育齡期婦女多囊卵巢綜合征炎癥標(biāo)志物與代謝紊亂的關(guān)系

【摘要】 目的：探討育齡期婦女多囊卵巢綜合征（PCOS）炎癥標(biāo)志物與代謝紊亂的相關(guān)性。方法：回顧性分析2019年1月—2023年5月在吉林市化工醫(yī)院就診的300例PCOS育齡期患者和300例女性健康體檢者的臨床資料，PCOS育齡期女性患者納入PCOS病例組，女性健康體檢者納入對(duì)照組。比較兩組血清代謝和炎癥標(biāo)志物的差異。同時(shí)采用Pearson相關(guān)系數(shù)分析PCOS病例組代謝和炎癥標(biāo)志物的相關(guān)性。結(jié)果：PCOS病例組費(fèi)里曼-高威（F-G）評(píng)分、促黃體生成素（LH）、卵泡刺激素（FSH）、總睪酮（TT）、胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）、空腹血漿胰島素（FINS）、C反應(yīng)蛋白（CRP）、降鈣素原（PCT）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）及白細(xì)胞介素-6（IL-6）水平均高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）。PCOS患者血清CRP水平與LH、FSH、HOMA-IR均呈正相關(guān)（r=0.897、0.148、0.767，Plt;0.05），血清TNF-α與F-G評(píng)分、FINS、LH、FSH、HOMA-IR均呈正相關(guān)（r=0.994、0.402、0.453、0.136、0.399，Plt;0.05），血清IL-6水平與F-G評(píng)分、FINS、LH、FSH、TT、HOMA-IR均呈正相關(guān)（r=0.253、0.612、0.199、0.202、0.829、0.948，Plt;0.05）。結(jié)論：PCOS育齡期女性患者存在慢性炎癥和代謝紊亂，且炎癥標(biāo)志物水平和代謝紊亂相關(guān)。

【關(guān)鍵詞】 多囊卵巢綜合征 C反應(yīng)蛋白 降鈣素原 腫瘤壞死因子-α 白細(xì)胞介素-6

Association between Inflammatory Markers and Metabolic Disorders in Women of Reproductive Age with Polycystic Ovary Syndrome/CHEN Lei， LI Jianing. //Medical Innovation of China， 2024， 21（34）： 0-101

[Abstract] Objective： To explore the correlation between inflammatory markers and metabolic disorders in women of reproductive age with polycystic ovary syndrome. Method： Clinical data of 300 PCOS patients of childbearing age and 300 female health examination subjects treated in Jilin Chemical Industry Hospital from January 2019 to May 2023 were retrospectively analyzed. PCOS female patients of childbearing age were included in the PCOS case group， and female health examination subjects were included in the control group. Serum metabolic and inflammatory markers were compared between the two groups. At the same time， Pearson correlation coefficient was used to analyze the correlation between metabolic and inflammatory markers in PCOS patients. Result： The levels of Ferriman-galway （F-G） score， luteinizing hormone （LH）， follicle stimulating hormone （FSH）， total testosterone， homeostasis model assessment of insulin resistance （HOMA-IR）， fasting plasma insulin （FINS）， C reactive protein （CRP）， procalcitonin （PCT）， tumor necrosis factor-α （TNF-α） and interleukin-6 （IL-6） in PCOS cases group were higher than those of control group， the differences were statistically significant （Plt;0.05）. Serum CRP levels in PCOS patients were positively correlated with LH， FSH， HOMA-IR （r=0.897， 0.148， 0.767， Plt;0.05），" serum TNF-α was positively correlated with F-G score， FINS， LH， FSH， HOMA-IR （r=0.994， 0.402， 0.453， 0.136， 0.399， Plt;0.05）， serum IL-6 level was positively correlated with F-G score， FINS， LH， FSH， TT， HOMA-IR （r=0.253， 0.612， 0.199， 0.202， 0.829， 0.948， Plt;0.05）. Conclusion： PCOS women of reproductive age have chronic inflammatory and metabolic disorders， and the levels of inflammatory markers are related to metabolic disorders.

