基于“痰瘀虛滯”病機論治冠心病伴焦慮抑郁“炎癥-線粒體功能障礙”惡性循環(huán)

摘要" 心作為五臟之大主、血之主、神之居，冠心病伴焦慮抑郁為心的兩種功能障礙。結合臨床“痰瘀虛滯”為冠心病伴焦慮抑郁的核心病機，詳細闡述了冠心病伴焦慮抑郁“痰”“瘀”“虛”“滯”交結轉化的病機特點與演變規(guī)律，并基于多研究提出“痰瘀”與炎癥反應密切相關，“虛滯”與線粒體功能障礙密切相關，“痰瘀虛滯”交結轉化與“炎癥-線粒體功能障礙”惡性循環(huán)契合，以期為探討冠心病伴焦慮抑郁發(fā)病機制、治療靶點與方向提供思路。

關鍵詞" 冠心病；焦慮抑郁；痰瘀虛滯；病機；炎癥反應；線粒體功能障礙

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2024.22.027

隨著“生物-心理-社會”醫(yī)學模式提出，身心醫(yī)學受到越來越多人的關注。據《中國心血管健康與疾病報告》推算，我國現有心血管疾病病人人數已高達3.3億人［1］。流行病學數據顯示，現有心血管疾病病人約31%伴有焦慮抑郁障礙，冠心病合并焦慮抑郁病人發(fā)生心血管不良事件風險升高約4.5倍［2］。西醫(yī)治療冠心病伴焦慮抑郁局限性大、不良反應多、病人依從性差，且輕度心理障礙病人不接受藥物治療。中醫(yī)藥干預冠心病伴焦慮抑郁具有整體調控、多靶點優(yōu)勢，療效顯著。冠心病伴焦慮抑郁歸屬于中醫(yī)“胸痹”“心痹”“郁病”“神志病”等范疇。心為血之主、神之居，血脈之心與神明之心，二者生理相依、病理互損，該病為心的兩種功能障礙。結合臨床提出“痰瘀虛滯”為冠心病伴焦慮抑郁的核心病機。病機是中醫(yī)研究的核心之處，由于缺乏客觀、量化指標，從而制約了其發(fā)展及現代化進程?；诙囗椦芯空J為“痰瘀”與炎癥反應密切相關，“虛滯”與線粒體功能障礙密切相關，“痰瘀虛滯”交結轉化與“炎癥-線粒體功能障礙”惡性循環(huán)契合，以期為中醫(yī)藥干預冠心病伴焦慮抑郁提供可參考見解和思路。

1" “血脈之心”與“神明之心”生理相依、病理互損

《素問》記載：“諸血者皆屬于心”。心推動與調節(jié)血脈運行周身，濡養(yǎng)四肢筋骨、臟腑經絡，主司氣血調和，升降有序，血靜神安，神明得存，智明神清，血脈之

基金項目" 遼寧省自然基金項目（No.2023-MS-230）；沈陽市科技計劃項目（No.21-174-9-15）；全國老中醫(yī)藥專家傳承工作室項目

作者單位" 1.遼寧中醫(yī)藥大學（沈陽" 110032）；2.遼寧中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院（沈陽" 110847）

通訊作者" 王帥，E-mail：ws821027@126.com

引用信息" 張毅，王帥.基于“痰瘀虛滯”病機論治冠心病伴焦慮抑郁“炎癥-線粒體功能障礙”惡性循環(huán)［J］.中西醫(yī)結合心腦血管病雜志，2024，22（22）：4199-4203.

心為神明之心的重要物質基礎。《靈樞·邪客》曰：“心者，五臟六腑之大主，神明之舍也，其臟堅固，邪弗能容也，容之則傷心，心傷則神去，神去則死矣”。神之血脈上盈于腦，神清明智則血脈循利，血脈之體得養(yǎng)，臟腑四肢轉樞得利，神形和合，解其抑郁之志，調其不安之緒，舒其焦慮之情，防微至著之變，神明之心為血脈之心重要保障，二者生理相依?！鹅`樞·本神》云：“心氣虛則悲，實則笑不休”?！峨s病源流犀燭》記載：“血盛則神明湛一，血衰則神氣昏蒙”。心主血脈失司，無力推動血液運行，血凝不環(huán)，血脈失養(yǎng)，血結脈痹，輕者發(fā)為胸痹心痛，重者發(fā)為胸痛徹背，仰臥難安；血脈之體失主，神明無所倚，神志無以散遣而郁結于內，發(fā)為焦慮抑郁等情志失常?！峨s病源流犀燭·心病源流》曰：“總之七情皆由心作，七情失調可致氣血逆耗，心脈失暢，痹阻不通而致心痛”。情志躁郁不解，必首傷于心，耗損心血，輕者發(fā)為心悸氣短，重者發(fā)為怔忡不寐，神識昏蒙；脈管空虛，血脈不堅。血失神清而脈傷，神失血榮而志恍，二者病理互損。

