幾丁質(zhì)酶-3樣蛋白-1：一種血清炎癥標(biāo)志物

摘 要 幾丁質(zhì)酶-3樣蛋白-1（chitinase-3 like protein-1，CHI3L1）是一種與炎癥反應(yīng)相關(guān)的蛋白質(zhì)，研究發(fā)現(xiàn)其參與多種炎癥性疾病、腫瘤和神經(jīng)退行性疾病的病理生理過(guò)程，在這些疾病的診斷和治療中具有一定的研究?jī)r(jià)值和前景。本文回顧C(jī)HI3L1與多種疾病發(fā)生和發(fā)展的關(guān)系。

關(guān)鍵詞 炎癥標(biāo)志物；幾丁質(zhì)酶-3樣蛋白-1；腫瘤；神經(jīng)退行性疾病

中圖分類號(hào)：R587.1 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A 文章編號(hào)：1006-1533（2024）22-0027-03

引用本文 王娜娜. 幾丁質(zhì)酶-3樣蛋白-1：一種血清炎癥標(biāo)志物[J]. 上海醫(yī)藥， 2024， 45（22）： 27-29； 43.

Chitinase-3-like protein-1 - A Serum inflammatory markers

WANG Nana

（General Practice Department of Hongmei Community Health Service Center of Xuhui District， Shanghai 200233， China）

ABSTRACT Chitinase-3-like protein-1（CHI3L1） is a protein associated with inflammatory responses， the research finds it participates in the pathophysiological processes of various inflammatory diseases， cancers， and neurodegenerative diseases， and it holds significant research value and prospects in the diagnosis and treatment of these conditions. This article reviews the relationship between CHI3L1 and the onset and progression of multiple diseases.

KEY WORDS inflammatory marker； Chitinase-3-like protein-1； tumor； neurodegenerative disease

幾丁質(zhì)酶-3樣蛋白-1（chitinase-3 like protein-1，CHI3L1）是一種與炎癥反應(yīng)有關(guān)的蛋白質(zhì)，它參與炎癥反應(yīng)、血管反應(yīng)和細(xì)胞外基質(zhì)（extracellular matrix，ECM）的重建[1]，使炎癥部位巨噬細(xì)胞過(guò)度增殖從而促進(jìn)炎癥介質(zhì)的分泌，誘導(dǎo)并加重炎癥反應(yīng)，因此，與炎癥反應(yīng)、組織纖維化及重塑、衰老與凋亡等生物功能有關(guān)[2]。本文回顧C(jī)HI3L1與多種疾病發(fā)生、發(fā)展的關(guān)系。

1 CHI3L1的生物學(xué)特性

CHI3L1屬于幾丁質(zhì)酶樣凝集素，1992年在機(jī)體內(nèi)的軟骨瘤細(xì)胞株中首次揭示了這種相對(duì)分子質(zhì)量為40 000的糖化蛋白[3]。由于其肽鏈氨基酸起始端包含酪氨酸（Y）、賴氨酸（K）和亮氨酸（L），故又稱為YKL-40，由于催化谷氨酸殘基被亮氨酸取代，CHI3L1沒(méi)有酶活性。CHI3L1在中-晚幼粒細(xì)胞中合成，合成后不立即分泌，而是儲(chǔ)存在成熟的中性粒細(xì)胞胞質(zhì)中，當(dāng)機(jī)體受到傷害性刺激時(shí)，炎癥因子大量釋放，中性粒細(xì)胞被破壞或誘導(dǎo)激活，CHI3L1以胞吐形式從特定顆粒中被釋放出來(lái)。CHI3L1可由多種細(xì)胞分泌，如炎癥細(xì)胞包括活化的巨噬細(xì)胞及中性粒細(xì)胞、破骨細(xì)胞、軟骨細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和血管平滑肌細(xì)胞等。目前，CHI3L1研究多集中在急、慢性炎癥以及ECM重構(gòu)等疾病的發(fā)病過(guò)程[3]。但CHI3L1詳細(xì)的生理功能和作用機(jī)制尚不清楚。目前，有研究發(fā)現(xiàn)在某些活性高的細(xì)胞中，CHI3L1通過(guò)細(xì)胞外信號(hào)調(diào)控激酶1和2及蛋白激酶B的磷酸化作用，啟動(dòng)絲裂原活化蛋白激酶（mitogen—activated protein kinases，MAPK）和磷酸肌醇-3（phosphoinositide 3 kinase，PI-3K）信號(hào)通路，通過(guò)酶促級(jí)聯(lián)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)效應(yīng)介導(dǎo)有絲分裂，促進(jìn)細(xì)胞增殖。但具體是如何激活信號(hào)通路并誘導(dǎo)多個(gè)細(xì)胞膜上的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)因子表達(dá)，使其細(xì)胞表面特異性受體與其配體結(jié)合的機(jī)制尚不明確。但其可作為內(nèi)皮細(xì)胞的趨化因子誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞遷移，并有類似胰島素生長(zhǎng)樣因子-Ⅰ的作用，在腫瘤壞死因子-a和白介素（IL）-6的調(diào)節(jié)下，以劑量依賴型方式促進(jìn)軟骨細(xì)胞、滑膜細(xì)胞、成纖維細(xì)胞的生長(zhǎng)和增殖[4]。另外，CHI3L1也參與了血管的發(fā)生和形成，通過(guò)調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮細(xì)胞形態(tài)，誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）釋放，進(jìn)而促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞管道化分支形成。CHI3L1可能通過(guò)減少應(yīng)激活化蛋白激酶的堿基磷酸化，并抑制基質(zhì)金屬蛋白酶-9（Matrix Metalloproteinase-9，MMP9）和IL-8誘導(dǎo)的細(xì)胞因子分泌，減弱炎癥反應(yīng)。CHI3L1還具有抗凋亡蛋白作用，可調(diào)節(jié)細(xì)胞外信號(hào)通路，通過(guò)一系列蛋白激酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)，啟動(dòng)MAPK和PI-3K信號(hào)通路促進(jìn)細(xì)胞的增殖和生存，故CHI3L1有助于細(xì)胞適應(yīng)缺血、缺氧環(huán)境對(duì)細(xì)胞的損傷，對(duì)細(xì)胞具有保護(hù)作用。

