加味黃連溫膽湯治療代謝綜合征的臨床療效及其對認(rèn)知功能的影響

摘要" 目的：研究加味黃連溫膽湯治療痰瘀互結(jié)型代謝綜合征（MS）的臨床療效及其對認(rèn)知功能的影響。方法：選取2022年6月—2023年3月就診于黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院心血管一科門診的MS合并輕度認(rèn)知功能障礙（MCI）病人70例，運(yùn)用隨機(jī)數(shù)字表法將其分為兩組，對照組采用常規(guī)西藥治療，觀察組在此基礎(chǔ)上聯(lián)合加味黃連溫膽湯。治療4周后，比較兩組病人治療前后中醫(yī)證候積分、體質(zhì)指數(shù)（BMI）、收縮壓（SBP）、舒張壓（DBP）、三酰甘油（TG）、總膽固醇（TC）、高密度脂蛋白（HDL）、低密度脂蛋白（LDL）、空腹血糖（FPG）、血清胰島素（FINS）及胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）、蒙特利爾認(rèn)知評估量表（MoCA）評分及不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果：治療后兩組病人中醫(yī)證候積分、BMI、SBP、DBP、TG、TC、LDL、FPG、FINS及HOMA-IR水平均較治療前降低，且觀察組明顯優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。治療后兩組MoCA評分及HDL水平均提高，且觀察組優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。兩組病人治療中均未發(fā)生不良反應(yīng)。結(jié)論：加味黃連溫膽湯聯(lián)合常規(guī)西藥治療可有效改善MS合并MCI病人的臨床癥狀，調(diào)節(jié)糖脂代謝，改善認(rèn)知功能，且無不良反應(yīng)。

關(guān)鍵詞" 代謝綜合征；輕度認(rèn)知功能障礙；加味黃連溫膽湯

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2024.16.006

Effect of Huanglian Wendan Decoction on Metabolic Syndrome and Cognitive Function

ZHANG Pingping， HAN Yubo， YAO Chunli， ZOU Guoliang， SUI Yanbo， LIU Li

Heilongjiang University of Chinese Medicine， Harbin 150040， Heilongjiang， China

Corresponding Author" LIU Li， E-mail： liliu429@163.com

Abstract" Objective：To investigate the clinical effect of Huanglian Wendan decoction on metabolic syndrome（MS） with phlegm stasis and its influence on cognitive function.Methods：A total of 70 MS patients with mild cognitive impairment（MCI）" were selected.The patients were divided into two groups using the random number table method.The patients in control group were treated with conventional western medicine，and the patients in observation group was treated with modified Huanglian Wendan decoction on this basis，for 4 weeks" treatment.TCM syndrome score，body mass index（BMI），systolic blood pressure（SBP），diastolic blood pressure（DBP），triglyceride（TG），cholesterol（TC），high density lipoprotein（HDL），low density lipoprotein（LDL），fasting blood glucose （FPG），serum insulin（FINS） and insulin resistance index（HOMA-IR），Montreal Cognitive Assessment Scale（MoCA） score，and the occurrence of adverse reactions were compared between the two groups before and after treatment.Results：After treatment，TCM syndrome score，BMI，SBP，DBP，TG，TC，HDL，F(xiàn)PG，F(xiàn)INS，and HOMA-IR levels in the 2 groups decreased，and the index of observation group were significantly better than those in" control group，the differences were statistically significant（P＜0.05）.After treatment，the MoCA score and LDL level of" two groups increased，and those in" observation group were better than those in control group，the differences were statistically significant（P＜0.05）.No adverse reactions occurred in the two groups.Conclusion：Modified Huanglian Wendan Decoction combined with conventional Western medicine can effectively improve the clinical symptoms of MS patients with MCI，regulate glucose and lipid metabolism，and improve cognitive function without any adverse reactions.

Keywords" metabolic syndrome; mild cognitive impairment; Modified Huanglian Wendan Decoction

代謝綜合征（MS）是一組常見而復(fù)雜的代謝紊亂癥候群，其病理狀態(tài)為多種代謝成分異常聚集，是導(dǎo)致心腦血管疾病的最常見危險因素，MS病人心血管事件的患病率及死亡風(fēng)險為非MS者的2倍以上。隨著

基金項目" 國家自然科學(xué)基金面上項目（No.82074346，82205060，82274473）；黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)“雙一流”中西醫(yī)結(jié)合學(xué)科發(fā)展助力基金項目（No.HLJSYL21011）；黑龍江省中醫(yī)藥管理局科研項目（No.ZHY2022-148）

作者單位" 1.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)（哈爾濱 150040）；2.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院（哈爾濱 150081）

通訊作者" 劉莉，E-mail：liliu429@163.com

引用信息" 張萍萍，韓宇博，姚春麗，等.加味黃連溫膽湯治療代謝綜合征的臨床療效及其對認(rèn)知功能的影響［J］.中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2024，22（16）：2923-2927.

