托珠單抗聯(lián)合糖皮質(zhì)激素在重型/危重型2019冠狀病毒病中的應(yīng)用效果

【摘要】 目的：探討托珠單抗聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療重型/危重型2019冠狀病毒病患者的效果及安全性。方法：回顧性分析2020年2月—2023年3月同濟醫(yī)院光谷院區(qū)、寧波市醫(yī)療中心李惠利醫(yī)院收治的17例重型/危重型2019冠狀病毒病患者。給予患者托珠單抗（8 mg/kg靜脈滴注）聯(lián)合甲潑尼龍（40～80 mg/d靜脈滴注）治療。在治療前及治療后對患者臨床癥狀進行記錄，同時檢測患者血常規(guī)、C反應(yīng)蛋白（CRP）、白細胞介素-6（IL-6），并記錄患者不良反應(yīng)發(fā)生情況和治療轉(zhuǎn)歸。結(jié)果：治療后患者發(fā)熱占比[41.2%（7/17）]低于治療前[100%（17/17）]，差異有統(tǒng)計學意義（Plt;0.05）。治療后患者CRP水平較治療前顯著下降，差異有統(tǒng)計學意義（Plt;0.05）。16例患者治療后好轉(zhuǎn)，其中4例（23.5%）屬于重型，12例（70.6%）屬于危重型。所有患者均未出現(xiàn)不良反應(yīng)。結(jié)論：托珠單抗聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療可顯著緩解重型/危重型2019冠狀病毒病患者發(fā)熱癥狀，且無明顯的不良反應(yīng)，轉(zhuǎn)歸良好，提示托珠單抗聯(lián)合糖皮質(zhì)激素在2019冠狀病毒病治療中具有良好的治療潛能及安全性。

【關(guān)鍵詞】 2019冠狀病毒病 白細胞介素-6 托珠單抗 糖皮質(zhì)激素

Application Effect of Tocilizumab Combined with Glucocorticoid in Severe/Critical Corona Virus Disease 2019/GE Ting， LI You， ZHANG Liang， ZHOU Fen， LU Beibei， ZHANG Xiaogang. //Medical Innovation of China， 2024， 21（34）： 0-097

[Abstract] Objective： To explore the efficacy and safety of Tocilizumab combined with glucocorticoid in patients with severe/critical corona virus disease 2019. Method： A total of 17 patients with severe/critical corona virus disease 2019 admitted to Optical Valley Branch of Tongji Hospital and Ningbo Medical Center Lihuili Hospital from February 2020 to March 2023 were analyzed retrospectively. Patients were given Tocilizumab

（8 mg/kg intravenously） combined with Methylprednisolone （40-80 mg/d intravenously）. The clinical symptoms of patients were recorded before and after treatment. At the same time， the blood routine， C reactive protein （CRP） and interleukin-6 （IL-6） were detected. The occurrence of adverse reactions and treatment outcomes were recorded. Result： The proportion of fever after treatment [41.2% （7/17）] was lower than that before treatment [100% （17/17）]， the difference was statistically significant （Plt;0.05）. The level of CRP after treatment was significantly decreased compared with that before treatment， the difference was statistically significant （Plt;0.05）. 16 patients improved after treatment， of which 4 cases （23.5%） were severe and 12 cases （70.6%） were critical. No adverse reactions occurred in all patients. Conclusion： Tocilizumab combined with glucocorticoid treatment can significantly alleviate the fever symptoms of patients with severe/critical corona virus disease 2019， and there is no obvious adverse reaction， and the outcome is good， suggesting that Tocilizumab combined with glucocorticoid has good therapeutic potential and safety in the treatment of corona virus disease 2019.

