心肝綜合征的研究現(xiàn)狀

摘要" 心臟是人體循環(huán)系統(tǒng)的主要組成部分，也是維持人體新陳代謝的主要器官。心臟、肝臟、腎臟等各器官系統(tǒng)保持正常功能才能維持人體正常代謝的循環(huán)。近年來，心肝綜合征被提出，以描述心臟與肝臟之間的相互作用。心肝綜合征的發(fā)生導(dǎo)致病人反復(fù)住院，預(yù)期壽命縮短，生活質(zhì)量降低。目前尚無心肝綜合征統(tǒng)一的診療指南。綜述以心臟為中心的1型、2型心肝綜合征的病理生理機(jī)制、臨床特征及治療的研究進(jìn)展，以期為心肝綜合征的早期識(shí)別和治療提供依據(jù)。

關(guān)鍵詞" 心肝綜合征；心力衰竭；肝功能不全；綜述

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2024.22.013

2015年，塞維利亞召開的會(huì)議中提出了心肝綜合征這一概念。心肝綜合征描述為心臟和肝臟功能不全之間的病理聯(lián)系，其主要衰竭器官可能是心臟或肝臟，其中一個(gè)器官的急性和慢性功能不全導(dǎo)致另一個(gè)器官的急性或慢性功能不全。根據(jù)受損器官的不同，學(xué)者們將心肝綜合征分為5型，其中1型和2型心肝綜合征主要指心臟功能損害導(dǎo)致的肝功能不全。1型心肝綜合征是指心臟功能迅速惡化導(dǎo)致的急性肝損傷，又稱為急性心源性肝損傷（acute cardiogenic liver injury，ACLI）、缺血性肝炎。2型心肝綜合征是指慢性心臟功能不全引起的慢性肝損傷，又稱為慢性被動(dòng)淤血性肝損傷［1］。相關(guān)研究顯示，在急性或慢性心力衰竭的情況下，肝功能不全與心力衰竭的嚴(yán)重程度密切相關(guān)，可顯著降低心力衰竭病人的生存率［2-3］。因此，提高對(duì)心肝綜合征的認(rèn)識(shí)和理解對(duì)臨床醫(yī)生至關(guān)重要，有助于對(duì)心力衰竭病人進(jìn)行早期識(shí)別和干預(yù)，從而改善預(yù)后。綜述以心臟為中心的1型、2型心肝綜合征的病理生理機(jī)制、臨床特征及治療的研究進(jìn)展，以期為心肝綜合征的早期識(shí)別和治療提供依據(jù)。

1" 心肝綜合征的病理生理學(xué)機(jī)制

1.1" 缺血性肝損傷

ACLI的發(fā)生是肝灌注減少與肝臟被動(dòng)淤血的共同結(jié)果，其中，肝灌注減少導(dǎo)致的缺血性肝損傷占主導(dǎo)地位。肝臟是一個(gè)血供豐富的器官，其血流量占心排血量的25%～30%。肝臟的雙重血液供應(yīng)提高了肝臟對(duì)缺血損傷的抵抗力。當(dāng)門靜脈血流減少、壓力降低時(shí)，腺苷水平升高引起了肝動(dòng)脈的代償性擴(kuò)張，從而維持肝臟血液供應(yīng)［4］。由于肝血竇具有高通透性，使

作者單位" 1.山西醫(yī)科大學(xué)汾陽學(xué)院（山西汾陽" 032200）；2.山西省汾陽醫(yī)院（山西汾陽" 032299）

通訊作者" 李建國(guó)，E-mail：lijianguo0024@sina.com

引用信息" 金書媛，李建國(guó).心肝綜合征的研究現(xiàn)狀［J］.中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2024，22（22）：4135-4138.

得肝臟對(duì)氧的利用率高達(dá)95%，有助于防止因灌注不足導(dǎo)致的肝細(xì)胞壞死。急性心力衰竭發(fā)生時(shí)，心排血量急劇下降導(dǎo)致門靜脈血流量迅速減少，肝臟啟動(dòng)代償機(jī)制。若不能及時(shí)糾正心力衰竭，內(nèi)臟血流量持續(xù)減少，肝動(dòng)脈的血供無法彌補(bǔ)門靜脈血流的下降，可能導(dǎo)致肝臟因灌注不足引起的肝細(xì)胞缺血性損傷［5］。臨床觀察研究顯示，39%～70%的ACLI病人既往有慢性心力衰竭［6］，表明ACLI可能與升高的中心靜脈壓引起的肝被動(dòng)淤血相關(guān)，長(zhǎng)期的慢性心力衰竭導(dǎo)致的靜脈淤血可能使肝臟更易受到灌注減少引起的損傷。