2 CHI3L1與炎癥性疾病

CHI3L1在多種炎癥性和慢性疾病中表達(dá)增加，包括肥胖、糖尿病、腎病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（ rheumatoid arthritis，RA）、炎癥性腸病（inflammation bowel disease，IBD）、冠狀動(dòng)脈疾病和酒精性脂肪肝[5-6]。CHI3Ll的促炎效應(yīng)主要與核因子-kB和轉(zhuǎn)行生長(zhǎng)因子-b信號(hào)通路有關(guān)。炎癥部位巨噬細(xì)胞過(guò)度增殖也可使CHI3L1蛋白過(guò)高表達(dá)，誘導(dǎo)并加重炎癥反應(yīng)。過(guò)度增殖的巨噬細(xì)胞和血管平滑肌細(xì)胞可分泌大量的CHI3L1蛋白，通過(guò)影響血管內(nèi)皮功能及形成新生血管而參與粥樣硬化進(jìn)程。Aguilera等[7]報(bào)道在2型糖尿病患者中，CHI3L1隨著尿微量蛋白的升高而升高，表明此蛋白可能與糖尿病腎臟損害相關(guān)。CHI3Ll也與糖尿病患者動(dòng)脈粥樣硬化的病理進(jìn)程有關(guān)[8]。有研究顯示，CHI3L1可抑制人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞中脂多糖誘導(dǎo)的動(dòng)脈粥樣硬化反應(yīng)[9]。有研究表明CHI3Ll是誘導(dǎo)RA自身免疫反應(yīng)的候選自身抗原[10]。RA患者表現(xiàn)出高水平的循環(huán)CHI3Ll，滑液中的濃度高于血漿，抗風(fēng)濕治療可降低RA患者的CHI3Ll水平[11]，表明CHI3L1可能在RA的發(fā)展中發(fā)揮作用。

3 CHI3L1與腫瘤

CHI3Ll可能參與了癌癥的發(fā)生和進(jìn)展。一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，來(lái)自癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞的CHI3L1促進(jìn)了乳腺癌的增長(zhǎng)和擴(kuò)散[11]。此外，CHI3Ll表達(dá)降低可導(dǎo)致子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞的腫瘤抑制[12]。免疫抑制微環(huán)境的創(chuàng)建也被認(rèn)為是CHI3L1誘導(dǎo)癌癥進(jìn)展的機(jī)制。特別地，CHI3L1通過(guò)調(diào)節(jié)II型免疫反應(yīng)，推動(dòng)了腫瘤的發(fā)展和轉(zhuǎn)移，以及能夠吸引巨噬細(xì)胞并將其重塑為M2型表型[11]。這一現(xiàn)象在乳腺癌中獲得驗(yàn)證，研究表明CHI3L1突變后會(huì)減少乳腺癌細(xì)胞的發(fā)育和血管形成[13]。此外，VEGF可能與CHI3L1對(duì)人膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的內(nèi)皮細(xì)胞血管生成和腫瘤惡性腫瘤具有協(xié)同作用[14]，并且在骨肉瘤細(xì)胞中CHI3L1表達(dá)后會(huì)產(chǎn)生VEGF[15]。還發(fā)現(xiàn)CHI3L1可以誘導(dǎo)宮頸癌患者的血管生成和血管生成擬態(tài)的形成[14]。由此表明CHI3Ll在癌癥的血管生成和細(xì)胞微環(huán)境的調(diào)節(jié)中具有促進(jìn)作用。此外，在廣泛性小細(xì)胞肺癌患者的循環(huán)腫瘤細(xì)胞中，CHI311有表達(dá)并通過(guò)巨噬細(xì)胞和炎癥的調(diào)節(jié)介導(dǎo)侵襲和腫瘤進(jìn)展[16]。另有報(bào)道，CHI3L1與疾病風(fēng)險(xiǎn)和不良生存相關(guān)，并在多發(fā)性骨髓瘤患者的疾病發(fā)生和耐藥性中發(fā)揮病理生理學(xué)作用[17]。