[Key words] Corona virus disease 2019 Inteleukin-6 Tocilizumab Glucocorticoid

First-author's address： Department of Respiratory and Critical Care Medicine， Ningbo Medical Center Lihuili Hospital， Ningbo 315000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2024.34.022

2019—2022年，2019冠狀病毒?。–OVID-19）呈世界性流行。據(jù)WHO報道，截至2022年12月31日，全球累計報告確診病例6.5億例，累計死亡病例667萬例，不同國家及地區(qū)的流行趨勢存在差異[1]。根據(jù)國家衛(wèi)生健康委員會頒布的《新型冠狀病毒感染診療方案（試行第十版）》，COVID-19患者按照病情嚴重程度可分為輕型、中型、重型和危重型[2]。不同嚴重程度的患者病死率差異懸殊，其中重癥患者治療的醫(yī)療負擔重、病死率高，其救治成為醫(yī)療機構(gòu)面臨的重大挑戰(zhàn)。

高度激活的炎癥狀態(tài)是重癥COVID-19患者的一個突出特征，多項研究表明，高水平的炎癥指標，如C反應(yīng)蛋白（CRP）、D-二聚體、鐵蛋白、白細胞介素-6（IL-6）等，是疾病不良預(yù)后的獨立因素[3-5]。在重癥COVID-19患者中，高分泌IL-6的致病性T細胞和炎性單核細胞可能大量進入肺循環(huán)，引發(fā)炎癥風暴，即細胞因子釋放綜合征（CRS），加劇感染引發(fā)的肺動脈高壓、水腫、免疫細胞浸潤等[6]。

托珠單抗是一種重組人源化抗IL-6受體單克隆抗體，其可與IL-6受體結(jié)合，阻礙信號傳導(dǎo)，從而抑制炎癥反應(yīng)，減輕重型COVID-19患者的CRS[7]。早在2020年3月，國家衛(wèi)生健康委員會發(fā)布的《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第七版）》中就首次將托珠單抗寫進免疫治療，對于雙肺廣泛病變者及重型患者，且實驗室檢測IL-6水平升高者，可試用托珠單抗治療[8]。《新型冠狀病毒感染診療方案（試行第十版）》建議免疫治療藥物包括糖皮質(zhì)激素和托珠單抗用于重型和危重型COVID-19患者[2]。國內(nèi)外大型研究和相關(guān)指南及診療方案也提供了相應(yīng)的用藥參考。本文通過回顧性分析使用托珠單抗和糖皮質(zhì)激素治療的重型/危重型COVID-19患者的臨床資料，為該類患者的治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性收集2020年2月—2023年3月在同濟醫(yī)院光谷院區(qū)、寧波市醫(yī)療中心李惠利醫(yī)院接受治療的17例重型/危重型COVID-19患者。納入標準：符合文獻[2]《新型冠狀病毒感染診療方案（試行第十版）》中定義的重型/危重型標準且實驗室檢測IL-6水平明顯升高。重型標準為符合以下任一條：（1）出現(xiàn)氣促，呼吸頻率≥30次/min；（2）靜息狀態(tài)下，吸空氣時指氧飽和度≤93%；（3）動脈血氧分壓（PaO2）/吸入氣氧濃度（FiO2）≤300 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）；（4）臨床癥狀進行性加重，肺部影像學顯示24～48 h內(nèi)病灶明顯進展gt;50%。危重型標準為符合以下情況之一：（1）出現(xiàn)呼吸衰竭，且需要機械通氣；（2）出現(xiàn)休克；（3）合并其他器官功能衰竭需ICU監(jiān)護治療。排除標準：（1）合并自身免疫性疾?。唬?）合并惡性腫瘤；（3）資料不全。本研究獲得同濟醫(yī)院光谷院區(qū)、寧波市醫(yī)療中心李惠利醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準。