2" “痰瘀虛滯”為疾病核心病機

2.1" 膏脂氤氳，本患未清

《儒門事親》曰：“夫膏粱之……酒食所傷，以致心腹?jié)M悶”。飲食之傷，肥甘厚味，酒味熱濕，必礙脾之運化，濕熱與肥厚煎灼化痰，痹礙心脈，故作心痹。脂質代謝為冠心病的重要危險因素之一。黃召誼等［3］研究顯示，心痹病人三酰甘油（TG）、總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）均明顯高于健康者。相關研究表明，脂質穩(wěn)態(tài)的破壞與精神心理疾病有相關性［4］。高耀等［5］基于同位素標記（iTRAQ）蛋白質組學技術發(fā)現，逍遙散通過調節(jié)血小板激活因子乙酰水解酶Ⅰb3（Pafah1b3）蛋白進而影響脂質代謝，發(fā)揮抗抑郁作用?！鹅`樞·五癃津液別》云：“五谷之津液和合而為膏者，內滲于骨空，補益腦髓，而下流于陰股”?！墩f文解字·肉部》記載：“膏，脂也”，與津液同源，均為黏稠膏狀油膩之物?！侗孀C錄》云：“痰積于胸中，盤踞于心外，使神明不清而成呆病矣”，膏脂不宣，脂濁停聚，沉積于血脈之中，變生痰濁，痰性黏滯，氣血津液循行不暢，氣機失常進一步衍生膏脂，循環(huán)往復，日久化生有形之灶，“清”與“濁”升降失調，清氣不升，神明失養(yǎng)，發(fā)生神志病。另有研究指出，慢性心理應激條件下，小鼠脂質代謝紊亂較心痹小鼠程度加重，血清TC、LDL-C水平明顯升高，痰脂代謝異常未除，病安從來，為疾患之擾。肖永林教授從事中醫(yī)臨床事業(yè)50余載，致力于心腦血管等疾病的研究，治療此病時，重視祛痰脂之固邪，兼顧運氣散精，療效顯著［6］。

2.2" 血府瘀塞，脈管乃傷

《王氏醫(yī)存》記載：“心之隧道被脂膏瘀窄而氣不宣暢”。膏脂黏積，滯阻于心脈，一則致脈管不利而血瘀津停，二則黏附脈絡導致脈絡變性，從而痰瘀膠著，損傷心脈，日久則心脈損傷硬化，心脈斂縮、窄閉，心脈痹阻。現代研究提出，膏脂、痰濁壅積令血液濃稠性、黏滯性和聚集性增高，與冠脈粥樣硬化斑塊形成密切相關［7］?！端貑枴け宰C》謂：“心痹者。脈不通”，痰瘀阻結，血凝不環(huán)，濁塞不痛，脈道失充，血脈之心為病，故作心痹。痰瘀停阻、血凝不流，血亂則神明不得營滋，神機不化，出現焦慮、抑郁樣情志失調，冠心病伴焦慮抑郁血瘀證多以痰瘀阻結復合證型多見。沈虹等［8］臨床研究顯示，采用調心方能顯著改善病人心絞痛癥狀與心理狀態(tài)，特別對痰瘀阻滯證病人療效顯著。陳曉虎教授崇前賢“頑疾多瘀血”之宗，持“形神一體”之念，守正創(chuàng)新、堅尋經方，臨證喜用通瘀濁，護心脈之中藥干預該疾病，令血環(huán)脈養(yǎng)，形神舒暢［9］。

