銅穩(wěn)態(tài)失調與心肌細胞損傷及心血管疾病的關系研究進展

摘要" 綜述銅穩(wěn)態(tài)與銅死亡對心肌細胞以及心血管系統(tǒng)的影響，探討銅穩(wěn)態(tài)在心肌細胞損傷及心血管疾病中的作用。銅死亡的深入研究和開發(fā)可以幫助更深入地了解心肌細胞損傷的機制。從多個層面揭示銅穩(wěn)態(tài)與心肌細胞損傷以及心血管疾病之間的因果關系，銅穩(wěn)態(tài)在維持心臟功能方面發(fā)揮著關鍵作用。

關鍵詞" 心肌細胞損傷；心血管疾?。汇~穩(wěn)態(tài)；氧化應激；銅螯合劑；綜述

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2024.23.012

研究表明，銅離子的穩(wěn)態(tài)與細胞損傷有關。作為真核細胞的能量工廠，線粒體協(xié)調細胞代謝過程，如氧化磷酸化、銅等微量營養(yǎng)素對于正常的線粒體效應至關重要，尤其是在心肌等線粒體組織中。銅穩(wěn)態(tài)通過影響氧化磷酸化等反應，引起心肌細胞損傷，從而影響心肌細胞的功能以及導致細胞死亡。銅穩(wěn)態(tài)失調引起銅死亡也是導致心肌細胞損傷和功能障礙的重要機制之一。銅作為一種細胞必需的微量營養(yǎng)素，幾乎所有細胞類型的各種生理過程都需要銅。綜述銅穩(wěn)態(tài)失調對心肌細胞損傷與心血管疾病的相關性，探討是否可以通過調節(jié)銅穩(wěn)態(tài)干預并且抑制銅死亡的發(fā)生，從而改善心肌細胞損傷及心血管疾病的預后、延緩疾病的發(fā)生與進展。

1" 銅穩(wěn)態(tài)的分子調節(jié)機制

1.1" 銅穩(wěn)態(tài)的定義

在正常條件下，細胞中銅的濃度受到嚴格控制，以防止可能導致相關疾病的失衡。因此，生物體在漫長的進化過程中發(fā)展出一種復雜的調節(jié)機制，稱為銅穩(wěn)態(tài)［1］。體內大部分銅位于代謝活性高的器官，如肝臟、腎臟、心臟和大腦，約占血清中總銅的5%，其中高達95%與銅藍蛋白（Cp）結合。銅穩(wěn)態(tài)在多個維度上受到

基金項目" 山西省人社廳留學回國人員科技活動擇優(yōu)資助項目，編號：晉財社〔2019〕91號；山西省自然基金面上項目（No.20210302123247）；山西省大健康產業(yè)高質量發(fā)展科研專項課題（No.DJKZXKT2023044）；山西省高等學校一般性教學改革創(chuàng)新立項項目（No.J20230443，J20220329）

作者單位" 山西醫(yī)科大學第一醫(yī)院（太原030001）

通訊作者" 郝春艷，E-mail：630324540@qq.com

引用信息" 趙怡寧，郝春艷.銅穩(wěn)態(tài)失調與心肌細胞損傷及心血管疾病的關系研究進展［J］.中西醫(yī)結合心腦血管病雜志，2024，22（23）：4305-4310.

調節(jié)，包括腸道或組織細胞的吸收、血液循環(huán)以及組織細胞的利用、排泄或輸出。大部分膳食銅通過十二指腸和小腸吸收。通過胃腸道吸收到血液中去，最后通過腸道排出體外，或轉運到其他靶器官催化各種生理反應。為了維持細胞水平的銅平衡，細胞內的銅含量由依賴銅的蛋白質組成的復雜網絡調節(jié)，其中包括銅酶、銅伴侶蛋白和膜轉運體。銅的缺乏與蓄積都會導致細胞的死亡，銅穩(wěn)態(tài)在所有生物體中通過精確比例的攝取、運輸、儲存和排泄機制得到嚴格維持［2］。銅以兩種不同的離子態(tài)存在，即 Cu（Ⅰ）（稱為亞銅離子或還原形式）和 Cu（Ⅱ）（稱為銅離子或氧化形式）。這兩種形式的銅參與細胞內各種生理過程的酶促調節(jié)。Cu（Ⅱ）影響生長因子和細胞膜受體之間的相互作用［3］。

