心肌病病理診斷的研究進(jìn)展

摘要" 心肌病是一組異質(zhì)性心肌疾病，由不同病因引起的心肌病變導(dǎo)致心肌機(jī)械和（或）心電功能障礙。心肌病的病理診斷對(duì)該病早期發(fā)現(xiàn)、對(duì)癥治療及預(yù)后評(píng)估具有重要的臨床意義。根據(jù)心肌病臨床分類方式綜述各類心肌病病理診斷的研究進(jìn)展。

關(guān)鍵詞" 心肌??；病理；研究進(jìn)展；綜述

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2024.22.012

心肌病是一大類累及心肌組織的疾病，常表現(xiàn)為心室肥厚或擴(kuò)張，該病可局限心臟，也可為系統(tǒng)性疾病的部分表現(xiàn)，最終導(dǎo)致心臟性死亡或進(jìn)行性心力衰竭。有研究表明，約50%的兒童、青少年猝死及接受心臟移植的病人均受到心肌病影響［1］。心肌病的病理診斷對(duì)其診治及預(yù)后等有重要影響。歐洲心臟學(xué)會(huì)（ESC）在2008年以臨床實(shí)用性為導(dǎo)向，以心室結(jié)構(gòu)與功能為分類標(biāo)準(zhǔn)作為重要參考，推出了心肌病的分類標(biāo)準(zhǔn)，依據(jù)形態(tài)及功能特點(diǎn)將心肌病分為擴(kuò)張型、肥厚型、限制型、致心律失常性和未分類型心肌病，共5類，在臨床沿用至今。根據(jù)該分類綜述各類心肌病病理診斷的研究進(jìn)展，完善心肌病的診斷，以期改善病人預(yù)后及生活質(zhì)量。

1" 擴(kuò)張型心肌病（dilated cardiomyopathy，DCM）

DCM是一種以心室擴(kuò)大、擴(kuò)張及收縮功能受損為特征的心肌疾病，分為原發(fā)性和繼發(fā)性。原發(fā)性DCM認(rèn)為是特發(fā)性的，排除繼發(fā)性原因后進(jìn)行診斷［2］。DCM的病因較多，不同程度地影響心室功能。雖然多數(shù)DCM病人有臨床癥狀，但由于代償機(jī)制，少數(shù)病人可能無癥狀。DCM病人心室持續(xù)擴(kuò)大導(dǎo)致心室功能下降，繼而出現(xiàn)傳導(dǎo)系統(tǒng)異常、室性心律失常、血栓栓塞和心力衰竭。

病理生理學(xué)：DCM中心肌細(xì)胞結(jié)構(gòu)和組成變化是不規(guī)則心臟結(jié)構(gòu)的分子基礎(chǔ)［3］，從而導(dǎo)致心肌重塑，心

基金項(xiàng)目" 國家自然科學(xué)青年基金項(xiàng)目（No.81303073）；河南省科技攻關(guān)項(xiàng)目（No.192102310161，182102310291）

作者單位" 1.河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院心臟中心（鄭州" 450000）；2.河南中醫(yī)藥大學(xué)（鄭州" 450000）

通訊作者" 閆奎坡，E-mail：ykp19821122@163.com

引用信息" 高小寧，閆奎坡，蔡瓊，等.心肌病病理診斷的研究進(jìn)展［J］.中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2024，22（22）：4129-4134.