2.3" 氣血虛損，心脈失榮

《靈樞》記載：“脈澀則血虛，血虛則痛，其注于心，故相引而痛”，瘀血不去、清血不生，痰瘀搏結，暗耗氣血，因實轉虛，而致心痹，然血脈虛乏，舍空則留痰瘀，頑膠難去，加重心痹。《醫(yī)學心悟》中“陽微陰弦”即為“虛”的進一步總結。氣血虧虛，機體失養(yǎng)，心血不盈，氣浮心亂，神氣失守本位，而發(fā)心痹與神志病。氣是構成人體與維持人體生命活動的基本物質，為血之帥，氣虛則生血無源，行血無力，氣虛血瘀為疾病重要病機。有研究對445例冠心病伴焦慮抑郁病人的證型進行歸納，結果顯示，氣血虧虛證約占53.5%［10］。肖長江強調理氣補氣在治療冠心病伴焦慮抑郁的作用，結合活血祛痰通絡之法，臨床療效顯著［11］。

2.4" 虛而留滯，滯澀血脈

至虛之處，便是留邪之本，無虛不成積，心脈虧虛，瘀血內積不消，痰濁內壅不化，阻滯心脈。《靈樞·百病始生》記載：“溫氣不行，凝血裹而不散，津液澀滯不去”，氣機郁滯，氣失條達，氣機難以流轉復原，推動無力，陰翳難消?！睹麽t(yī)雜著》曰：“肝氣通通則心氣和，肝氣滯則心氣乏，此心病先求于肝，清其源也”。肝氣郁結，失其條達，血行不利，或累肝木所克之臟，脾弱生痰，母病及子，痰瘀心脈壅痹，清陽不展，神氣失充，慮無所定而致郁。郁病的病機在于脾虛不運、痰濕阻滯，應從肝論治郁中獲益。朱玉紅［12］研究表明，應用解郁安神湯以解郁通滯、養(yǎng)血安神，對冠心病伴焦慮抑郁癥狀有較大改善，且用藥安全、副作用少。劉桂榮教授提出治療該病以疏肝理氣為第一要務，臨床多以小柴胡湯加減施治，效果良好［13］。李靜等［14］觀察柴胡加龍骨牡蠣湯治療冠心病伴焦慮抑郁（氣虛血瘀證），可顯著緩解病人焦慮情緒及心絞痛癥狀，改善中醫(yī)證候，提高心功能，降低病人血脂水平，改善生命質量。宋麗波等［15］研究顯示，瘀血證與漢密爾頓焦慮量表積分和漢密爾頓抑郁量表積分具有一定相關性。有研究顯示，痰瘀互阻證與冠狀動脈造影、C反應蛋白、心臟超聲等臨床檢查結果有關［16］。由此證實“滯”與冠心病伴焦慮抑郁密不可分。

3" “痰瘀”病機與炎癥反應

隨著學科交叉研究熱點的開展，多研究發(fā)現中醫(yī)“痰瘀”病機與炎癥反應密切相關。2017年《新英格蘭醫(yī)學雜志》發(fā)表的CANTOS研究證實以白細胞介素（IL）-1β為靶點的卡納單抗治療使冠心病病人不良事件發(fā)生風險在標準藥物治療基礎上再降低15%，開啟了動脈粥樣硬化（AS）抗炎治療的新時代［17］。AS進程中，病原體相關模式分子脂多糖或損傷相關模型分子氧化型低密度脂蛋白（ox-LDL）與細胞表面Toll受體4結合，可誘導巨噬細胞向M1（促炎）極化，開啟巨噬細胞炎癥損傷，促發(fā)AS。有研究發(fā)現，使用細胞因子誘導劑后誘發(fā)抑郁癥病人抑郁樣癥狀，并在病人腦脊液中檢測出促炎因子及受體、趨化因子和黏附因子濃度增加，證實了抑郁癥病人兼?zhèn)渫庵芘c中樞免疫炎癥改變［18］，提示炎癥介導冠心病伴焦慮抑郁的發(fā)生。中樞神經系統(tǒng)中小膠質細胞參與了神經可塑性和神經炎癥的相互作用，證實與抑郁癥病理生理機制有關［19］。在慢性應激誘導下，小膠質細胞迅速變形，胞體腫脹，突觸縮短，伴隨吞噬活性增強和細胞因子產生增加，小膠質細胞M1（促炎）、M2（抗炎）極化失衡，細胞自主調控功能障礙，進一步驅動相關信號傳導，導致細胞失穩(wěn)態(tài)，炎癥反應常在這一過程中首要出現［20］。