1.2 方法

所有患者均接受了無創(chuàng)或有創(chuàng)呼吸支持及抗感染、抗凝治療，部分患者補充靜脈丙種球蛋白、治療中后期加用抗纖維化等治療。

所有患者予以下治療，（1）糖皮質(zhì)激素：甲潑尼龍（生產(chǎn)廠家：重慶華邦制藥有限公司，批準文號：國藥準字H20143136，規(guī)格：40 mg）40～80 mg/d（不超過10 d），一般7～10 d后停藥。（2）托珠單抗：按首次劑量8 mg/kg將托珠單抗（生產(chǎn)廠家：Chugai Pharma Manufacturing Co.，Ltd.，注冊證號：國藥準字SJ20171024，規(guī)格：80 mg/4 mL）稀釋于100 mL生理鹽水（生產(chǎn)廠家：辰欣藥業(yè)股份有限公司，批準文號：國藥準字H20013310，規(guī)格：100 mL︰0.9 g）中靜脈滴注，給藥時間大于60 min。可在首劑應(yīng)用12 h后追加應(yīng)用一次（劑量同前），給藥次數(shù)最多2次，單次最大劑量不超過800 mg。

1.3 觀察指標及評價標準

于治療前及用藥結(jié)束后對患者臨床癥狀情況進行記錄，同時檢測患者血常規(guī)及CRP、IL-6水平[正常范圍：白細胞計數(shù)為（3.5～9.5）×109/L，淋巴細胞計數(shù)為（1.1～3.2）×109/L，中性粒細胞計數(shù)為（1.8～6.3）×109/L，CRP為lt;5 mg/L，IL-6為0～20 pg/mL]，并記錄患者不良反應(yīng)發(fā)生情況和治療轉(zhuǎn)歸。

1.4 統(tǒng)計學處理

應(yīng)用SPSS 22.0軟件進行統(tǒng)計學分析。符合正態(tài)分布的計量資料以（x±s）表示；不呈正態(tài)分布的計量資料以M（P25，P75）表示，采用Wilcoxon檢驗；計數(shù)資料以率（%）表示，采用Fisher精確概率檢驗。以Plt;0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 基線資料

收治的17例重型/危重型COVID-19患者中，確診4例（23.5%）重型，13例（76.5%）危重型，以老年人為主，平均年齡（74.2±9.1）歲，平均住院時間16.6（10，25）d。除1例女性患者外，其他患者均合并有基礎(chǔ)疾病，以高血壓、糖尿病居多，臨床癥狀主要表現(xiàn)為發(fā)熱、咳嗽、氣促，多合并細菌感染，影像學表現(xiàn)為雙肺多發(fā)感染性病變，其余基線資料見表1。

2.2 治療效果

治療后患者發(fā)熱占比[41.2%（7/17）]低于治療前[100%（17/17）]，差異有統(tǒng)計學意義（Plt;0.05）；治療后患者胸悶氣促、咳嗽、咳痰和乏力占比與治療前比較，差異均無統(tǒng)計學意義（Pgt;0.05）。治療后患者CRP水平較治療前顯著下降，差異有統(tǒng)計學意義（Plt;0.05）；治療后患者IL-6、白細胞計數(shù)、淋巴細胞計數(shù)和中性粒細胞計數(shù)與治療前比較，差異均無統(tǒng)計學意義（Pgt;0.05）。見表2、表3。

2.3 治療轉(zhuǎn)歸

經(jīng)托珠單抗和糖皮質(zhì)激素聯(lián)合治療后，17例患者中除1例（5.9%）死亡外（治療結(jié)束后死亡），其余16例（94.1%）好轉(zhuǎn)，其中4例（23.5%）屬于重型，12例（70.6%）屬于危重型，3例（17.6%）在治療10 d內(nèi)出院，13例（76.5%）在治療3～4周內(nèi)出院。

2.4 安全性

治療過程中患者均未訴特殊不適，復(fù)查指標均未出現(xiàn)相關(guān)的肝腎功能損害等藥物不良反應(yīng)。后續(xù)有1例患者在住院期間出現(xiàn)煙曲霉感染，經(jīng)抗真菌治療得到好轉(zhuǎn)。