肌重塑致使心肌細(xì)胞壞死，形成纖維化斑塊及間歇性鈣化。這些機(jī)制導(dǎo)致了舒張壓升高、心室擴(kuò)張及左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）降低。早期代償機(jī)制包括增加心率和外周血管系統(tǒng)的張力，心室射血分?jǐn)?shù)降低引起神經(jīng)體液系統(tǒng)激活，兒茶酚胺分泌，迷走神經(jīng)活動(dòng)減少，腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活進(jìn)一步增加了心室壁壓力［4］。相關(guān)代償機(jī)制加重發(fā)生心臟衰竭?？梢娪倚氖抑卸葦U(kuò)張，壁厚為0.2 cm，左心室較右心室擴(kuò)張更大，壁厚為0.5～0.6 cm（見圖1A），雙心室壁均變??；雙心室蘇木精-伊紅（HE）染色顯示，肌細(xì)胞中度肥大，局灶性輕度間質(zhì)纖維化，但無明顯心內(nèi)膜纖維化或心肌紊亂（見圖1B）［5］。心肌內(nèi)膜活檢（EMB）觀察到心肌細(xì)胞纖維化和非特異性肥大，炎性細(xì)胞明顯浸潤的心肌損傷［3］（見圖2），是病理診斷DCM的金標(biāo)準(zhǔn)。新型心肌T1映射技術(shù)可顯示心肌細(xì)胞的彌漫性纖維化［6］。

2" 肥厚型心肌病（hypertrophic cardiomyopathy，HCM）

HCM是常見的遺傳性心血管疾病，成年人HCM患病率為0.2%［7］，其特征是左心室肥厚。病理生理學(xué)：組織病理學(xué)標(biāo)志是心肌細(xì)胞肥大和紊亂（見圖3A）及心肌纖維化增加［8］。這些改變導(dǎo)致舒張功能受損、左心室流出道梗阻和心律失常，從而引發(fā)嚴(yán)重的心臟并發(fā)癥。HCM左心室肥厚有多種形式，心室肥厚是隨機(jī)的，可能對(duì)稱也可能不對(duì)稱。HCM可能不同程度地影響左心室任何位置，通常導(dǎo)致左心室基底前間壁增厚，從而使左室流出道消失。有研究表明，HCM有與冠狀動(dòng)脈疾病不同的潛在機(jī)制，即左心室流出阻塞、明顯肥大、舒張功能障礙和微血管缺血［9］。大體可見左心室游離壁及室間隔明顯肥厚（見圖3B）［10］，鏡下從潛在的HCM心肌底物中觀察到肌細(xì)胞以斜角和垂直角雜亂無章的結(jié)構(gòu)排列，這可能是導(dǎo)致心律失常的原因，也可見細(xì)胞間質(zhì)的纖維化部分，導(dǎo)致左心室肥厚，且厚壁窄腔壁內(nèi)冠狀動(dòng)脈和小血管病變，這是微血管缺血的基礎(chǔ)［9］（見圖4）。因此，HCM的病理診斷要點(diǎn)為心臟肥大、心肌細(xì)胞紊亂和心肌纖維化，同時(shí)炎癥和微血管功能障礙可作為診斷標(biāo)準(zhǔn)之一。

3" 限制型心肌?。╮estrictive cardiomyopathy，RCM）

RCM是以心室壁僵硬度增加、舒張功能降低、充盈受限引發(fā)右心衰竭癥狀為特征的一類心肌病。RCM的病因包括浸潤性疾病、全身性疾病和貯積?。?1］。浸潤性疾病是導(dǎo)致心肌中物質(zhì)積聚的疾病，包括淀粉樣變性、結(jié)節(jié)病、原發(fā)性高草酸血癥及遺傳性血色沉著癥，其中淀粉樣變性是常見的浸潤性疾病。貯積病包括Anderson-Fabry病、Gaucher病、糖原貯積癥、Ⅱ型黏多糖貯積癥（Hurler心肌?。iemann-Pick、Danon病和Friedrich 共濟(jì)失調(diào)。全身性疾病可致RCM，包括糖尿病、硬皮病、肌原纖維肌病、彈性假黃瘤、Werner綜合征、肌節(jié)蛋白疾病、類癌心肌病、特發(fā)性纖維化、嗜酸性粒細(xì)胞增多性纖維化、慢性嗜酸性粒細(xì)胞白血病纖維化、心內(nèi)膜彈性纖維增生和轉(zhuǎn)移性惡性腫瘤等。