人們生活水平的提高，其發(fā)病率呈逐年上升趨勢，流行病學(xué)研究表明，我國MS發(fā)病率約為33.9%［1］，MS已成為影響公共衛(wèi)生的最常見慢性疾病。輕度認(rèn)知功能障礙（MCI）是一種介于癡呆與正常人的認(rèn)知損害狀態(tài)。MS與MCI密切相關(guān)，研究發(fā)現(xiàn)，超過60%的MS病人合并MCI，MS病人發(fā)生MCI的比例為健康人的2～3倍［2-3］，國內(nèi)外多項研究結(jié)果均指出MS是影響病人認(rèn)知功能的重要危險因素［4-6］。

中醫(yī)認(rèn)為MS病人發(fā)生認(rèn)知功能障礙的病機(jī)主要為痰濕中阻，痰蒙腦竅，或久病入絡(luò)形成瘀血，瘀阻腦竅。黃連溫膽湯出自清代醫(yī)家陸廷珍所著《六因條辨》，由溫膽湯加黃連而成，具有清熱燥濕、逐痰化瘀之功效?，F(xiàn)代藥理研究表明，黃連溫膽湯具有抗炎、降血壓、調(diào)節(jié)糖脂代謝等作用，被廣泛應(yīng)用于心腦血管病的防治［7］。本研究主要探討加味黃連溫膽湯治療痰瘀互結(jié)型MS的臨床療效及其對認(rèn)知功能的影響，現(xiàn)報道如下。

1" 資料與方法

1.1" 研究對象

選取2022年6月—2023年3月于黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院心血管一科門診就診的70例MS合并MCI病人為研究對象。

1.2" 診斷標(biāo)準(zhǔn)

MS診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《中國2型糖尿病防治指南（2020年版）》［8］，MCI診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《2018中國癡呆與認(rèn)知障礙診治指南（五）：輕度認(rèn)知障礙的診斷與治療》［9］，中醫(yī)證型診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》［10］中MS部分痰瘀互結(jié)證制定，主癥：體胖痰多、頭身困重、胸悶心悸；次癥：脘腹脹滿、肢體倦怠、口渴不欲飲、大便黏膩；舌脈：舌體胖大或邊有齒痕，舌質(zhì)暗或有瘀點(diǎn)瘀斑，苔白膩或黃膩，脈弦滑或滑澀；存在2項或以上主癥，3項或以上次癥，結(jié)合舌脈，即可診斷為痰瘀互結(jié)證。

1.3" 納入標(biāo)準(zhǔn)

符合上述MS及MCI的診斷標(biāo)準(zhǔn)；中醫(yī)證型為痰瘀互結(jié)；年齡45～75歲；受試者自愿參加并已簽署知情同意書。

1.4" 排除標(biāo)準(zhǔn)

已診斷為癡呆的病人；近6個月內(nèi)有急性心肌梗死或腦卒中病史；患有嚴(yán)重肝腎及血液系統(tǒng)疾??；精神異常或經(jīng)醫(yī)生判定為不適合參加臨床試驗；近期服用過其他有類似功能的中藥或中成藥。

1.5" 方法

1.5.1" 試驗分組

運(yùn)用隨機(jī)數(shù)字表法將70例符合納入標(biāo)準(zhǔn)的病人隨機(jī)分為觀察組與對照組，每組35例。

1.5.2" 治療方法

所有受試者在治療前均進(jìn)行健康教育，戒煙限酒，在有氧運(yùn)動的基礎(chǔ)上聯(lián)合低鹽、低脂、低糖飲食。

1.5.2.1" 對照組

根據(jù)《中國2型糖尿病防治指南（2020年版）》制定常規(guī)西醫(yī)治療方案：二甲雙胍（中美上海施貴寶制藥有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20023370）；依那普利（深圳奧薩制藥有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20103723）；阿托伐他汀鈣片（輝瑞制藥有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20051407）。根據(jù)病情，合理調(diào)整用藥。

1.5.2.2" 觀察組

觀察組在常規(guī)西藥治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合加味黃連溫膽湯，組方：黃連15 g，半夏10 g，枳實15 g，竹茹10 g，陳皮15 g，茯苓15 g，五味子15 g，葛根20 g，丹參10 g，鬼箭羽20 g，甘草10 g，每日1劑，水煎至300 mL，每日2次，早晚分服。

1.6" 觀察指標(biāo)