銅穩(wěn)態(tài)主要通過防止銅離子在細胞中過度積累使細胞存活。銅穩(wěn)態(tài)受到嚴格控制，以滿足銅的充足性和毒性限制。銅穩(wěn)態(tài)依賴于涉及多種細胞因子的調節(jié)機制，這些因子在銅的獲取、銅的螯合和伴侶的正常分布以及排泄中起著關鍵作用。

1.2" 銅轉運的機制

高親和力銅轉運蛋白（CTR1，也稱為SLC31A1）負責細胞中大部分銅的攝取。細胞對銅的攝取主要由CTR1介導，CTR1主要位于細胞膜上，其三聚體結構的細胞外結構域富含組氨酸和蛋氨酸，可結合并引導銅走向其靶向位于三聚體中心的跨膜通道，使銅進入細胞［4］。銅進入細胞后，分別與銅離子轉運三磷酸腺苷（ATP）酶α肽（ATP7A）和銅離子轉運ATP酶β肽（ATP7B）供銅的抗氧化劑1（ATOX1）、向線粒體中細胞色素C氧化酶（CCO）提供銅的細胞色素C氧化酶銅伴侶17（COX17），以及僅向超氧化物歧化酶1（SOD1）提供銅的SOD1銅伴侶（CCS）3種蛋白結合。其他重要的胞質銅結合分子包括金屬硫蛋白超家族 （MT） 和還原形式的谷胱甘肽 （GSH）［5］。同時，ATP7A和ATP7B將銅從反式高爾基體網絡運輸?shù)礁郀柣w后囊泡。這些負載銅的囊泡可以與質膜融合并將銅釋放到細胞外環(huán)境中（見圖1）。在大多數(shù)細胞中，包括癌細胞，銅離子以這種方式將銅運出細胞［6］。

銅穩(wěn)態(tài)是一個復雜的動態(tài)過程，由多個分子在細胞和器官水平上調節(jié)。銅離子的轉入由CTR1介導，而銅的輸出由ATP7A和ATP7B驅動。在細胞中，銅被幾種銅結合蛋白（包括 COX17、CCS 和 ATOX1）轉運到不同的亞細胞器以實現(xiàn)生物利用度。銅整合ATOX1，其中大部分被轉移到ATP7A/ATP7B 并運輸?shù)礁郀柣w，少數(shù)遷移以結合細胞核中的轉錄因子以影響其表達。此外，MT和GSH與銅的結合可以限制銅過量的細胞毒性。

1.2.1" ATOX1 通道

ATOX1是一種僅有 68 個氨基酸殘基的小型細胞膜蛋白，在人體細胞中，ATOX1 將銅運送到分泌途徑，將銅轉運給銅轉運 ATP 酶 ATP7A 和 ATP7B。ATP驅動的銅轉運蛋白ATP7A和ATP7B促進細胞銅穩(wěn)態(tài)。ATP7A 和 ATP7B 是 P 型 ATP 酶，穩(wěn)態(tài)時駐留于高爾基體復合物中，有助于細胞銅穩(wěn)態(tài)。這些 ATP 酶通過一種需要 ATP 水解來驅動銅轉運的機制［7］。銅排泄由ATP7A 和ATP7B介導，ATP7A 和ATP7B將銅輸送到銅藍蛋白以隨后通過膽汁消除，或者從高爾基體轉移到質膜，通過囊泡隔離排出銅［8］。

1.2.2" COX17通道

線粒體和分泌途徑是銅利用的另外的主要位點。將銅輸送到線粒體對于細胞存活是必需的，因為銅對于CCO的活性至關重要，CCO又是呼吸鏈的主要組成部分［9］。位于細胞質和線粒體膜空間中的伴侶蛋白COX17。COX17負責將細胞質銅轉運到線粒體，線粒體具有分離銅并將其運輸?shù)骄€粒體進行儲存的機制，COX17在線粒體中的表達與線粒體銅濃度密切相關［10］。COX17將銅轉移到線粒體蛋白中，線粒體蛋白將其插入CCO以支持呼吸［11］。COX17將銅轉運至次級銅攜帶蛋白，包括細胞色素C氧化酶1（SCO1）的合成、細胞色素C氧化酶2（SCO2）和細胞色素C氧化酶銅伴侶11（COX11）的合成，并將銅遞送至CCO Ⅱ和Ⅰ亞基，以激活呼吸鏈中酶的活性［12］。因此，COX17介導的通道對線粒體氧化呼吸生理功能的發(fā)生至關重要。