病理生理學(xué)：大體可見心臟呈錐形，心臟的體積和質(zhì)量無明顯變化，雙心室擴(kuò)張（見圖5A）［10］；RCM的組織學(xué)因病因而不同，多數(shù)RCM是由于異常物質(zhì)在肌細(xì)胞之間浸潤、異常代謝產(chǎn)物在肌細(xì)胞內(nèi)儲(chǔ)存或纖維化損傷所致。鏡下可見心內(nèi)膜纖維化為主要表現(xiàn)，心內(nèi)膜纖維化、增厚，并向心肌延伸，心內(nèi)膜下的心肌間質(zhì)纖維化，增生的纖維組織呈蜂巢狀包繞心肌細(xì)胞（見圖5B、圖5C）［10］。心內(nèi)膜心肌活檢可見心內(nèi)膜中炎性細(xì)胞浸潤，心內(nèi)膜下存在心肌細(xì)胞變性壞死，也可見細(xì)胞間質(zhì)的纖維化，偶見心內(nèi)膜纖維化，部分可見附壁血栓。心肌內(nèi)膜活檢后，采用質(zhì)譜法進(jìn)行組織分型診斷，以進(jìn)一步評(píng)估疾病過程［11］。

4" 致心律失常性心肌?。╝rrhythmogenic cardiomyopathy，ACM）

ACM是以室性心律失常、心源性猝死為主要表現(xiàn)的疾病。ACM患病率為0.2%～0.5%，故為罕見疾病，是年輕人和運(yùn)動(dòng)員猝死的主要病因［12］。ACM的病理特征是心肌組織被纖維和脂肪組織替代及相關(guān)的心室肌細(xì)胞萎縮［13］。心肌組織被纖維脂肪組織浸潤是ACM的典型特征，但并非該病特有，在強(qiáng)直性營養(yǎng)不良和心肌梗死中也可見。心肌受累主要集中在右心室，可見左心室或雙心室受累，其常見于DSP基因截?cái)嗤蛔兊牟∪酥?。心肌受累的分布是從斑片狀和局部受累到彌漫性不等，最常受影響的區(qū)域是右心室流入道、心尖部和漏斗部，這個(gè)區(qū)域稱為發(fā)育不良三角。疾病以由外而內(nèi)的方式發(fā)展，首先影響心外膜下組織并向心內(nèi)膜延伸，最終導(dǎo)致心肌游離壁變薄、心肌細(xì)胞丟失。ACM的病理學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)為心肌組織被纖維和脂肪組織替代的情況下，殘余心肌細(xì)胞＜60%［14］。ACM大體可見右心室的心室壁心肌缺失，被大量纖維脂肪或脂肪纖維替代（見圖6A），脂肪纖維型可見右心室前壁被脂肪組織代替，伴有少量纖維組織，無炎性浸潤（見圖6B）［10］，多灶性炎癥浸潤在纖維脂肪替代的ACM中較常見，通常位于壞死或受損心肌細(xì)胞附近的間質(zhì)浸潤的單核細(xì)胞［15］。66.67%的ACM病例中存在以T細(xì)胞浸潤形式存在的心肌炎癥，在ACM病人的兩個(gè)心室游離壁中觀察到炎癥浸潤（見圖7）［16］。