1.2 "淤血性肝損傷

慢性被動(dòng)淤血性肝損傷的發(fā)病機(jī)制與肝臟被動(dòng)淤血、肝血流量的相對(duì)減少、動(dòng)脈氧飽和度降低相關(guān)［4］。其中，肝靜脈壓升高導(dǎo)致的肝臟被動(dòng)淤血占主導(dǎo)地位。

受長(zhǎng)期慢性心力衰竭影響，體循環(huán)靜脈壓增加，導(dǎo)致中心靜脈壓上升，這一增高的壓力傳遞至肝靜脈，造成肝靜脈血液回流受阻和肝臟被動(dòng)淤血；肝靜脈壓升高可影響肝細(xì)胞的氧氣和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的輸送，導(dǎo)致肝竇孔擴(kuò)大，從而降低動(dòng)脈氧飽和度；長(zhǎng)期的右心功能不全導(dǎo)致左室充盈量減少和心輸出量下降，進(jìn)而減少門靜脈和肝動(dòng)脈的血流量，使肝臟處于相對(duì)缺血狀態(tài)，引起肝臟進(jìn)一步損傷［7］。

1.3" 腸道菌群毒性作用

近年來，腸道菌群失調(diào)認(rèn)為是心血管疾病的危險(xiǎn)因素。有研究顯示，慢性心力衰竭病人腸道微生物群成分發(fā)生變化，表現(xiàn)為菌群多樣性、豐富度下降；考慮可能與心力衰竭病人心輸出量減少和組織缺氧，引起腸內(nèi)缺血水腫，腸黏膜屏障功能破壞，導(dǎo)致腸上皮細(xì)胞通透性增加相關(guān)［8］。腸黏膜上皮屏障破壞刺激菌群易位，使得大量的腸源性毒性代謝物滲透到全身循環(huán)，從而誘發(fā)全身炎癥反應(yīng)及靶器官損害［9］。由于肝臟獨(dú)特的血液供應(yīng)，更易受到從腸道經(jīng)門靜脈轉(zhuǎn)運(yùn)的毒性代謝物影響，從而誘發(fā)肝損傷［10］；腸道通透性改變和菌群失調(diào)通過腸-肝軸導(dǎo)致腸道細(xì)菌過度生長(zhǎng)、病理性細(xì)菌移位與內(nèi)毒素血癥的發(fā)生，導(dǎo)致肝臟Toll樣受體激活，從而引起免疫介導(dǎo)的肝損傷［11］。腸道微生態(tài)失調(diào)、心臟疾病和肝臟疾病的惡性循環(huán)在心肝綜合征發(fā)展中發(fā)揮著重要作用，在今后的研究中需進(jìn)一步明確心力衰竭發(fā)生時(shí)腸道與肝臟的相互作用。

1.4" 炎性因子

慢性心力衰竭隨著炎性因子的大量釋放，如白細(xì)胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、干擾素（interferon，IFN）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor α，TNF-α）等［12］，這些炎性因子可直接損傷肝細(xì)胞。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，慢性心力衰竭與肝臟代謝改變、促炎反應(yīng)有關(guān)［13］，考慮可能與肝臟自身免疫反應(yīng)及肝臟大量存在的TNF-α受體有關(guān)。炎性因子對(duì)心血管的影響也對(duì)心肝綜合征有一定的作用，心力衰竭發(fā)生時(shí)炎性因子與肝臟相互作用的具體機(jī)制仍需在今后的研究中進(jìn)一步探討。

2" 臨床特征

2.1" 轉(zhuǎn)氨酶升高

ACLI的臨床表現(xiàn)為轉(zhuǎn)氨酶升高，其中血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（alanine aminotransferase，ALT）、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（aspartate aminotransferase，AST）水平在發(fā)病12～48 h內(nèi)升高，于72 h達(dá)到峰值（正常值上限的20倍甚至更高），相較于ALT、AST，乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase，LDH）水平在發(fā)病24 h內(nèi)即可快速升高，在肝損傷過程早期ALT/LDH的比值＜1.5認(rèn)為是ACLI的特征［14］。在有效干預(yù)心力衰竭后，轉(zhuǎn)氨酶可在7～10 d內(nèi)恢復(fù)正常［15］。一項(xiàng)關(guān)于重癥急性心力衰竭病人臨床特征的研究發(fā)現(xiàn)，61%的病人存在肝功能不全，主要表現(xiàn)為肝臟轉(zhuǎn)氨酶學(xué)變化，轉(zhuǎn)氨酶短時(shí)間內(nèi)可升高至正常值的20倍以上，隨著病情好轉(zhuǎn)迅速恢復(fù)正常［16］。組織學(xué)改變主要表現(xiàn)為小葉中央型肝細(xì)胞變性壞死，無或少有炎性細(xì)胞浸潤(rùn)或出血［17］，與病毒性肝炎不同。

