞向內(nèi)膜增殖、遷移，加重病變［16］。細(xì)胞凋亡對(duì)冠狀動(dòng)脈疾病的病理狀況也起著至關(guān)重要的作用；抑制心肌細(xì)胞凋亡可以對(duì)冠心病大鼠起到一定的保護(hù)作用［17］。本實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，與NC組相比，Model組大鼠IL-6、TNF-α水平及心肌細(xì)胞凋亡率明顯升高。研究發(fā)現(xiàn)SY可以通過減輕炎癥反應(yīng)改善大鼠心肌缺血再灌注損傷［18］。本研究發(fā)現(xiàn)，與Model組比較，SY組大鼠心肌細(xì)胞數(shù)量增多且排列整齊有序，結(jié)構(gòu)完整，IL-6、TNF-α水平以及心肌細(xì)胞凋亡率明顯下降，提示SY可通過減輕炎癥反應(yīng)、抑制細(xì)胞凋亡來緩解冠心病大鼠心肌損傷。

能量代謝是心肌細(xì)胞參與各種活動(dòng)的基礎(chǔ)，AMPK和SIRT1在調(diào)節(jié)細(xì)胞代謝和氧化應(yīng)激損傷中起著至關(guān)重要的作用［19］；通過激活A(yù)MPK/SIRT1通路可減輕氧化應(yīng)激及線粒體凋亡，從而改善腦血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷［20］。郭偉偉等［21］研究發(fā)現(xiàn)激活A(yù)MPK通路能改善冠心病大鼠心肌損傷。本研究發(fā)現(xiàn)，與NC組相比，Model組大鼠NF-κB水平明顯上升，p-AMPK/AMPK和SIRT1水平明顯下降，而SY干預(yù)后NF-κB水平明顯下降，p-AMPK/AMPK和SIRT1水平明顯上升，推測(cè)SY可能通過調(diào)控AMPK/SIRT1/NF-κB信號(hào)通路，抑制冠心病大鼠心肌細(xì)胞損傷。為了驗(yàn)證該推測(cè)，本研究利用AMPK/SIRT1/NF-κB通路抑制劑EX-527干預(yù)發(fā)現(xiàn)，與SY組相比，SY＋EX-527組大鼠心肌損傷加重，TC、TG、LDL-C、IL-6、TNF-α水平、心肌細(xì)胞凋亡率及NF-κB蛋白水平明顯上升，SOD、GSH-Px水平、p-AMPK/AMPK、SIRT1蛋白水平明顯下降，表明EX-527可減弱SY對(duì)冠心病大鼠心肌損傷的保護(hù)作用。證實(shí)了EX-527可能通過調(diào)節(jié)AMPK/SIRT1/NF-κB通路對(duì)冠心病大鼠起到一定保護(hù)作用。另有研究發(fā)現(xiàn)，紅花黃色素還可以通過抑制MALAT1/NLRP3信號(hào)通路減輕肺栓塞大鼠相關(guān)心臟損傷［10］，提示SY還可能通過抑制其他通路改善冠心病大鼠心臟損傷，有待進(jìn)一步研究。

綜上所述，SY可能通過調(diào)節(jié)AMPK/SIRT1/NF-κB通路，提高冠心病大鼠心肌的抗氧化水平，減輕其炎癥反應(yīng)，從而改善心肌損傷。然而，SY調(diào)控冠心病大鼠可能涉及其他通路，有待后續(xù)進(jìn)一步探究。

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（收稿日期：2022-07-14）

（本文編輯王麗）