單純皰疹病毒性腦炎診治進展

【摘要】 單純皰疹病毒性腦炎是全球最常見腦炎之一，具有高病死率和致殘率，嚴(yán)重危害人類健康，及時發(fā)現(xiàn)、明確診斷和早期治療是關(guān)鍵。隨著對單純皰疹病毒性腦炎病理機制研究地不斷深入、醫(yī)療檢查手段的多樣化，提高了疾病的診斷效率和準(zhǔn)確性，為早期啟動治療提供可能，臨床藥物的應(yīng)用研究為改善患者預(yù)后提供保障。本文就單純皰疹病毒性腦炎的病理生理及發(fā)病機制、臨床表現(xiàn)、診斷及治療予以綜述。

【關(guān)鍵詞】 單純皰疹病毒 單純皰疹病毒性腦炎 周期性偏側(cè)癲癇樣放電 宏基因組新一代測序技術(shù)

Progress in Diagnosis and Treatment of Herpes Simplex Encephalitis/ZHANG Ziliang， SUN Xueli， SONG Weiwei， GAO Yanlu， DONG Xiaomeng， SU Yipeng. //Medical Innovation of China， 2024， 21（34）： -183

[Abstract] Herpes simplex encephalitis is one of the most common encephalitis in the world， with high mortality and disability rate， which seriously endangers human health. Timely detection， definite diagnosis and early treatment are the key. With the deepening of the research on the pathological mechanism of herpes simplex encephalitis and the diversification of medical examination methods has improved the efficiency and accuracy of the diagnosis of the disease， made it possible to start treatment early， and the application research of clinical drugs provides guarantee for improving the prognosis of patients. This article reviews the pathophysiology， pathogenesis， clinical manifestations， diagnosis and treatment of herpes simplex virus encephalitis.

[Key words] Herpes simplex virus Herpes simplex encephalitis Periodic lateralized epileptiform discharges Metagenomics nextgeneration sequencing

First-author's address： Department of Neurology， Binzhou Medical University Hospital， Binzhou 256603， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2024.34.042

單純皰疹病毒性腦炎（herpes simplex encephalitis，HSE）是單純皰疹病毒（herpes simplex virus，HSV）經(jīng)神經(jīng)軸突逆行感染中樞神經(jīng)系統(tǒng)引起腦組織出血性壞死和變態(tài)反應(yīng)性腦損害，主要侵犯顳葉、額葉和邊緣系統(tǒng)。HSV屬于人皰疹病毒，HSV-1是8種人類皰疹病毒（human herpes virus，HHV）中的一種直徑120～300 nm、具有包膜包被的雙鏈線性DNA病毒，還包括HSV-2、HHV-3、HHV-4、HHV-5、HHV-6、HHV-7和HHV-8，HSV-1整個基因組大小約為152 000個堿基對，它包括DNA核心區(qū)、二十面體衣殼（衣殼外層含有多種蛋白質(zhì)）及最外層的脂質(zhì)雙層包膜，整體結(jié)構(gòu)復(fù)雜[1]。其包膜含有十一種病毒糖蛋白：糖蛋白B、糖蛋白C、糖蛋白D、糖蛋白E、糖蛋白G、糖蛋白H、糖蛋白I、糖蛋白L（gL）、糖蛋白K、糖蛋白M及糖蛋白N[2-3]。HSE是高致死率的散發(fā)性腦炎。美國HSE的發(fā)病率為每年（2～4）/100萬[4-5]。HSE的發(fā)病率不隨季節(jié)或地理位置而變化，該疾病的發(fā)病率呈雙峰型年齡分布，33%發(fā)生在20歲以下的青少年，50%發(fā)生在50歲以上的老年人[6]。了解HSE的病理生理及發(fā)病機制、臨床表現(xiàn)、明確診斷、及早有效治療、改善預(yù)后是臨床工作面臨重大難題，本文對HSE予以綜述。

