LP（a）對(duì)冠心病經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療病人預(yù)后的影響

摘要" 目的：觀察脂蛋白（a）［Lp（a）］對(duì)冠心病病人經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入（PCI）病人預(yù)后的影響。方法：回顧性分析2017年1月—2020年1月晉城市人民醫(yī)院收治的919例接受PCI治療的冠心病病人的臨床資料，根據(jù)低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）臨界值分組。主要終點(diǎn)是全死因死亡；次要終點(diǎn)是缺血再次血運(yùn)重建、心源性死亡。結(jié)果：平均5年隨訪中，35例（3.9%）病人發(fā)生全因死亡，其中21例（2.3%）發(fā)生心源性死亡。LDL-C＜1.4 mmol/L組、LDL-C 1.4～1.8 mmol/L組、LDL-C＞1.8 mmol/L組Lp（a）升高比例分別為25.7%，34.2%和40.6%。多因素調(diào)整后，Lp（a）升高與總隊(duì)列中5年全因死亡有關(guān)［HR＝1.243，95%CI（1.001，1.544），P＝0.048］。分析各個(gè)類別時(shí)，LDL-C＞1.8 mmol/L病人Lp（a）與心源性死亡存在相關(guān)性［HR＝1.642，95%CI（1.139，2.367），P＝0.008］。結(jié)論：Lp（a）升高與長(zhǎng)期預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，從LDL-C升高的個(gè)體中篩查高Lp（a）可能對(duì)預(yù)后不良風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行分層。

關(guān)鍵詞" 冠心??；脂蛋白（a）；低密度脂蛋白膽固醇；動(dòng)脈粥樣硬化；經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2024.22.022

脂蛋白（a）［Lp（a）］是一種由基因決定的低密度脂蛋白顆粒，Lp（a）水平增加與動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)存在關(guān)系［1］。Lp（a）為二級(jí)預(yù)防人群預(yù)后生物標(biāo)志物的臨床應(yīng)用存在爭(zhēng)議。有研究表明，基線Lp（a）預(yù)測(cè)接受強(qiáng)化或最大耐受性他汀類藥物治療的近期急性冠脈綜合征（ACS）病人發(fā)生主要不良心血管事件（MACE）的風(fēng)險(xiǎn)，獨(dú)立于基線校正的低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）［2］。有研究顯示，Lp（a）水平與經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入（PCI）后冠狀動(dòng)脈疾?。–AD）或慢性腎臟疾病病人的心血管事件（CVE）風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)［3］。其他研究未明確Lp（a）增加對(duì)冠心病人群動(dòng)脈粥樣硬化血栓的影響［4］。有研究提出，LDL-C水平可能是導(dǎo)致結(jié)果不一致的原因［5］。有研究發(fā)現(xiàn)，Lp（a）和冠心病風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系受到高水平LDL-C的影響［6］。本研究假設(shè)基線Lp（a）水平的預(yù)后作用受LDL-C濃度的影響，根據(jù)不同LDL-C水平觀察接受PCI的冠心病病人Lp（a）升高對(duì)預(yù)后的影響。

1" 資料與方法

1.1" 一般資料

回顧性分析2017年1月—2020年1月晉城市人民醫(yī)院收治的919例PCI治療的冠心病病人的臨床資料，年齡（58.39±10.23）歲，男711例（77.4%）。本研究方案符合赫爾辛基宣言，獲得醫(yī)院倫理審查委員

基金項(xiàng)目" 晉城市重點(diǎn)科技研發(fā)項(xiàng)目（No.20210111）

作者單位" 1.晉城市人民醫(yī)院（山西晉城" 048000）；2.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院

通訊作者" 潘三蔥，E-mail：yyt19001@163.com

引用信息" 周晶，劉影，李晶，等.LP（a）對(duì)冠心病經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療病人預(yù)后的影響［J］.中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2024，22（22）：4181-4184.

會(huì)批準(zhǔn)（No.20241028001）。

排除標(biāo)準(zhǔn)：無基線Lp（a）和LDL-C；年齡＜18歲；估算腎小球?yàn)V過率（eGFR）＜30 mL/（min·1.73 m2）或接受透析治療；未接受或不耐受他汀類藥物治療的病人；無隨訪資料。