[Key words] Polycystic ovary syndrome C reactive protein Procalcitonin Tumor necrosis factor-α Interleukin-6

First-author's address： Laboratory Department， Jilin Chemical Industry Hospital， Jilin 132000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2024.34.023

多囊卵巢綜合征（PCOS）是一種高度公認(rèn)的復(fù)雜內(nèi)分泌疾病，嚴(yán)重?fù)p害育齡女性健康。PCOS臨床表現(xiàn)為多毛癥、月經(jīng)失調(diào)或周期異常、不孕癥和胰島素抵抗（IR）等。育齡期PCOS婦女妊娠復(fù)雜，心血管、焦慮、糖尿病前期和抑郁癥風(fēng)險(xiǎn)較高[1]。全球PCOS的發(fā)病率為2%～26%[2]。PCOS的具體病因尚不清楚。近幾年發(fā)表的研究表明炎癥可能是PCOS的潛在危險(xiǎn)因素。炎癥標(biāo)志物水平的平衡對(duì)于維持卵巢功能十分重要。已有研究發(fā)現(xiàn)

C反應(yīng)蛋白（CRP）、降鈣素原（PCT）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）和白細(xì)胞介素-6（IL-6）是觸發(fā)PCOS免疫機(jī)制的標(biāo)志[3]，PCOS患者CRP和PCT升高，反映了該疾病中存在慢性低度炎癥。而TNF-α和IL-6與PCOS患者胰島素抵抗密切相關(guān)，IL-6直接負(fù)責(zé)刺激肝CRP合成[3]。有關(guān)炎癥標(biāo)志物與PCOS及其代謝紊亂的研究很少，本研究旨在提供有關(guān)炎癥標(biāo)志物與PCOS代謝紊亂之間關(guān)系的最新研究結(jié)果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2019年1月—2023年5月于吉林市化工醫(yī)院就診的300例PCOS育齡期女性患者和300例女性健康體檢者的臨床資料，PCOS育齡期女性患者納入PCOS病例組，女性健康體檢者納入對(duì)照組。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）PCOS病例組符合Rotterdam PCOS診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]，月經(jīng)稀發(fā)或慢性無(wú)排卵（月經(jīng)初潮后至少兩年）、高雄激素血癥的臨床生化參數(shù)及單個(gè)卵巢體積大于10 cm3。（2）PCOS病例組在過(guò)去6個(gè)月內(nèi)沒(méi)有接受PCOS治療。（3）對(duì)照組月經(jīng)周期正常，沒(méi)有高雄激素血癥的跡象，超聲檢查卵巢形態(tài)正常。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）就診前3個(gè)月有激素或影響研究結(jié)果的藥物服用史；（2）妊娠期或哺乳期；（3）有惡性腫瘤并放化療治療；（4）先天性閉經(jīng)或不孕。該研究方案得到吉林市化工醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)（批準(zhǔn)號(hào)：20190101），并獲得所有參與者的書(shū)面知情同意書(shū)。

1.2 方法

兩組在月經(jīng)第2天或第3天來(lái)醫(yī)院采集空腹靜脈血10 mL于肝素抗凝管中，3 000 r/min，10 min離心分離血清，于-70 ℃冷凍保存。在口服溶于200～300 mL水后的75 g無(wú)水葡萄糖后，分別于0、60、120 min采集血樣進(jìn)行口服葡萄糖耐量檢測(cè)。如果需要，在基礎(chǔ)檢測(cè)結(jié)束后，可分別進(jìn)行地塞米松片（生產(chǎn)廠(chǎng)家：廣東南國(guó)藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H44024618，規(guī)格：0.75 mg）抑制皮質(zhì)醇檢測(cè)或使用注射用促皮質(zhì)素（生產(chǎn)廠(chǎng)家：上海第一生化藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H31022101，規(guī)格：25單位）刺激17-羥孕酮（17-OHP）檢測(cè)，以排除庫(kù)欣綜合征或腎上腺皮質(zhì)增生。登記時(shí)采集患者詳細(xì)的病史，包括月經(jīng)周期模式、時(shí)間特征和多余毛發(fā)生長(zhǎng)的嚴(yán)重程度、藥物攝入量、代謝性疾病家族史等。

激素、胰島素、PCT、TNF-α及IL-6水平的分析通過(guò)化學(xué)發(fā)光免疫分析法測(cè)定（邁瑞CL8000i，深圳邁瑞）。血糖、CRP水平分別通過(guò)己糖激酶法和乳膠增強(qiáng)免疫比濁法測(cè)定（貝特曼AU5821，美國(guó)貝特曼）。具體操作參照試劑說(shuō)明書(shū)進(jìn)行，敏感度、特異度、批間和批內(nèi)變異系數(shù)均在規(guī)定限度內(nèi)。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