1 HSE的病理生理及發(fā)病機制

1.1 病理生理

HSV分為口腔毒株（1型）和生殖器毒株（2型）2種類型。大約有75%的病毒性腦炎是由1型引起。HSE的發(fā)生與病毒結(jié)構(gòu)特點、宿主對病毒的耐受力和抵抗力有關(guān)。另外，HSE到底是由病毒再激活還是原發(fā)感染引起尚不清楚。病毒活化：HSV-1型通過口腔、鼻腔黏膜潛伏于三叉神經(jīng)半月節(jié)內(nèi)，激活后沿著三叉神經(jīng)分支到達(dá)顱底腦膜后進入額顳葉。原發(fā)感染：通過嗅球及嗅束直接侵入腦葉，或病毒感染口腔后沿三叉神經(jīng)進入大腦[7-10]。

1.2 發(fā)病機制

1.2.1 固有免疫及其調(diào)控 HSV開始是通過感染受損皮膚或黏膜進入宿主體內(nèi)。HSV利用與細(xì)胞表面黏多糖及細(xì)胞黏附分子的相互作用感染感覺神經(jīng)[11-13]，通過快速逆行軸突運輸至背根神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元胞體。HSV感染觸發(fā)固有免疫反應(yīng)，固有免疫細(xì)胞表面的模式識別Toll樣受體（toll-like receptors，TLR）被激活，利用病原體相關(guān)分子模式對HSV進行識別，并產(chǎn)生如干擾素、腫瘤壞死因子和白細(xì)胞介素等促炎細(xì)胞因子[14-15]。Toll樣受體3/β干擾素TIR結(jié)構(gòu)域銜接蛋白（Toll-like receptor 3/TIR domain-containing adaptor-inducing interferon-β，TLR3/TRIF）途徑對單純皰疹病毒性腦炎提供保護是通過來自上皮細(xì)胞和樹突細(xì)胞的Ⅰ型干擾素（interferon，IFN）和白細(xì)胞介素-15（interleukin 15，IL-15）的環(huán)路介導(dǎo)自然殺傷細(xì)胞（natural killer，NK）細(xì)胞活化實現(xiàn)[16]。干擾素通過激活Janus激酶-信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子（Janus kinase-signal transducer and activator of transcription，Jak-Stat）信號通路[17]，觸發(fā)核糖核酸酶破壞細(xì)胞RNA及雙鏈RNA依賴蛋白激酶阻止細(xì)胞翻譯來促進宿主抵抗病毒增殖[18]。而對HSV免疫應(yīng)答缺陷（如TLR3途徑的缺陷，包括TLR3本身、UNC93B1、腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子-3、干擾素調(diào)節(jié)因子-3）使宿主易發(fā)生HSE[19]。研究發(fā)現(xiàn)，復(fù)發(fā)性HSV感染嬰兒患者中UNC93B1和IRF7基因變異能夠損害TLR3介導(dǎo)的干擾素調(diào)節(jié)因子3（interferon regulatory factor 3，IRF3）依賴性Ⅰ型干擾素應(yīng)答和病毒清除能力[20]。HSV編碼多種蛋白作用于TLR途徑調(diào)控宿主的固有免疫應(yīng)答，減少Ⅰ型干擾素和促炎細(xì)胞因子表達(dá)，實現(xiàn)免疫逃逸。

1.2.2 體液免疫及其調(diào)控 固有免疫產(chǎn)生的局部炎癥反應(yīng)活化外周免疫細(xì)胞，啟動適應(yīng)性免疫，主要包括以下兩種途徑：首先是細(xì)胞免疫，由CD4+輔助性T細(xì)胞（如Th1）促進產(chǎn)生CD8+細(xì)胞毒性T細(xì)胞，它能夠識別主要組織相容性復(fù)合體（major histocompatibility complex，MHC）Ⅰ類分子呈遞的病毒抗原肽，釋放γ干擾素和腫瘤壞死因子等促炎細(xì)胞因子增加MHC-Ⅰ類分子表達(dá)，增強CD8+細(xì)胞毒性T細(xì)胞反應(yīng)，清除被感染細(xì)胞。其次是體液免疫，由是CD4+輔助性T細(xì)胞（如Th2）介導(dǎo)激活B細(xì)胞，它通過識別MHC-Ⅱ類分子呈遞的病毒抗原肽，產(chǎn)生特異性抗體發(fā)揮阻斷和中和等作用。適應(yīng)性免疫應(yīng)答在清除感染細(xì)胞等方面扮演重要角色[21]。HSV通過表達(dá)UL13激酶（絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶）通過抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)CD8+T細(xì)胞誘導(dǎo)的趨化炎癥因子趨化因子配體9（chemokine ligand 9，CXCL9）表達(dá)，逃避適應(yīng)性免疫[22]。