1.2" 研究方法

入院時(shí)，所有病人至少禁食12 h后采集靜脈血，采用選擇性增溶方法（LDL-C試劑盒，Kyowa Medex）測(cè)定LDL-C水平，變異系數(shù)＜5%。Lp（a）的檢測(cè)值為0.026 mmol/L；Lp（a）采用免疫比濁法測(cè)定，正常值＜120 mmol/L。應(yīng)用多克隆抗人Lp（a）抗體（山羊）包被乳膠珠，使其與Lp（a）反應(yīng)。采用均相法（LDL-C測(cè)定儀，Kyowa Medex）測(cè)定LDL-C水平；采用全自動(dòng)生化分析儀（日立7150）在酶分析中測(cè)定總膽固醇和三酰甘油；采用免疫比濁法（Tina-Quant，Roche Diagnostics）測(cè)定Lp（a）和Lp（B）。Lp（a）升高定義為＞140 mmol/L。按LDL-C分為3組［7］，LDL-C＜1.4 mmol/L組（208例）、LDL-C 1.4～1.8 mmol/L組（339例）、LDL-C＞1.8 mmol/L組（371例）。

1.3" 觀察方法

由介入醫(yī)生決定PCI治療策略和支架類型。術(shù)前病人接受阿司匹林和氯吡格雷治療。急性冠脈綜合征病人行PCI治療，盡快給予阿司匹林負(fù)荷劑量為300 mg、氯吡格雷600 mg或替格瑞洛180 mg，術(shù)中給予普通肝素（100 U/kg）。判斷是否使用糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制劑，介入治療持續(xù)時(shí)間＞1 h，則加用肝素鈉1 000 U。

冠狀動(dòng)脈造影根據(jù)左主干、左前降支、左回旋支、右冠狀動(dòng)脈主干狹窄＞50%判斷為冠狀動(dòng)脈狹窄。冠狀動(dòng)脈狹窄程度＞70%為冠狀動(dòng)脈支架置入術(shù)的指征。術(shù)后病人口服阿司匹林（每日100 mg），建議PCI術(shù)后1年內(nèi)口服氯吡格雷（每日75 mg）或替格瑞洛（每日2次，每次90 mg）。所有病人出院后5個(gè)時(shí)間點(diǎn)（1、6、12個(gè)月，2、5年）通過臨床訪問或電話進(jìn)行隨訪。主要終點(diǎn)為全死因死亡，所有死亡均是心源性死亡，除非明確的非心源性原因；次要終點(diǎn)是心源性死亡。

1.4" 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 26.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。定量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差或中位數(shù)表示，采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)或Mann-Whitney U檢驗(yàn)；定性資料以例數(shù)、百分比（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)。生存曲線用Kaplan-Meier法建立，取Lp（a）對(duì)數(shù)值進(jìn)行等級(jí)檢驗(yàn)。采用單因素和多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸計(jì)算危險(xiǎn)比（HR）和95%置信區(qū)間（95%CI），并評(píng)估Lp（a）升高與臨床結(jié)局之間的關(guān)系。敏感性分析明確血漿Lp（a）濃度與全因死亡和心源性死亡風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)的相關(guān)性。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2" 結(jié)" 果

2.1" Lp（a）升高發(fā)生率

LDL-C＜1.4 mmol/L組、LDL-C 1.4～1.8 mmol/L組、LDL-C＞1.8 mmol/L組Lp（a）升高比例分別為25.7%，34.2%和40.6%，詳見圖1。Lp（a）濃度呈偏態(tài)分布，尾部朝向總?cè)丝诤筒煌琇DL-C類別中的最高濃度，詳見圖2。

（A為所有病人；B為L(zhǎng)DL-C＜1.4 mmol/L組；C為L(zhǎng)DL-C 1.4～1.8 mmol/L組；D為L(zhǎng)DL-C＞1.8 mmol/L組）

2.2" 臨床結(jié)局

病人中位隨訪期為5.0（3.0，5.1）年。35例病人（3.9%）發(fā)生全因死亡，其中21例病人（2.3%）發(fā)生心源性死亡。與Lp（a）≤140 mmol/L的病人比較，Lp（a）＞140 mmol/L病人全因死亡和心源性死亡的風(fēng)險(xiǎn)增加（P＜0.05）。Kaplan-Meier曲線見圖3。Lp（a）＞140 mmol/L的病人5年隨訪時(shí)LDL-C＞1.8 mmol/L病人存活率減低（全因死亡P＜0.001，心源性死亡P＝0.009）。

單因素Cox分析顯示，高Lp（a）水平是全因死亡［HR＝1.243，95%CI（1.001，1.544），P＝0.048］和心源性死亡［HR＝1.642，95%CI（1.139，2.367），P＝0.008］的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。按LDL-C類別分析，Lp（a）和臨床結(jié)果的關(guān)聯(lián)在基線LDL-C＞1.8 mmol/L病人中顯著。全因死亡和心源性死亡方面，Lp（a）和LDL-C無顯著的交互作用（P＞0.05）。

（A為全部病人；B為L(zhǎng)DL-C＜1.4 mmol/L組；C為L(zhǎng)DL-C 1.4～1.8 mmol/L組；D為L(zhǎng)DL-C＞1.8 mmol/L組）