1.2.3" CCS通道

SOD1是一種需要銅和鋅才能正常運作的酶，也是一種氧化還原酶。負責通過銅離子的交替還原和氧化作用，分兩步將有毒的超氧自由基快速歧化為分子氧（O2）和過氧化氫（H2O2）［13］。研究表明，CCS是SOD1的銅伴侶，是將銅遞送和插入SOD1所必需的物質［11］。CCS已被證明與質膜上的CTR1相互作用，表明CCS直接從這種銅轉運蛋白中獲取銅［14］。銅插入胞質SOD1的分子機制已經相對成熟，CCS由3個不同的結構域組成，介導SOD1中的 Cu（Ⅰ）結合和二硫鍵形成。具體而言，SOD1被認為負責 CCS中的銅負載，盡管與其他結構域相比，其在SOD1活化中的確切作用仍然存在爭議［15］。

1.2.4" GSH通道

GSH是一種豐富的抗氧化三肽，存在于胞質溶膠中，除其他功能外，還可以結合Cu（Ⅰ），在細胞質中，銅可被GSH分離并儲存在MT中。GSH與MT均富含巰基，因此對銅有很高的親和力，肝臟MT1和MT2是銅的主要儲存位點［16］。此外，銅通過氧化應激增加GSH氧化，降低GSH偶聯(lián)程度［17］。GSH對于維持細胞內氧化和還原之間的平衡至關重要。研究表明，GSH在細胞中的過表達可以直接消除活性氧（ROS）［18］。

1.3" 銅死亡

2022年3月，哈佛大學與麻省理工學院的Peter Tsvetkov團隊在Science雜志上發(fā)表了一篇名為“Copper induces cell death by targeting lipoylated TCA cycle proteins”的文章，首次提出一種新的死亡機制即銅死亡。銅死亡是一種新型的依賴銅并且獨特的細胞死亡，銅誘導的程序性細胞死亡形式不同于其他細胞死亡途徑，目前，已知的細胞死亡方式主要有自噬、凋亡、壞死和鐵死亡等調節(jié)性細胞死亡（regulated cell death，RCD）。銅是細胞內主要的輔助因子，細胞內銅生物利用度失調可誘導氧化應激和細胞毒性。細胞內銅靶向結合三羧酸循環(huán)（TCA）中的硫辛?；煞郑@些銅結合的硫辛?；€粒體蛋白的聚集以及隨后鐵-硫（Fe-S）簇的減少誘導蛋白毒性應激并最終導致細胞死亡，具有銅依賴性和線粒體呼吸的調節(jié)特征。過去十年，對程序性細胞死亡的研究大幅增加，銅誘導的細胞死亡是否是一種獨立的細胞死亡形式，在銅死亡機制被揭示之前，一直有爭議［19］。銅死亡不同于已知的死亡機制，是銅離子依賴的、可調節(jié)的并且依賴于線粒體呼吸的新型細胞死亡方式［20］。

2" 心肌細胞損傷

銅死亡的調控過程與線粒體代謝密切相關，過量的銅離子通過與線粒體TCA中的硫辛?；鞍字苯咏Y合，導致硫辛?；鞍椎漠惓＞奂昂粑湉秃象w中鐵硫簇蛋白的丟失，引起蛋白質毒性應激反應，最終導致細胞死亡。銅誘導的細胞死亡與銅穩(wěn)態(tài)失調的遺傳模型存在類似的分子機制，過量銅引發(fā)的蛋白硫辛酰化水平下降及Fe-S簇蛋白的不穩(wěn)定可能是導致細胞死亡的重要原因。研究表明，機體內存在銅離子載體，在還原細胞內環(huán)境中釋放協(xié)調的銅，并增加細胞內生物利用的銅水平，增加細胞內銅離子的生物利用度。