2 臨床表現(xiàn)及診斷

2.1 臨床表現(xiàn)

早期快速識別是治療HSE的關(guān)鍵，最常見的臨床表現(xiàn)包括發(fā)熱、精神障礙、定向障礙、人格改變、異常行為、頭痛、癲癇發(fā)作、局灶性神經(jīng)系統(tǒng)體征、惡心和嘔吐、失語癥、昏迷等[23]。

2.2 診斷

HSE損傷部位位于高度誘發(fā)癲癇的顳葉和海馬。HSE患者的腦電圖顯示在額顳部和枕區(qū)尖波和慢波電活動以及周期性偏側(cè)癲癇樣放電（periodic lateralized epileptiform discharges，PLEDs）[24]。頭顱影像學(xué)表現(xiàn)為近顳葉、眶額葉和島葉皮質(zhì)水腫區(qū)域T2加權(quán)像不對稱的高信號改變[25]，早期階段彌散加權(quán)成像常見彌散限制[26]。宏基因組新一代測序技術(shù)（metagenomics nextgeneration sequencing，mNGS）是通過高通量測序、分析比對實現(xiàn)快速、客觀的判斷（包括病毒、細(xì)菌、真菌、寄生蟲）[27-28]。針對病毒性腦炎的確診試驗是腦脊液病毒核酸檢測[29]?；仡櫺匝芯浚簃NGS確診HSE而檢查腦脊液正常（白細(xì)胞計數(shù)）的病例臨床表現(xiàn)、輔助檢查和結(jié)果。腦脊液正?？紤]低病毒載量和機體產(chǎn)生有效免疫反應(yīng)能力有關(guān)。增強了對非典型HSE的了解，強調(diào)mNGS對HSE診斷的重要性[30]。新一代測序技術(shù)對于新發(fā)病原體和罕見病原體的檢測具有一定優(yōu)勢[31]，研究表明，對人類皰疹病毒腦炎的診斷，新一代測序技術(shù)具有重要價值[32]。腦活檢是診斷HSE金標(biāo)準(zhǔn)，病毒抗原主要在顳葉內(nèi)側(cè)、杏仁核、海馬體、島葉、扣帶回以及嗅覺皮層被檢測到。注意與其他病毒性腦炎、抗NMDA抗體腦炎、急性播散性腦脊髓膜炎等疾病相鑒別。

研究表明，HSE后繼發(fā)自身免疫性腦炎[33]，HSV感染后導(dǎo)致自身免疫性腦炎存在以下幾種假說，一是分子模擬，外源性病原體抗原入侵產(chǎn)生特異性抗體或效應(yīng)T細(xì)胞，而外源性病原體抗原和自身抗原存在結(jié)構(gòu)相似，出現(xiàn)交叉反應(yīng)；二是皰疹病毒感染的神經(jīng)元壞死崩解釋放出自身抗原，導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)免疫耐受被破壞；三是皰疹病毒感染自身炎癥反應(yīng)；四是遺傳因素（先天性免疫應(yīng)答缺陷）；五是繼發(fā)性免疫缺陷（逃逸綜合征）[34]。HSV-1感染觸發(fā)單唾液酸神經(jīng)節(jié)苷脂GM3抗體周圍神經(jīng)病變和接觸蛋白相關(guān)蛋白2（contacting associated protein-like 2 receptor，CASPR2）抗體陽性自身免疫性腦炎[35]。

3 治療

3.1 抗病毒治療

為減少中樞神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥，應(yīng)及早進行治療，首選藥物是阿昔洛韋，它是一種鳥嘌呤衍生物，通過抑制被感染細(xì)胞內(nèi)病毒DNA聚合酶來阻止病毒復(fù)制。也可以應(yīng)用更昔洛韋或膦甲酸，阿昔洛韋治療劑量10 mg/kg，1次/h，推薦治療時間2～3周。免疫功能受損或年齡lt;12歲兒童，至少治療21 d[36]。