4 CHI3L1與神經(jīng)退行性疾病

在患有各種神經(jīng)退行性疾病的患者中，包括阿爾茨海默癥（Alzheimer disease，AD）、多發(fā)性硬化癥、肌萎縮側(cè)索硬化癥和帕金森病（Parkinson’s disease，PD），通常檢測(cè)到CHI3L1水平升高[5，18]。CHI3L1參與激活星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞，并增加促炎細(xì)胞因子的分泌，這是PD的重要發(fā)病機(jī)制。有研究發(fā)現(xiàn)CHI3L1濃度在AD癡呆期持續(xù)升高[19]。亦有報(bào)道，在癡呆前AD組中，較高的CHI3L1水平主要反映對(duì)總tau和磷酸化tau水平的反應(yīng)[20]。因此，CHI3L1是檢測(cè)與神經(jīng)退行性過(guò)程相關(guān)的早期病理、生理變化的重要參數(shù)。然而，也有一些結(jié)果不一致的報(bào)道。Kemik等[21]研究了正常、臨床前和輕度癡呆患者腦脊液中的CHI3L1水平，發(fā)現(xiàn)CHI3Ll與大腦結(jié)構(gòu)特征有關(guān)，該特征不同于AD導(dǎo)致認(rèn)知能力下降的早期磷酸化tau神經(jīng)退行性變的特征。

5 臨床應(yīng)用

由于CHI3L1在多種癌癥類型中的過(guò)表達(dá)，因此目前被視為腫瘤學(xué)中的潛在診斷標(biāo)志物并可協(xié)助判斷預(yù)后。在存活率較差的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者中CHI3L1表達(dá)升高[14]，被認(rèn)為是一個(gè)不良的預(yù)后標(biāo)志。CHI3Ll在甲狀腺乳頭狀癌組織中高表達(dá)，并且與腫瘤大小相關(guān)，可能預(yù)測(cè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和侵襲[22]。血清CHI3L1升高與膽管癌的短生存期相關(guān)[23]。CHI3L1在早期子宮內(nèi)膜癌中表達(dá)，并被建議作為檢測(cè)高?；颊叩念A(yù)后標(biāo)志物[24]。相較于健康人，在結(jié)直腸癌患者的結(jié)腸中可檢測(cè)到CHI3Ll，并被建議作為預(yù)測(cè)結(jié)直腸癌的生物標(biāo)志物[25]。

從許多臨床和非臨床研究結(jié)果來(lái)看，CHI3L1已被充分驗(yàn)證為多種疾病的有前景的治療靶點(diǎn)。例如使用抗CHI3L1抗體對(duì)CHI3L1進(jìn)行中和，可降低呼吸道合胞病毒感染期間IL-13占主導(dǎo)地位的氣道炎癥的嚴(yán)重程度。在IBD的動(dòng)物模型中，CHI3L1增強(qiáng)了細(xì)菌對(duì)循環(huán)內(nèi)皮細(xì)胞的粘附和侵襲。因此，抗CHI3L1抗體或CHI3L1特異性短干擾RNA對(duì)CHI3L1的抑制降低了大腸桿菌的粘附。在RA中，CHI3L1被鑒定為HLA DR限制性自身抗原。吸入CHI3L1蛋白可導(dǎo)致抗原特異性T細(xì)胞耐受，并抑制小鼠經(jīng)CHI3L1誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎?；贑HI3L1在非腫瘤性疾病發(fā)病機(jī)制中的作用，可以通過(guò)中和抗體、小干擾RNA和微小RNA等技術(shù)進(jìn)行藥物的研發(fā)。

綜上，CHI3L1在癌癥、神l經(jīng)退行性疾病和炎癥性疾病中發(fā)揮促炎作用。然而仍然存在爭(zhēng)議，CHI3L1的相互作用和調(diào)節(jié)行為在急/慢性炎癥、非免疫細(xì)胞/免疫細(xì)胞、細(xì)胞因子產(chǎn)生/血管生成和多聚體受體復(fù)合物結(jié)合方面如何變化仍有待確定。針對(duì)CHI3L1的新治療策略的研究將為未來(lái)治療癌癥、神經(jīng)退行性疾病和炎癥疾病開(kāi)辟新的途徑。

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