1.6.1" 中醫(yī)證候積分

治療前后對所有受試者進(jìn)行中醫(yī)證候評分。

1.6.2" 血壓

采用袖帶式水銀血壓計測量治療前后所有病人的右上臂肱動脈血壓。

1.6.3" 體質(zhì)指數(shù)（BMI）

計算受試者治療前后BMI，BMI＝體重（kg）/身高2（m2）。

1.6.4" 血脂、血糖及胰島功能

治療前后采集病人晨起空腹靜脈血2 mL，由黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院檢驗科采用酶化學(xué)法測定總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、空腹血糖（FPG），超速離心法測定高密度脂蛋白（HDL）、低密度脂蛋白（LDL），化學(xué)免疫發(fā)光法測定血清胰島素（FINS），并根據(jù)公式計算胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR），HOMA-IR＝FPG×FINS/22.5。

1.6.5" 認(rèn)知功能

運(yùn)用蒙特利爾認(rèn)知評估量表（MoCA）對治療前后病人的認(rèn)知功能進(jìn)行評估，總分為30分，受教育年限≤12年者加1分。

1.6.6" 安全性

觀察兩組病人治療前后血、尿常規(guī)、凝血及肝腎功能。

1.7" 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

療效指數(shù)＝（治療前總分－治療后總分）/治療前總分×100%；總有效率（%）＝（顯效例數(shù)＋有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。顯效：病人主次癥基本消失，證候積分為0，或療效指數(shù)≥70%；有效：治療后證候積分減少，療效指數(shù)為30%～＜70%；無效：治療后證候積分減少，療效指數(shù)＜30%；惡化：治療后病人證候積分較治療前升高。

1.8" 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 23.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。定量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，若數(shù)據(jù)滿足正態(tài)分布，則采用獨(dú)立樣本t檢驗；不符合則采用秩和檢驗。定性資料兩樣本率的比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2" 結(jié)" 果

2.1" 兩組一般資料比較

本研究共納入病人70例，其中，男36例，女34例，年齡46～75歲。兩組性別、年齡、受教育年限及病程比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。詳見表1。

2.2" 兩組中醫(yī)證候療效比較

觀察組顯效8例，有效22例，無效5例，總有效率為85.71%；對照組顯效6例，有效20例，無效9例，總有效率為74.29%。觀察組中醫(yī)證候療效優(yōu)于對照組（P＜0.05）。

2.3" 兩組中醫(yī)證候積分比較

治療后兩組中醫(yī)證候積分均較治療前明顯降低（P＜0.05），且觀察組低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。詳見表2。2.4" 兩組BMI及血壓比較

治療后兩組BMI及血壓水平均較治療前明顯降低（P＜0.05），且觀察組低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。詳見表3。

2.5" 兩組血脂水平比較

治療后兩組TC、TG、LDL較治療前明顯降低（P＜0.05），HDL較治療前明顯升高（P＜0.05），且觀察組優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。詳見表4。

2.6" 兩組血糖、胰島功能及MoCA評分比較

治療后兩組FPG、FINS及HOMA-IR水平均較治療前明顯降低（P＜0.05），MoCA評分均較治療前明顯升高（P＜0.05），且觀察組優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。詳見表5。

3" 討" 論

MS是以腹型肥胖、高血壓及糖脂代謝異常為主要表現(xiàn)的一組臨床癥候群，胰島素抵抗（IR）為其中心環(huán)節(jié)。認(rèn)知功能障礙是腦部微血管病變導(dǎo)致的神經(jīng)損傷，是MS的嚴(yán)重臨床并發(fā)癥之一，IR為其核心機(jī)制。β淀粉樣蛋白的沉積是導(dǎo)致神經(jīng)元退行性病變進(jìn)而產(chǎn)生阿爾茨海默?。ˋD）的根本原因之一，而IR的發(fā)生則會促使病人體內(nèi)β淀粉樣蛋白的清除速率降低，導(dǎo)致其認(rèn)知功能的損害［11-12］。血腦屏障（BBB）的損傷與AD亦密切相關(guān)［13］，IR影響了病人體內(nèi)的磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B（AKT）信號通路和絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）信號通路的傳導(dǎo)，導(dǎo)致BBB功能受損［14-15］。大腦是胰島素敏感器官，IR促使胰島素作用的靶器官對胰島素的敏感性下降，機(jī)體進(jìn)而代償性地分泌過多的胰島素，產(chǎn)生高胰島素血癥，降低BBB中的胰島素受體，從而減少腦內(nèi)胰島素的轉(zhuǎn)運(yùn)，進(jìn)一步降低認(rèn)知功能［15-16］。炎癥反應(yīng)是認(rèn)知功能障礙發(fā)生發(fā)展的一個重要機(jī)制，腫瘤壞死因子-α （TNF-α）、白細(xì)胞介素6 （IL-6）的高水平會抑制體內(nèi)神經(jīng)元的表達(dá)，促使神經(jīng)元的凋亡及β-淀粉樣蛋白異常沉積，導(dǎo)致病人記憶能力下降［17-19］。研究發(fā)現(xiàn)，肥胖病人血漿TNF-α、IL-6等炎癥反應(yīng)標(biāo)志物水平明顯高于非肥胖組［20］。