5" 未分類心肌病

5.1" 巨細(xì)胞心肌炎（giant cell myocarditis，GCM）

GCM是一種罕見的、發(fā)病迅速且可能致命的疾病，是由T細(xì)胞淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫反應(yīng)，約占心肌炎死亡人數(shù)的17%，通常影響青年和中年成人，通常以急性心力衰竭、心源性休克、頑固性室性心律失常和/或心臟傳導(dǎo)阻滯為特征［17］。GCM病人心肌常被淋巴細(xì)胞和巨細(xì)胞浸潤，引起彌漫性纖維化，發(fā)生致命心律失常和收縮功能障礙。GCM人類和動(dòng)物模型均以T淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞對(duì)心肌的炎癥浸潤為特征。GCM常見的診斷方法是心內(nèi)膜活檢、解剖或移植時(shí)的心臟評(píng)估，或在安裝心室輔助裝置時(shí)切片檢查。大體可見GCM病人的平均心臟重量為476 g，范圍405～580 g；切片顯示左室或雙室肥大并伴有擴(kuò)張，心肌出現(xiàn)白色或稍黃色的纖維化區(qū)域；顯微鏡下可見，GCM組織病理學(xué)特征是明顯的肌細(xì)胞壞死，伴有多灶性或彌漫性炎性浸潤，由大量T淋巴細(xì)胞、多核巨細(xì)胞、血漿細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞和偶發(fā)性中性粒細(xì)胞組成，巨細(xì)胞通常存在于壞死區(qū)域周圍的炎癥邊緣，GCM可能存在不同數(shù)量的肉芽組織或纖維化，也可見到少量非壞死性肉芽腫（見圖8）［18］。心內(nèi)膜心肌活檢對(duì)診斷GCM有較高的敏感性，心肌內(nèi)膜活檢鏡下顯示心肌有非特異性局灶性淋巴細(xì)胞浸潤及彌漫性或多灶性炎癥浸潤［19］，可見由淋巴細(xì)胞、多核巨細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞組成的多灶性炎癥浸潤［20］。

（A顯示多灶性血清炎癥浸潤；B顯示浸潤由淋巴細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、血漿細(xì)胞和多核巨細(xì)胞組成，離散肉芽腫不明顯；C顯示巨細(xì)胞浸潤引起廣泛的肌細(xì)胞壞死）

5.2" 應(yīng)激性心肌?。═TC）

TTC是一種急性可逆性心力衰竭的臨床疾病，又稱為Takotsubo心肌病，也稱為Gebrochenes-Herz綜合征、短暫性心尖氣球樣變綜合征、心尖氣球樣變心肌病、應(yīng)激性心肌病、心碎綜合征，是非缺血性心肌病的一種形式。TTC的特點(diǎn)是左心室短暫的局部收縮功能障礙，類似于急性心肌梗死，但心肌酶的釋放較少［21］。Takotsubo心肌病的確切病理生理機(jī)制尚未明確，已提出了各種假設(shè)，包括潛在壓力、微血管功能障礙或微循環(huán)障礙、炎癥、雌激素缺乏、心外膜冠狀動(dòng)脈痙攣和心肌梗死導(dǎo)致的循環(huán)血漿兒茶酚胺及循環(huán)代謝物水平升高［22］。兒茶酚胺假說是廣泛接受的TTC病理生理機(jī)制，在TTC病人中觀察到血漿兒茶酚胺和神經(jīng)肽（去甲腎上腺素、腎上腺素和多巴胺）水平升高，兒茶酚胺引起微血管痙攣、功能障礙、心肌頓抑或直接心肌損傷。兒茶酚胺假說分為兩個(gè)階段：第1階段涉及下丘腦-垂體-腎上腺軸的激活，在急性心理和/或身體壓力導(dǎo)致循環(huán)和心肌兒茶酚胺水平升高后開始；第2階段涉及交感神經(jīng)興奮引起的心肌功能障礙，從不同的機(jī)制解釋兒茶酚胺升高導(dǎo)致心肌功能障礙的心臟毒性，其中，最突出的是兒茶酚胺升高導(dǎo)致的心肌頓抑和微血管痙攣。

有研究報(bào)道了TTC與心肌炎、心包炎或自身免疫性疾病（如系統(tǒng)性紅斑狼瘡或干燥綜合征）的共存病例，表明伴有急性發(fā)作的慢性炎癥性疾病可能為Takotsubo心肌病的發(fā)生提供了基礎(chǔ)［23］。TTC病人常表現(xiàn)為微血管功能障礙［24］，包括內(nèi)皮依賴性血管舒張受損、血管過度收縮和心肌灌注異常。病理診斷方面，Takotsubo心肌病病人的心內(nèi)膜心肌活檢顯示可逆的肌細(xì)胞局灶性溶解、單核浸潤和收縮帶壞死。一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，心肌活檢顯示內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生徹底凋亡［25］。大體顯示無明顯的肉眼異常，觀察到心內(nèi)膜下出血及出血的擴(kuò)大，鏡下觀察到心肌壞死、炎癥浸潤及收縮帶壞死（見圖9）；具體為間質(zhì)水腫區(qū)域伴有心肌細(xì)胞碎裂和局灶性細(xì)胞浸潤，炎癥變化如單核淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞間質(zhì)浸潤和伴有或不伴有心肌壞死的收縮帶；左心室壁表現(xiàn)為輕度間質(zhì)纖維化、心內(nèi)膜下纖維化及部分波浪狀纖維和收縮帶壞死（見圖10）［26］。