3.2 免疫調(diào)節(jié)治療

關(guān)于類固醇對病毒性腦炎的作用的動物實驗研究結(jié)果是不一致的。盡管一些研究發(fā)現(xiàn)類固醇治療出現(xiàn)病情惡化或無效，還有研究發(fā)現(xiàn)，與接受阿昔洛韋單一治療的HSV-1感染小鼠相比，同時接受甲強龍和阿昔洛韋治療的小鼠中檢測到磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）病變區(qū)域進行性減少具有顯著性。兩組之間的病毒載量沒有差異，表明類固醇不會促進病毒復(fù)制。還有研究發(fā)現(xiàn)，在感染HSV-1病毒的小鼠中，接受延遲（即接種后72 h）類固醇治療的小鼠的平均預(yù)期壽命高于立即接受類固醇治療的小鼠和對照組。類固醇激素作為HSE的輔助治療是有爭議的，當(dāng)腦炎并發(fā)嚴(yán)重腦水腫并有影像學(xué)證據(jù)顯示中線移位時，大劑量類固醇激素可能在治療中發(fā)揮作用。目前動物研究、病例報告表明，輔助糖皮質(zhì)激素治療HSE是有益的。研究表明丙種球蛋白可以增加大腦白細(xì)胞介素-10來源的T淋巴細(xì)胞的浸潤并減少炎癥反應(yīng)，而且還可以誘導(dǎo)外周淋巴器官調(diào)節(jié)性T細(xì)胞擴增[36-37]。

3.3 手術(shù)治療

HSE累及額顳葉造成細(xì)胞毒性水腫和血管源性血腫，出現(xiàn)難治性癲癇、腦疝等表現(xiàn)。外科手術(shù)為藥物控制無效的患者提供了治療途徑。HSE誘發(fā)單側(cè)顳葉源性難治性癲癇經(jīng)顳葉切除術(shù)后患者可能出現(xiàn)新發(fā)的抑郁、焦慮、記憶力減退等臨床表現(xiàn)[38-39]。

3.4 中藥治療研究

莪術(shù)提取物通過活化核因子E2相關(guān)因子2/血紅素加氧酶1（nuclear factor-erythroid 2-related factor 2/Heme Oxygenase-1，Nrf2/HO-1）信號通路發(fā)揮減輕HSE小鼠氧化應(yīng)激反應(yīng)、增加腦血流量，保護腦組織的作用[40]。紫花地丁總黃酮通過調(diào)控TLR3/TRIF通路來發(fā)揮減輕HSE小鼠炎癥反應(yīng)、改善腦組織損傷的作用[41]。

3.5 對癥及支持療法

高熱患者可物理降溫，顱內(nèi)壓增高者給予脫水降顱壓治療，癲癇發(fā)作給予吸氧、鎮(zhèn)靜治療，重癥昏迷患者加強護理，注意口腔衛(wèi)生，保持呼吸道通暢、防治壓瘡，肺炎及泌尿系感染發(fā)生，注意維持水電解質(zhì)平衡，積極康復(fù)功能鍛煉治療。

4 結(jié)語

盡管接受了完整療程的阿昔洛韋治療，但HSE患者的死亡率仍為20%，存活患者中70%出現(xiàn)中度或重度神經(jīng)功能障礙。腦脊液聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（polymerase chain reaction，PCR）檢測和磁共振成像有助于HSE的診斷。然而，縮短入院時間和及早開始阿昔洛韋治療是改善該病預(yù)后的唯一干預(yù)措施。自從無環(huán)鳥苷上市以來，沒有進一步發(fā)展更有效的HSE治療方法。眾所周知，HSE發(fā)生的腦損傷是由病毒復(fù)制和過度炎癥反應(yīng)引起的。短療程的輔助免疫調(diào)節(jié)藥物能抑制炎癥反應(yīng)，并可能減少HSE后可能發(fā)展成的神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥、過度免疫激活和自身免疫性腦炎。然而，在HSE治療中使用皮質(zhì)類固醇目前僅推薦在腦水腫、顱內(nèi)壓升高的情況下使用，最終取決于臨床。研究多樣化的診治方案有助于改善疾病的預(yù)后，更好地提高患者生活質(zhì)量。

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（收稿日期：2024-04-10） （本文編輯：馬嬌）