在中醫(yī)理論體系中，“痰”為病理產物的堆積，致病范圍廣，不僅常累積心血管系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、神經系統(tǒng)，也引起多種疾病，所謂“百病兼痰”。從微觀辨證角度及中醫(yī)理論體系分析，炎性因子堆積，組織細胞損傷、萎縮、變性等病理過程皆由“痰”引起［21］。“邪之所湊，其氣必虛”，炎癥級聯反應的持續(xù)損傷，傷陽耗氣，血行無力，聚飲成痰，聚血成瘀，痰瘀交結。《外證醫(yī)案匯編》曰：“流痰……蓄則凝結成痰，氣漸阻，血漸瘀，流痰成矣”，痰阻氣機，因痰成瘀，血行澀滯，痰瘀膠結，損及氣血，久久難愈。炎癥級聯反應刺激機體出現多功能系統(tǒng)長期損害，進而形成病態(tài)生態(tài)網絡，此過程與“痰瘀”膠結發(fā)展相似。王艷旭等［22］研究發(fā)現，痰瘀證型抑郁病人血清腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等炎性因子水平高于非痰瘀證型病人。有研究采用祛痰活血功效的中藥復方干預冠心病病人，相關炎性因子水平確有下調［23］。

4" “虛滯”病機與線粒體功能障礙

“虛滯”病機與線粒體功能障礙密切相關。線粒體廣泛分布于細胞內，經過三羧酸循環(huán)將攝取的營養(yǎng)物質轉化為三磷酸腺苷（ATP），供給生命活動所需的絕大部分能量，與中醫(yī)“氣”功能相似。線粒體內，琥珀酸單酰CoA在酶的催化下與甘氨酸結合生成原卟啉Ⅸ，原卟啉Ⅸ與Fe2＋在線粒體中合成血紅素，與脾“血”功能相似。《醫(yī)宗必讀·痰飲論》記載：“惟脾土虛弱，清者難升，濁者難降，留中滯膈，瘀而成痰”。氣血虧虛，難循周身，臟腑失調，易產生水濕痰濁瘀血等病理產物，日久阻滯氣機，加重氣血虧虛；線粒體功能損傷，線粒體呼吸鏈電子轉移暴發(fā)產生大量活性氧堆積，激活NOD樣受體熱蛋白結構域蛋白3（NLRP3）炎性小體，通過NLRP3/凋亡相關斑點樣蛋白/半胱天冬酶-1通路，進一步損傷線粒體，二者在生理上為人體能量廠的觀點一致，病理上氣血不足，致無力推動臟腑功能，產生痰濁瘀血等病理產物，與線粒體功能障礙產生的代謝產物相契合。采用聚合酶鏈式反應（PCR）技術檢測到脾虛痰濁AS巴馬小型豬心肌線粒體能量代謝信號通路相關基因mRNA表達較正常組下調［24］。袁清潔等［25］對心理應激模型大鼠前額葉皮質中線粒體的數量與微結構在電子顯微鏡下進行觀察，結果顯示，其線粒體數量顯著減少并伴有線粒體腫脹、空泡性變、基質疏解、內嵴排列紊亂、溶解等結構改變，內膜氧化呼吸鏈損傷，直接導致ATP生成減少，能量代謝障礙，加劇線粒體功能損傷。Karabatsiakis等［26］研究表明，與健康者相比，抑郁病人線粒體功能明顯損傷，能量供應受損，并發(fā)癥概率增高。有研究發(fā)現，氣血兩虛證組大鼠自由基生成增加，線粒體功能異常，呼吸鏈復合物Ⅰ、Ⅳ活性降低［27］，黃芪具有增加細胞線粒體數量和ATP生成，修復線粒體損傷等作用［28］。

5" “痰瘀虛滯”交結轉化與“炎癥-線粒體功能障礙”惡性循環(huán)關系密切相關

20世紀70年代研究發(fā)現，細菌感染模型出現線粒體結構與功能異常，通過抑制線粒體損傷，保護線粒體功能，可減輕炎癥反應［29］，說明炎癥與線粒體功能具有潛在聯系。冠心病危險因素如吸煙、脂質和膽固醇攝入增高、高血糖等產生系統(tǒng)性炎癥反應。外周促炎因子可下調緊密連接蛋白表達或使其分布異常，通過破壞的血腦屏障進入神經系統(tǒng)。IL-18、IL-1β和高遷移率蛋白B1（HMGB1）等炎癥介質釋放，增強趨化因子和黏附因子分泌介導持續(xù)性炎癥反應的細胞因子（如IL-6）。炎性因子通過與線粒體生物合成相關的沉默因子1（SIRT1）/過氧化氫酶體增殖物激活受體1ɑ（PGC-1ɑ）通路引起線粒體功能破壞，受損的線粒體通過氧化應激反應生成線粒體活性氧（mtROS），將線粒體DNA氧化，氧化的mtDNA直接結合NLRP3，刺激炎癥小體NLRP3活化。小膠質細胞與巨噬細胞的NLRP3炎癥小體通過Caspase-1誘導生成IL-18、IL-1β等炎性因子，進一步擴大炎癥反應，誘導細胞焦亡，促進冠心病進程及抑郁癥樣行為。NLRP3介導的炎癥反應中，線粒體功能障礙伴隨著炎性因子的上調，加重炎癥級聯損傷，心肌細胞、神經細胞等功能損傷，形成“炎癥-線粒體功能障礙”惡性循環(huán)。