5.3" 左室致密化不全（left ventricular noncompaction，LVNC）

LVNC是一種罕見的先天性心肌病，是一種以心內(nèi)膜心肌小梁過度形成和心室壁深陷為特征的疾病，由心內(nèi)膜致密化層和心外膜致密層組成的雙層結(jié)構(gòu)，直接影響心肌組織內(nèi)壁，導(dǎo)致小梁形成，心臟內(nèi)壁充滿血液，同時(shí)出現(xiàn)心內(nèi)膜變薄。這種心肌病可能有惡性心律失常、血栓栓塞現(xiàn)象和左心室功能障礙的高風(fēng)險(xiǎn)。LVNC又稱為海綿狀心肌、海綿狀心肌病、過度小梁、持續(xù)性心肌血竇或zaspopathy，可能與復(fù)雜的先天性心臟缺陷或骨骼肌病有關(guān)，LVNC代表心肌正常成熟過程的停滯，LVNC伴隨進(jìn)行性左心室收縮功能障礙終生出現(xiàn)。正常心臟的兩個(gè)心室壁由支撐結(jié)締組織基質(zhì)中的心肌纖維致密層組成，而LVNC由許多突出的肌肉帶組成，稱為左心室心尖小梁。大體可見左心室壁小梁層與致密層的厚度≥2.0 cm（見圖11A）；電鏡顯示，心內(nèi)膜表面的內(nèi)皮細(xì)胞呈立方形，細(xì)胞核突出，表面有少量微絨毛，心內(nèi)膜下間質(zhì)增多，結(jié)構(gòu)疏松，可見粗大膠原纖維，肌絲束及細(xì)胞器等結(jié)構(gòu)消失（見圖11B）［10］。心肌內(nèi)膜活檢可見心內(nèi)膜纖維化或成纖維細(xì)胞，但無廣泛的心肌結(jié)締組織增生或斑駁的纖維化病灶，通常在細(xì)胞壁柱區(qū)的心內(nèi)膜表面可見附壁血栓。心肌層顯示不同程度變性，主要是心內(nèi)膜下變性及心肌細(xì)胞中度纖維化［27］。

6" 小結(jié)與展望

目前對(duì)心肌病病理診斷的認(rèn)識(shí)有限，病理結(jié)果的解讀存在較多疑惑，如某些罕見心肌病的病理結(jié)果是特異性的還是普遍性的，且某些心肌病的病理機(jī)制尚未明確，因此心肌病的病理診斷不能依賴于單一的金標(biāo)準(zhǔn)，需更加細(xì)致全面，不僅包括大體標(biāo)本的病理生理學(xué)及病理組織學(xué)結(jié)果，還需結(jié)合影像學(xué)資料及病人的臨床癥狀進(jìn)行診斷。ACM需使用評(píng)分系統(tǒng)進(jìn)行診斷，評(píng)分系統(tǒng)除病理方面外，還應(yīng)包括家族和遺傳因素、心電圖及心室的結(jié)構(gòu)或功能性改變［28］。隨著病理學(xué)的進(jìn)一步發(fā)展，結(jié)合電鏡、組織活檢及生物信息學(xué)在心肌病病理方面的應(yīng)用，對(duì)心肌病的認(rèn)識(shí)將全面、深入，心肌病的病理診斷將結(jié)合臨床早期及時(shí)地進(jìn)行診斷，并根據(jù)病理診斷制定有效的治療措施，以期較好地改善病人的療效及預(yù)后的生活質(zhì)量。

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（收稿日期：2023-08-25）

（本文編輯薛妮）