過量的銅離子主要會導致ROS的產生，早期的實驗研究利用電子自旋共振（ESR）自旋捕獲法檢測羥基自由基的形成就證明了這一點。ROS產物的生成遵循哈伯-魏斯（Haber-Weiss）反應和隨后的芬頓（Fenton）反應原理，導致與銅有關的銅中毒，因此與 ROS 密切相關［21］。銅離子通過芬頓反應產生大量的ROS，誘導DNA損傷和脂質過氧化。銅離子也可通過抑制泛素-蛋白酶體系統(tǒng)抑制細胞蛋白酶活性并抑制細胞增殖［22］。銅誘導的ROS產生可導致DNA雙鏈斷裂、細胞周期停滯、線粒體功能障礙、脂質過氧化和蛋白質修飾，最終可能介導多種類型的細胞死亡［23］。銅死亡與氧化應激密切相關，ROS過表達是導致細胞發(fā)生氧化應激的原因。心肌細胞在氧化與抗氧化過程中保持平衡，當這種平衡受到干擾時，氧化應激就會觸發(fā)，從而導致心肌細胞損傷并引發(fā)各種疾病。銅離子發(fā)生還原并生成羥基自由基（·OH）引發(fā)與DNA和脂質的反應，相應地誘導心血管系統(tǒng)中的DNA損傷和脂質過氧化［3］。降低線粒體銅水平可以有效防止線粒體損傷，從而減少細胞損傷［10］。

銅穩(wěn)態(tài)的失調通過導致內源性ROS產生和心肌抗氧化能力不足，致心肌細胞損傷，增加心肌細胞銅死亡的風險，從而影響心肌細胞的正常生理功能導致一系列心血管疾病的發(fā)生。

3" 銅穩(wěn)態(tài)與心血管疾病

當機體的銅離子積累過量時，就會導致銅穩(wěn)態(tài)失衡，誘導心血管疾病的發(fā)生。但是缺銅也可導致心肌重構，盡管銅缺乏可以影響很多組織，包括肝臟、腸道、脈管系統(tǒng)、大腦和脂肪組織，但心臟是對銅缺乏最敏感的組織之一［24］。由于血清銅水平較低可導致機體血脂代謝異常。最近研究發(fā)現(xiàn)，較高血清銅通過影響脂質代謝、低密度脂蛋白氧化及炎癥反應加速動脈粥樣斑塊的形成，從而增加動脈粥樣硬化性心臟病風險。銅離子可呈負反饋調節(jié)機體脂肪含量和循環(huán)脂質，高膽固醇環(huán)境會破壞銅濃度穩(wěn)態(tài)，進而導致心血管疾病發(fā)生銅和脂質獨立參與涉及血脂異常疾病的發(fā)病機制［25］。由于多數(shù)病人銅離子濃度較高，因此在這類病人中可適當應用銅螯合劑，在高齡并且心功能較差的病人中補充包括銅離子在內的多種微量元素可能改善病人心功能［26］。銅在心血管生理學中發(fā)揮作用并充當抗氧化劑。研究表明，為了維持肌肉收縮、肽激素的生物合成、氧化應激保護和其他基本功能，心臟組織對銅的需求明顯高于其他組織［27］。所以，銅穩(wěn)態(tài)的打破可以導致心血管疾病的發(fā)生。

3.1" 心力衰竭

心力衰竭是一種復雜的臨床綜合征，由心室充盈或射血的結構和（或）功能障礙引起。一項Meta分析納入了13項研究，納入了1 504例受試者，發(fā)現(xiàn)高血清銅與心力衰竭之間存在關聯(lián)［28］。研究發(fā)現(xiàn)，血清銅也可顯著改善心力衰竭動物模型的心臟功能［29］。線粒體是心肌細胞中ROS的主要來源。ROS的過度形成可通過激活應激蛋白激酶、收縮蛋白的氧化修飾、干擾代謝和細胞內離子穩(wěn)態(tài)或破壞線粒體，從而誘導細胞死亡導致心功能不全［30］。在正常情況下，ROS只是線粒體氧化磷酸化過程的副產物，但在心力衰竭病人中，線粒體中ROS水平顯著升高，可引起氧化應激和嚴重的心臟損傷，并加速心力衰竭的發(fā)生和發(fā)展［31］。

3.2" 心律失常

心律失常包括期前收縮、心房顫動、心室顫動和室性心動過速等。在可興奮的心臟細胞中，ROS調節(jié)細胞代謝和離子穩(wěn)態(tài)。心律失常與ROS過量有關。線粒體通過為心房肌細胞提供持續(xù)的能量供應，在支持心臟功能和新陳代謝方面發(fā)揮著關鍵作用［32］。研究表明，鑒于ROS在心血管疾病發(fā)病機制中的重要作用，提出將抗氧化劑或抗氧化酶靶向線粒體作為心血管疾病的預防和治療策略。ROS復合物的產生以及線粒體氧化還原環(huán)境，是CaT交替體促心律失常發(fā)病機制的決定因素。因此，線粒體氧化還原狀態(tài)和線粒體抗氧化防御機制的調節(jié)代表了交替相關心律失常靶向治療的潛在途徑［33］。