2.2" 膽汁淤積指標(biāo)升高

慢性被動(dòng)淤血性肝損傷的臨床特征主要表現(xiàn)為膽汁淤積指標(biāo)升高，達(dá)到正常參考水平上限的2～3倍，并伴有血清清蛋白下降。韓晶晶［18］通過對(duì)188例慢性心力衰竭的病人臨床觀察發(fā)現(xiàn)，慢性心力衰竭病人發(fā)生肝功能不全表現(xiàn)為肝臟酶學(xué)及膽紅素輕度增高，部分病人伴有血清清蛋白顯著降低，血清球蛋白顯著增高，清蛋白/球蛋白倒置，且肝功能不全發(fā)生率與心功能不全呈正相關(guān)。買吾拉江·馬木提等［19］研究得出了相似結(jié)論。目前認(rèn)為，這一臨床特征可能是由于慢性心力衰竭病人體循環(huán)壓力升高，導(dǎo)致肝靜脈回流受阻，進(jìn)而引起肝淤血。肝臟淤血腫大時(shí)，受損的肝細(xì)胞處理膽紅素能力減弱［20］。組織學(xué)表現(xiàn)為肝中央靜脈擴(kuò)張，肝竇充血，嚴(yán)重情況下出現(xiàn)肝竇出血，部分小葉中央肝細(xì)胞壞死，之后發(fā)生纖維化，形成肝細(xì)胞再生結(jié)節(jié)。

3" 心肝綜合征的治療

由于心肝綜合征病人預(yù)后不良且尚缺乏統(tǒng)一的診療指南，因此，心肝綜合征病人的臨床管理仍是主要問題。目前，針對(duì)心肝綜合征的治療主要基于對(duì)心力衰竭病人的早期管理：心力衰竭病人的早期管理階段應(yīng)推薦監(jiān)測(cè)肝功能，肝功能異常病人應(yīng)首先評(píng)估是否有潛在的肝臟或膽道疾病、鐵過載和淀粉樣變性的心肌病變［21］。除外肝臟、膽道疾病，考慮肝功能的異?？赡苁切牧λソ呃^發(fā)肝損傷的結(jié)果，異常的肝功能可能提示心肝綜合征的存在，表明肝損傷與心功能障礙相關(guān)的可能發(fā)病機(jī)制：當(dāng)轉(zhuǎn)氨酶升高時(shí)，可能與心輸出量減少、肝臟血液灌注不足相關(guān)；當(dāng)膽汁淤積指標(biāo)升高時(shí)，可能與較大的心充盈壓及肝臟淤血相關(guān)。若存在腹水，應(yīng)進(jìn)行診斷性穿刺。因此，入院監(jiān)測(cè)肝功能可能為心力衰竭病人的早期管理提供指導(dǎo)。

1型心肝綜合征的治療主要以改善心輸出量、肝臟血液灌注及組織氧合為主，糾正潛在的循環(huán)或呼吸障礙是主要治療方法。臨床醫(yī)生應(yīng)早期識(shí)別并消除可能存在的誘因，低氧血癥病人應(yīng)盡早吸氧使動(dòng)脈血氧飽和度＞95%。對(duì)繼發(fā)于淤血和容量超負(fù)荷的急性心力衰竭病人，建議謹(jǐn)慎使用利尿劑；對(duì)低輸出狀態(tài)和低收縮壓的病人應(yīng)考慮使用正性肌力藥物，必要時(shí)，盡早給予正性肌力藥物，并在恢復(fù)足夠的器官灌注和/或減少充血后立即停用［22］。一項(xiàng)試驗(yàn)研究顯示，多巴酚丁胺對(duì)AST和ALT的改善明顯優(yōu)于左西孟旦［19］。治療時(shí)應(yīng)監(jiān)測(cè)肝功能的恢復(fù)情況，在肝功能達(dá)到正常標(biāo)準(zhǔn)時(shí)適當(dāng)調(diào)整經(jīng)肝臟代謝的藥物劑量［21］。缺血性肝炎相關(guān)的藥物治療有一定進(jìn)展，如β受體阻滯劑卡維地洛認(rèn)為可促進(jìn)ACLI病人的肝功能恢復(fù)，通過改善肝臟微循環(huán)、修復(fù)內(nèi)皮細(xì)胞功能、抑制炎癥反應(yīng)及改善肝臟缺血再灌注等途徑發(fā)揮作用［23］。烏司他汀通過抑制炎癥反應(yīng)、抗氧化應(yīng)激、抗凋亡保護(hù)肝臟免受損傷［24］。抗氧化劑如N-乙酰半胱氨酸（N-acetylcysteine，NAC）、還原性谷胱甘肽、水飛薊賓等對(duì)缺血性肝炎有積極作用。NAC通過抗氧化作用、增加血液中一氧化氮濃度，從而擴(kuò)張血管改善組織供氧。相關(guān)研究顯示，早期應(yīng)用可一定程度降低缺血性肝炎的發(fā)生率［25-26］。對(duì)急性心肌梗死、心源性休克、急性心包壓塞等病因?qū)е碌难h(huán)衰竭病人，某些有創(chuàng)操作如冠狀動(dòng)脈血管重建、臨時(shí)心臟刺激、心包穿刺等，可能及時(shí)逆轉(zhuǎn)循環(huán)衰竭，避免心肝綜合征的發(fā)生。