（1）臨床檢查指標(biāo)。包括測(cè)量體重、身高、腰圍和臀圍、血壓和費(fèi)里曼-高威（F-G）評(píng)分。F-G評(píng)分對(duì)身體不同部位的毛發(fā)分布進(jìn)行評(píng)分，包括上唇、下巴、胸部、上腹部、下腹部、上臂、大腿、小腿和背部等9個(gè)部位。每個(gè)部位的評(píng)分范圍為0～4分：0分表示無(wú)毛發(fā)；1分表示少量毛發(fā)；2分表示中等量毛發(fā)；3分表示多毛；4分表示非常多毛；總分范圍為0～36分。通過(guò)對(duì)這些部位的毛發(fā)進(jìn)行評(píng)估并相加，可以得出F-G總分，以判斷多毛癥的嚴(yán)重程度[5]。F-G評(píng)分由1名觀察者完成，得分越高多毛癥程度越嚴(yán)重。（2）血糖、血脂和胰島素抵抗指標(biāo)。包括空腹血糖（FPG）、餐后

1 h血糖、餐后2 h血糖、血漿總膽固醇、血漿甘油三酯、空腹血漿胰島素（FINS）、胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）；其中HOMA-IR=FPG×FINS/22.5（穩(wěn)態(tài)模型）[6]。（3）促黃體生成素（LH）、促卵泡生成素（FSH）、總睪酮（TT）。（4）炎癥標(biāo)志物。CRP、PCT、TNF-α和IL-6等指標(biāo)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

本研究數(shù)據(jù)采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析和處理，計(jì)量資料以（x±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，采用字2檢驗(yàn)。PCOS病例組代謝和炎癥標(biāo)志物的相關(guān)性分析采用Pearson相關(guān)系數(shù)檢驗(yàn)。以Plt;0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組基線(xiàn)資料比較

兩組基線(xiàn)資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05），有可比性，見(jiàn)表1。

2.2 兩組臨床檢查指標(biāo)比較

PCOS病例組月經(jīng)周期數(shù)、腰臀比均低于對(duì)照組，體重指數(shù)、腰圍、臀圍、腰臀比、F-G評(píng)分均高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05），見(jiàn)表2。

2.3 兩組血糖、血脂和胰島素抵抗指標(biāo)比較

兩組FPG、餐后1 h血糖、餐后2 h血糖、總膽固醇、甘油三酯比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）；PCOS病例組FINS、HOMA-IR均高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）。見(jiàn)表3。

2.4 兩組激素水平比較

PCOS病例組LH、FSH、TT均高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）；兩組LH/FSH比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）。見(jiàn)表4。

2.5 兩組炎癥標(biāo)志物水平比較

PCOS病例組CRP、PCT、TNF-α及IL-6水平均高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05），見(jiàn)表5。

2.6 PCOS患者組炎癥標(biāo)志物與代謝指標(biāo)的相關(guān)性

Pearson相關(guān)系數(shù)分析顯示，PCOS育齡期女性患者血清CRP水平與LH、FSH、HOMA-IR呈正相關(guān)（Plt;0.05）；PCOS育齡期女性患者血清TNF-α與F-G評(píng)分、FINS、LH、FSH、HOMA-IR呈正相關(guān)（Plt;0.05）；PCOS育齡期女性患者血清IL-6水平與F-G評(píng)分、FINS、LH、FSH、TT、HOMA-IR呈正相關(guān)（Plt;0.05）。見(jiàn)表6。