3.3" 心肌病

心肌疾病仍然是全世界死亡和殘疾的主要原因。心肌病的特征是心肌重塑，包括細胞死亡、心肌纖維化和肥大，導致舒張功能障礙伴或不伴收縮功能障礙。心肌細胞缺銅可導致心臟能量使用受損，心臟收縮能力降低，并誘發(fā)心肌病，而高水平的銅與ROS的產生呈正相關。同時，催化活性銅的積累在心臟細胞外心肌誘導銅毒性，這是導致心血管損傷的重要催化劑［34］。氧化應激是心肌疾病發(fā)病機制的共同點。氧化應激是細胞中ROS和抗氧化劑之間的不平衡［35］。

3.4" 心肌梗死

急性心肌梗死是冠狀動脈突發(fā)性缺血缺氧，引起心肌細胞凋亡、壞死，從而導致不可逆的心肌組織損傷，心肌缺血缺氧后氧化應激反應的過度激活是引起心肌損傷的重要病理環(huán)節(jié)［36］。而銅離子的濃度、有機結合以及利用又均與氧化應激反應密切相關。金屬銅具有配位/電子傳遞特性，電子在生物、細胞內發(fā)生轉移，形成電子傳輸鏈（ETC），釋放能量，促進氧化還原反應發(fā)生。具有混合價（Cu＋/Cu2＋）的銅基納米配位聚合物（Cu NCPs），可利用Cu2＋的氧化活性將還原型GSH轉化為氧化性GSH（GSSG），降低GSH濃度，將線粒體中 細胞色素C釋放入胞質，引起細胞凋亡，或激活Caspase-3啟動凋亡途徑［37］。

Pan等［38］研究過量銅積累在線粒體損傷和細胞凋亡抑制中的作用。在體內，與實驗對照組相比，含銅模型組心臟銅濃度以及心肌肌鈣蛋白I（cTnI）、N末端腦利鈉肽前體（NT-proBNP）水平升高。心肌細胞線粒體中的銅積累誘導線粒體損傷誘導細胞凋亡，進一步導致心臟損傷。

3.5" 動脈粥樣硬化

動脈粥樣硬化是一種以脂質代謝紊亂為特征伴動脈壁內斑塊形成的進行性慢性動脈炎癥性疾病，也是心血管疾病的基本病理基礎。Zhou等［39］的研究結果發(fā)現(xiàn)，銅的蓄積是動脈粥樣硬化斑塊的新危險因素。銅離子在氧化態(tài)和還原態(tài)之間循環(huán)并形成羥基自由基，引發(fā)羥基自由基與DNA和脂質反應，相應的誘導 DNA 損傷和脂質過氧化。此外，過量銅引起的氧化應激會導致脂質代謝紊亂，導致脂質沉積在內膜層，從而導致動脈粥樣硬化［40］。Kunutsor等［24］的研究表明，較高的血清銅水平通過調節(jié)脂質代謝、低密度脂蛋白氧化和炎癥反應來增加動脈粥樣硬化性心臟病的風險。

血清中銅含量的增加導致動脈粥樣硬化血管性疾病涉及多種機制：1）銅參與低密度脂蛋白膽固醇的ROS形成和氧化修飾，從而促進動脈粥樣硬化斑塊的形成。2）銅促進急性期反應蛋白銅藍蛋白活性的增加，加重炎癥。3）銅促進大量ROS的產生，胰島素抵抗和糖尿病的發(fā)生，導致動脈粥樣硬化的發(fā)展。4）銅是賴氨酰氧化酶的重要組成部分，通過加速細胞外基質膠原的合成，誘導動脈收縮，然后使管腔變窄［41］，從而導致動脈粥樣硬化的發(fā)生。銅在調節(jié)膽固醇合成中發(fā)揮重要作用，提示合適的銅水平對于控制膽固醇水平和心血管健康具有重要意義。