臨床研究表明，黃連溫膽湯治療MS療效顯著，可通過調(diào)節(jié)體內(nèi)游離脂肪酸和葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4的表達(dá)，有效改善IR，抑制主動脈炎癥小體的活化，降低炎性因子的表達(dá)［21-24］。黃連溫膽湯抗炎、降糖的藥理作用可修復(fù)胰島素信號通路，改善長期高血糖刺激下大腦對胰島素的低敏感性，抑制海馬區(qū)β-分泌酶（BACE1）mRNA的表達(dá)及炎性因子的釋放，保護(hù)大腦神經(jīng)元，減輕糖尿病大鼠的腦損傷［25-27］。

認(rèn)知功能障礙在中醫(yī)中屬于“健忘”“呆病”等范疇，病位在腦，與心、脾等多臟腑關(guān)系密切，《辨證錄·呆病門》中提出：“呆病成于痰”“痰氣獨(dú)盛，呆氣最深”；《傷寒論》中則記載：“其人喜忘者，必有蓄血”，認(rèn)為痰蒙腦竅及瘀血阻竅是發(fā)生癡呆的最根本原因。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為MS是由于病人體內(nèi)氣血津液代謝異常，精微物質(zhì)積聚不化，濕濁內(nèi)生，化為痰瘀等病理產(chǎn)物，繼而引起臟腑功能紊亂而形成，涉及心、脾、腎、肝等臟腑，主要的病理產(chǎn)物為痰濁、瘀血、氣虛、郁滯等，為認(rèn)知功能障礙的產(chǎn)生提供了病理基礎(chǔ)。結(jié)合MS和認(rèn)知功能障礙的基本病機(jī)，臨床治療多采用逐瘀化痰、健脾燥濕之法。

黃連溫膽湯由《六因條辨》中溫膽湯加黃連而成，方中黃連清熱燥濕，尤善清濕火蘊(yùn)結(jié)于中焦；半夏燥濕化痰，為治臟腑濕痰之要藥，兩者共為君藥。竹茹甘寒，善清痰熱；枳實苦寒，破氣消痰；陳皮辛溫，理氣化痰，為治痰要藥；三者均為臣藥，與君藥相伍增強(qiáng)理氣化痰之功。茯苓甘淡，補(bǔ)益心脾，利水滲濕，與陳皮相伍，氣形則水行。姜、棗溫中而健脾，使痰濕無以積聚，共為佐藥。甘草益氣補(bǔ)中，調(diào)和諸藥。加用丹參活血涼血，祛瘀生新而不傷正；葛根清熱生津，升發(fā)脾胃清陽之氣；五味子補(bǔ)益心腎，益氣生津；鬼箭羽破血通經(jīng)，解毒消腫。黃連對心腦血管疾病的防治療效顯著，現(xiàn)代藥理研究表明，其主要有效成分小檗堿可有效提高胰島素受體底物的表達(dá)及胰島β細(xì)胞的數(shù)量，改善大腦的IR［28-29］，減輕炎癥反應(yīng)，抑制TNF-α、IL-6等炎性因子的活性［30］。黃連素亦能夠有效降低癡呆大鼠體內(nèi)的β淀粉樣多肽的沉積，激活腺苷酸活化蛋白激酶，降低磷酸化Tau蛋白水平，改善認(rèn)知障礙［31-32］。半夏作為中醫(yī)藥治療AD最常見的藥物之一，有明顯的抗氧化作用，并減少炎性因子的表達(dá)［33］。茯苓可以抑制MAPK通路，抗氧化及IR［34］，并且調(diào)節(jié)大腦學(xué)習(xí)區(qū)域神經(jīng)因子的表達(dá)，改善AD的認(rèn)知功能［35］。丹參主要活性成分具有抗炎、改善腦側(cè)支循環(huán)、促進(jìn)內(nèi)皮血管生成、抗AD的作用［36-37］。葛根則可以調(diào)節(jié)糖脂代謝及改善脂肪細(xì)胞的IR［38］，研究發(fā)現(xiàn)，丹參-葛根藥對降脂降糖、降低血清胰島素及抗氧化應(yīng)激、保護(hù)血管內(nèi)皮功能的作用更明顯［39］。五味子改善IR的同時減輕腦神經(jīng)元的變性［40］，抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡，提高大腦能量代謝及抗氧化，改善突觸功能，增強(qiáng)AD小鼠的學(xué)習(xí)能力，防治AD［41-43］。

綜上所述，相對于單純西藥對癥治療，黃連溫膽湯治療MS合并認(rèn)知功能障礙療效顯著且無不良反應(yīng)，為MS合并認(rèn)知功能障礙的治療提供了新思路。

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（收稿日期：2023-05-26）

（本文編輯王麗）