3 討論

本研究結(jié)果顯示，PCOS育齡期女性患者血清CRP、PCT、TNF-α及IL-6水平均高于對(duì)照組，且與多種代謝相關(guān)指標(biāo)呈正相關(guān)。研究結(jié)果提示PCOS育齡期女性患者炎癥標(biāo)志物在其發(fā)病機(jī)制中可能發(fā)揮重要作用。CRP是一種由肝臟在TNF-α和IL-6等炎癥促進(jìn)分子的觸發(fā)下產(chǎn)生的急性期蛋白[7-8]。CRP在PCOS情況下會(huì)升高，有研究表明，在PCOS受試者（肥胖和非肥胖）中觀察到CRP水平升高[9-10]。PCOS患者CRP水平持續(xù)升高也會(huì)誘發(fā)PCOS女性炎癥，從而增加患2型糖尿病和心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)[11-12]。PCT是降鈣素的前體，不僅由甲狀腺的神經(jīng)內(nèi)分泌C細(xì)胞和肺的K細(xì)胞產(chǎn)生，而且還由多種細(xì)胞類(lèi)型和許多器官響應(yīng)促炎刺激而產(chǎn)生[13]。PCOS患者的血清PCT水平顯著升高，表明體內(nèi)可能有慢性炎癥的存在。另外，血清PCT水平可以提示PCOS患者內(nèi)分泌和代謝紊亂的嚴(yán)重程度，如肥胖、胰島素抵抗、高雄激素血癥和脂質(zhì)代謝異常[14]。多效信號(hào)分子TNF-α由中性粒細(xì)胞、活化的巨噬細(xì)胞及卵巢中的成纖維細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞自然產(chǎn)生[15]。有研究報(bào)道，在PCOS婦女（不孕癥）中，TNF-α在卵泡灌洗液中的表達(dá)高于血清中的水平[16]。這表明PCOS女性中存在免疫微環(huán)境紊亂。監(jiān)測(cè)TNF-α水平有助于預(yù)測(cè)PCOS女性患代謝綜合征的風(fēng)險(xiǎn)。IL-6是一種多效信號(hào)分子，由多種細(xì)胞產(chǎn)生，它調(diào)節(jié)性腺類(lèi)固醇的分泌、著床、黃體的功能和胚胎的發(fā)育[17]。IL-6的活性由某些促炎癥分子（如TNF-α、γ干擾素和白細(xì)胞介素-1）誘導(dǎo)[18]。卵巢血管生成中IL-6水平升高可誘導(dǎo)卵泡膜細(xì)胞血管形成[19]。已有研究顯示血清IL-6在卵巢過(guò)度刺激綜合征患者中顯著升高[19]。因此，CRP、PCT、TNF-α及IL-6水平的升高可以解釋其可作為PCOS育齡期女性患者的炎癥標(biāo)志物，也是其長(zhǎng)期代謝紊亂的有用標(biāo)志。炎癥與肥胖、心血管疾病、胰島素抵抗和糖尿病有關(guān)，這都是PCOS代謝紊亂的體現(xiàn)。研究表明，抗炎和促炎細(xì)胞因子水平失衡可能導(dǎo)致卵巢功能障礙、類(lèi)固醇生成改變和卵泡成熟受損[20]。

既往研究闡明，患有PCOS的女性超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）和PCT濃度升高。較高的hs-CRP和PCT水平作為慢性炎癥的標(biāo)志，與內(nèi)臟肥胖和中央脂肪分布的關(guān)系比PCOS本身的關(guān)系更大[7]。這可以解釋為：脂肪組織是促炎因子，如IL-6、TNF-α和PCT的表達(dá)位點(diǎn)。也有研究發(fā)現(xiàn)，PCT作為慢性低度炎癥診斷的標(biāo)志物，比其他臨床實(shí)踐中常用的標(biāo)志物，如CRP或白細(xì)胞和中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)，甚至比促炎細(xì)胞因子如TNF-α、IL-6或IL-8反應(yīng)的更早、更特異、更可靠[21]。這可能是因?yàn)樵谘装Y反應(yīng)中，血清PCT比CRP上升得更快，并且隨著炎癥消退，血清PCT下降得更快。這些研究發(fā)現(xiàn)進(jìn)一步印證了本研究的結(jié)果。

由于許多研究將PCOS視為一種代謝紊亂，因此他們只關(guān)注PCOS與糖尿病和肥胖的關(guān)系。在PCOS相關(guān)的慢性炎癥方面尚未進(jìn)行足夠的研究。以后臨床研究實(shí)踐中還可以考慮關(guān)注PCOS與炎癥標(biāo)志物之間的關(guān)系，以建立對(duì)該疾病新的治療或管理方法。進(jìn)而可以找到針對(duì)PCOS慢性炎癥的新藥。但由于本研究采用的是病例-對(duì)照研究類(lèi)型，其結(jié)果尚不足以做出因果定論，炎癥因子在PCOS的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中的作用機(jī)制還未完全了解清楚，需要精心策劃的前瞻性研究來(lái)探索炎癥因子在PCOS中的重要作用。

綜上所述，血清CRP、降鈣素原、TNF-α及IL-6在育齡期PCOS女性患者中顯著升高且與其代謝紊亂有關(guān)，提示育齡期PCOS女性患者可能存在慢性炎癥并導(dǎo)致其代謝紊亂。但具體的分子機(jī)制還需要更深入的研究和驗(yàn)證。在進(jìn)一步分析炎癥標(biāo)志物與PCOS之間關(guān)系的基礎(chǔ)上，臨床可嘗試探索潛在的治療策略，為患者的健康帶來(lái)積極的影響。

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（收稿日期：2024-04-17） （本文編輯：馬嬌）