隨著冠心病伴焦慮抑郁的發(fā)生發(fā)展，臨床癥狀由初始的胸悶痛、情緒低落、精力下降，逐步泛化為睡眠障礙、認知減退、性功能減退、消化不良等多系統(tǒng)功能減退的臨床表現。宏觀病機“痰瘀”與“氣滯”交結轉化，相互裹挾，損傷臟腑氣血陰陽；微觀病機為心肌細胞、神經細胞、消化道平滑肌細胞、生殖細胞等出現“炎癥-線粒體功能障礙”惡性循環(huán)，細胞出現炎癥級聯反應，進一步損傷線粒體功能，導致細胞穩(wěn)態(tài)失衡，心肌細胞損傷、神經元細胞異常、消化道平滑肌功能障礙、生殖細胞功能低下等，最終機體出現多系統(tǒng)損傷的軀體癥狀。因此，中西醫(yī)從宏觀、微觀病機角度闡釋了冠心病伴焦慮抑郁病機特點和演變規(guī)律，二者關系密切，病機“痰瘀”與“氣滯”交結轉化與“炎癥-線粒體功能障礙”存在相通之處。詳見圖1。

6" 小結與展望

通過臨床經驗及課題組前期研究，提出“痰瘀虛滯”為冠心病伴抑郁焦慮的核心病機。課題組認為心作為五臟之大主、血之主、神之居，冠心病伴焦慮抑郁狀態(tài)為心的兩種功能障礙，遂以大柴胡湯為基加減化裁為通脈降濁方，方中以柴胡為君，解郁以調情志之極，通脈以復心臟之功，亦鎮(zhèn)定心神以亂；黃芩為臣，助君透邪郁、達氣郁；酒大黃、枳實、半夏為佐，大黃酒制以抑苦寒而揚溫通，半夏化痰降逆，與枳實為伍即氣機升降有序，血脈得通、氣機得暢；生姜、大棗為使，益氣扶正氣運脾，調和諸藥，此方具有祛痰通脈、益氣通滯之功。臨床研究發(fā)現，通脈降濁方能改善冠心病合并焦慮抑郁病人心絞痛癥狀，減少心絞痛發(fā)作次數，降低漢密爾頓焦慮量表積分，改善焦慮抑郁程度，有效減少心血管不良事件的發(fā)生［30］。相關研究發(fā)現，通脈降濁方通過下調NLRP3表達、調節(jié)皮質醇、IL-1β、IL-18水平以有效改善焦慮抑郁樣情緒，緩解炎癥反應［31］；基于固醇調節(jié)元件結合蛋白（SREBP1）、腺苷三磷酸結合盒轉運體A1（ABCA1）等多途徑調節(jié)血脂代謝［32］；亦上調大鼠海馬腦源性神經營養(yǎng)因子（BDNF）表達，調節(jié)脂質代謝紊亂及下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA軸）代謝平衡，改善小鼠抑郁樣行為［33］。

本研究闡述了冠心病伴焦慮抑郁“痰”“瘀”“虛”“滯”交結轉化的病機特點與演變規(guī)律，并結合該病機和已有的研究成果，進一步提出冠心病伴焦慮抑郁“炎癥-線粒體功能障礙”惡性循環(huán)，為中西醫(yī)干預此病提供一定新思路和新視角。但冠心病伴焦慮抑郁的發(fā)病機制復雜，“炎癥-線粒體功能障礙”惡性循環(huán)病理機制存在局限性，“痰瘀虛滯”病機科學內涵也需進一步詮釋，期待更多研究為冠心病伴焦慮抑郁病機與干預治療提供理論基礎與思路。

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（收稿日期：2023-08-01）

（本文編輯薛妮）