4" 銅螯合劑

螯合劑是一種化合物，是具有特定配體的有機分子，具有高親和力，由于其結構，能夠選擇性地結合特定的原子/金屬離子，形成穩(wěn)定的復合環(huán)狀結構，在生命系統(tǒng)中發(fā)揮著非常重要的作用［42］。銅螯合劑目前主要作用于3個方面：1）了解生物系統(tǒng)中銅和銅結合蛋白的分子基礎；2）治療由于銅代謝改變引起的疾??；3）銅代謝紊亂的診斷應用。幾種銅螯合劑用于結合銅并降低銅的生物利用度，包括四硫代鉬酸鹽（TTM）、D-青霉胺（D-pen）、雙硫侖（DSF）和三乙烯四胺（TEPA）。其中，四硫代鉬酸鹽是各種癌癥中研究最多、應用最廣泛的銅螯合劑［43］。 Li等［44］的研究表明，四硫代鉬酸鹽的銅螯合有效地耗盡了細胞內銅，銅耗竭的機制之一是抑制COX，COX是線粒體電子傳遞鏈（ETC）的關鍵組成部分，導致ROS產生過多。

D-青霉胺是一種眾所周知的青霉素降解產物，主要用作銅螯合劑。D-青霉胺通過巰基和氨基與過量的銅結合，形成環(huán)復合物，并將細胞內的銅轉移到血液循環(huán)中［45］。D-青霉胺是一種選擇性銅螯合劑，目前已被廣泛用于研究和臨床，被證明能夠有效去除體液中的銅離子并降低病人的銅負荷。D-青霉胺可以在細胞內和細胞外與Cu形成穩(wěn)定的水溶性復合物，使Cu從體內快速排泄尿液［46］。因此，D-青霉胺是銅生物學和毒理學研究中最常用的銅螯合劑之一。

三乙烯四胺是一種銅離子螯合劑，研究發(fā)現(xiàn)，三乙烯四胺可恢復心肌細胞中的銅轉運，并顯著改善心臟功能。三乙烯四胺通過恢復CCO的銅伴侶蛋白和組裝因子，恢復心臟中受損的心肌結構和功能［35］。

雙硫侖屬于二硫代氨基甲酸酯家族，是一種銅螯合劑和醛脫氫酶的抑制劑。研究發(fā)現(xiàn)，雙硫侖/銅顯著抑制細胞活力、增加ROS的積累、破壞線粒體形態(tài)和改變耗氧率［47］。

銅螯合劑可以通過改善銅代謝，維持體內銅穩(wěn)態(tài)，也可減輕心肌肥厚和纖維化，維持心臟結構完整性而發(fā)揮心臟保護作用，有望應用于治療各種心血管疾病及其并發(fā)癥。

5" 小結與展望

從銅穩(wěn)態(tài)與銅死亡對心肌細胞以及心血管系統(tǒng)的關系入手，探討了銅穩(wěn)態(tài)在心肌細胞損傷及心血管疾病中的作用，重點介紹了銅穩(wěn)態(tài)的代謝途徑和心肌細胞損傷與心血管疾病的最新研究進展。目前，大多數(shù)研究仍然集中在探索銅代謝紊亂與癌癥生成之間的關系上。銅死亡的機制無疑豐富了金屬元素在老化微環(huán)境中整體調控通路的完整描述。從結果來看，銅死亡的深入研究和開發(fā)可以幫助更深入地了解心肌細胞損傷的機制。從多個層面揭示銅穩(wěn)態(tài)與心肌細胞損傷以及心血管疾病之間的因果關系。銅穩(wěn)態(tài)在維持心臟功能方面發(fā)揮著關鍵作用。銅代謝失調，包括銅缺乏或銅伴侶、銅轉運蛋白或銅結合蛋白缺陷，會導致心功能障礙和心肌病，并增加死亡風險。另外，體內銅的蓄積也會通過影響線粒體氧化磷酸化、ROS的形成影響細胞的功能及代謝，從而導致細胞損傷。亟須開發(fā)高效地檢測體內銅離子的新方法，以及識別和驗證新的銅依賴性生物標志物，以確定最適合銅治療的人群，通過保持銅穩(wěn)態(tài)的平衡，減少銅死亡的發(fā)生，為銅死亡在心血管疾病治療中的應用提供堅實的理論依據。

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（收稿日期：2024-09-18）

（本文編輯郭懷印）