2型心肝綜合征治療主要以改善潛在的心臟病變及充血為主。采取積極措施減輕心臟充盈量：如利尿劑的使用，若在利尿劑使用后仍不能緩解癥狀，可選擇接受治療性穿刺或超濾以消除水腫或緩解腹水。早期使用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（angiotensin converting enzyme，ACE）抑制劑和β受體阻滯劑可顯著改善疾病預(yù)后。對(duì)藥物難治且可能適合進(jìn)行心臟手術(shù)的病人，慢性心力衰竭引起的肝功能不全可臨時(shí)植入左心室輔助器后或心臟移植后改善和逆轉(zhuǎn)。一項(xiàng)小型研究表明，慢性心源性肝損傷病人在心臟移植術(shù)后3個(gè)月內(nèi)升高的谷氨酰轉(zhuǎn)移酶、堿性磷酸酶和膽紅素均恢復(fù)正常［27］。另一項(xiàng)回顧性研究支持相關(guān)結(jié)論，617例心臟移植病人中，多數(shù)病人術(shù)后糾正了異常的肝功能［28］。其次，腸道微生態(tài)失調(diào)是心肝綜合征可能的發(fā)病機(jī)制，調(diào)節(jié)腸道微生物失調(diào)可能作為心肝綜合征的潛在干預(yù)措施，如飲食結(jié)構(gòu)的調(diào)整，益生菌和益生元的使用。

4" 預(yù)" 后

已有研究表明，心力衰竭病人合并肝功能不全可加劇病人不良預(yù)后［29］。近些年，隨著心肝綜合征的提出，越來越多的研究者開始著眼于心肝綜合征對(duì)其他心血管疾病預(yù)后的影響。Sungur等［30］對(duì)469例射血分?jǐn)?shù)降低型心力衰竭（HFrEF）病人進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪，結(jié)果顯示，22.4%的HFrEF病人合并2型心肝綜合征，且2型心肝綜合征的存在是HFrEF病人長(zhǎng)期全因死亡率的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。一項(xiàng)對(duì)953例接受經(jīng)導(dǎo)管主動(dòng)脈瓣置換術(shù)（TAVR）病人的回顧性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，22%的病人中普遍存在2型心肝綜合征，且與介入術(shù)后死亡率增加有關(guān)。2型心肝綜合征與嚴(yán)重的心力衰竭癥狀和較差的3年生存率有關(guān)［31］。通過對(duì)多中心1 083例接受二尖瓣經(jīng)導(dǎo)管邊緣到邊緣修復(fù)（M-TEER）后相關(guān)原發(fā)性或繼發(fā)性二尖瓣反流（MR）病人進(jìn)行觀察隨訪，結(jié)果顯示，無論心肝綜合征是否存在均可顯著降低病人2年生存率，且原發(fā)性MR病人中，2型心肝綜合征與2年死亡率獨(dú)立相關(guān)，1型心肝綜合征是繼發(fā)性MR病人死亡的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子［32］。上述研究表明心肝綜合征可影響心臟疾病的預(yù)后，因此，需早期識(shí)別心肝綜合征。

5" 小結(jié)與展望

由于心肝綜合征病理生理機(jī)制尚未明確，且相關(guān)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)較少，心肝綜合征的診療是心內(nèi)科醫(yī)師的研究熱點(diǎn)，因此，預(yù)防或逆轉(zhuǎn)肝臟損傷是心力衰竭病人的管理重點(diǎn)。肝臟是晚期心臟病被低估的終末器官，需在臨床實(shí)踐中進(jìn)行全面評(píng)估，將肝功能檢查整合到常規(guī)風(fēng)險(xiǎn)模型中，可能為心血管病病人提供了附加的預(yù)后信息。今后需對(duì)心肝綜合征進(jìn)行更多的臨床試驗(yàn)，探討具體的病理生理學(xué)機(jī)制，尋找有效的治療方法，進(jìn)而制定完善的診療指南。

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（收稿日期：2024-07-23）

（本文編輯薛妮）