3" 討" 論

本研究所有病人均接受PCI治療，分析Lp（a）水平與基線LDL-C長(zhǎng)期存活率之間的關(guān)系，結(jié)果顯示，Lp（a）≥140 mmol/L是5年全因死亡和心源性死亡的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)，LDL-C＞1.8 mmol/L觀察到此種關(guān)聯(lián)，隨著基線LDL-C降低，這種關(guān)聯(lián)減弱。調(diào)整了LDL-C后［8］，關(guān)聯(lián)仍存在。

有研究顯示，LDL-C＞1.8 mmol/L個(gè)體中，Lp（a）≥140 mmol/L個(gè)體心血管風(fēng)險(xiǎn)增加43%［9］。相關(guān)研究表明，LDL-C＜1.8 mmol/L時(shí)，高Lp（a）與心血管風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。有研究指出，LDL-C＞1.8 mmol/L時(shí)，Lp（a）是頸動(dòng)脈粥樣硬化加速進(jìn)展的預(yù)測(cè)因子［10］。有研究顯示，LDL-C＜2.5 mmol/L，與Lp（a）增加相關(guān)的心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)降低［11］。有研究表明，以LDL-C為基礎(chǔ)分層，LDL-C＞1.8 mmol/L的個(gè)體中，Lp（a）與心血管事件之間的關(guān)聯(lián)顯著，LDL-C＜1.8 mmol/L的個(gè)體不顯著［12］。接受大劑量他汀類藥物治療的冠心病PCI術(shù)后病人中發(fā)現(xiàn)了類似的作用。Lp（a）升高與長(zhǎng)期死亡之間的關(guān)系僅在LDL-C≥1.8 mmol/L的病人中觀察到，高水平LDL-C、高水平Lp（a）與不良結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加有關(guān)［13］。高Lp（a）組高LDL-C出現(xiàn)頻率更高，表明隨著Lp（a）增加，Lp（a）對(duì)LDL-C的貢獻(xiàn)比例更高［14］。因此，通過校正Lp（a）含量估計(jì)真實(shí)的LDL-C，研究結(jié)果與LDL-C相似。

Lp（a）、LDL-C與不良臨床結(jié)局之間關(guān)系的具體機(jī)制尚未明確［8］。據(jù)報(bào)道，Lp（a）致動(dòng)脈粥樣硬化機(jī)制包括其類低密度脂蛋白部分的促動(dòng)脈粥樣硬化特性，氧化磷脂的促炎作用和類似纖溶酶原結(jié)構(gòu)的促血栓作用［13］。Lp（a）和LDL-C水平升高的病人中，Lp（a）的多效性可能進(jìn)一步加重動(dòng)脈粥樣硬化的沉重負(fù)擔(dān)，導(dǎo)致不利的臨床結(jié)果［15］。另有研究報(bào)道，LDL-C受體部分參與Lp（a）降解，增加的LDL-C可能競(jìng)爭(zhēng)受體，抑制Lp（a）分解代謝，從而增強(qiáng)Lp（a）的致病作用［16］。因此，LDL-C低水平的病人可能接受有效的他汀類藥物治療，進(jìn)而影響Lp（a）介導(dǎo)的心血管風(fēng)險(xiǎn)，需進(jìn)一步研究具體機(jī)制。

有研究表明，采用前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草桿菌蛋白酶9（PCSK9）抑制劑治療后，主要不良心血管事件（MACE）風(fēng)險(xiǎn)的降低與他汀類藥物治療冠心病或急性冠脈綜合征病人Lp（a）濃度降低有關(guān)，與LDL-C降低無關(guān)［17］。Lp（a）抑制藥物可將Lp（a）濃度降低80%，可能是一種降低高Lp（a）介導(dǎo)風(fēng)險(xiǎn)的方法［18］。盡管有不同方法測(cè)量LDL-C，但它們通常不能相互吻合。Lp（a）的作用差異較大，較小的低密度Lp（a）與心血管風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)，在患有糖尿病和代謝綜合征的病人中明顯相關(guān)［19］。因此，考慮到臨床實(shí)踐中觀察到的低密度Lp（a）和低密度Lp（a）顆粒之間的不一致，采用低密度Lp（a）測(cè)量低密度Lp（a）顆粒數(shù)量，以提供準(zhǔn)確的心血管風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)［20］。

綜上所述，接受PCI治療的冠心病病人的基線LDL-C濃度可能改變Lp（a）介導(dǎo)的長(zhǎng)期生存率。因此，LDL-C升高的個(gè)體中篩查高Lp（a）可能有助于識(shí)別高危個(gè)體，從病人進(jìn)一步治療干預(yù)中獲益。

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（收稿日期：2023-08-08）

（本文編輯薛妮）