3 討論

基于重癥COVID-19患者體內(nèi)高炎癥反應(yīng)的特點，抗炎治療是除抗病毒治療外的重要治療手段，既往用于CRS及一些自身免疫病的抗炎藥物已在COVID-19治療中顯示出較好的臨床效果[9]。靶向IL-6通路的藥物托珠單抗可通過結(jié)合IL-6受體抑制IL-6信號傳導(dǎo)，從而阻斷COVID-19炎癥風暴、延緩病情進展[10]。多個臨床研究發(fā)現(xiàn)糖皮質(zhì)激素聯(lián)合托珠單抗可以提高重型或高炎癥狀態(tài)COVID-19患者的生存率[11]。

國外有4個代表性研究（EMPACTA、RECOVERY、COVACTA和REMAP-CAP）評估了托珠單抗在5 600多例COVID-19患者中的療效，結(jié)果顯示其能改善接受皮質(zhì)類固醇并需要輔助供氧或呼吸支持患者的預(yù)后且安全性良好[12-14]。2023年1月，Higgins等[15]在JAMA上發(fā)表的一項對4 869例重癥COVID-19患者的180 d隨訪發(fā)現(xiàn)，接受1種或多種治療干預(yù)的重癥COVID-19患者中，與對照組相比，使用IL-6受體拮抗劑治療提高重癥患者6個月生存率的概率大于99.9%，使用抗血小板藥物治療提高6個月生存率的概率為95.0%，提示托珠單抗對COVID-19防治有重要價值。國內(nèi)也有相關(guān)研究，例如托珠單抗治療65例中型/重型COVID-19患者的開放標簽、多中心、隨機對照試驗[16]，以及火神山醫(yī)院727例重型/危重型COVID-19住院患者的回顧性隊列研究[17]，結(jié)果均顯示，托珠單抗治療可有效改善中國COVID-19患者臨床指標，降低死亡風險，且無明顯不良反應(yīng)。

糖皮質(zhì)激素因其強大的抗炎和免疫抑制作用，廣泛應(yīng)用于呼吸系統(tǒng)疾病、血液系統(tǒng)疾病、自身免疫病等治療。《新型冠狀病毒感染診療方案（試行第十版）》提出，對于氧合指標進行性惡化、影像學進展迅速、機體炎癥反應(yīng)過度激活狀態(tài)的重型和危重型病例，酌情短期內(nèi)（不超過10 d）使用糖皮質(zhì)激素，建議地塞米松5 mg/d或甲潑尼龍40 mg/d，避免長時間、大劑量使用糖皮質(zhì)激素，以減少副作用。多篇研究顯示，不同的糖皮質(zhì)激素在治療效果上存在差異，與地塞米松相比，使用甲潑尼龍的COVID-19患者預(yù)后更好，可能與其更強的肺穿透性有關(guān)[18]。

本研究回顧性分析了同濟醫(yī)院光谷院區(qū)及寧波市醫(yī)療中心李惠利醫(yī)院收治的托珠單抗聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療的17例重型/危重型COVID-19患者的臨床數(shù)據(jù)，顯示大部分患者經(jīng)治療后臨床癥狀、炎癥指標等均得到改善，有良好的臨床療效。托珠單抗的不良反應(yīng)主要為肝氨基轉(zhuǎn)移酶升高、血脂異常、感染及白細胞計數(shù)下降，大多耐受，嚴重不良反應(yīng)少[19-21]。本研究中17例患者治療后亦未發(fā)生嚴重不良反應(yīng)，提示聯(lián)合治療具有良好的安全性。

綜上所述，托珠單抗聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療是重型/危重型COVID-19患者的有效療法，且無嚴重不良反應(yīng)。然而本研究中的患者病例較少、觀察時間較短，仍需更多研究評估托珠單抗聯(lián)合糖皮質(zhì)激素在COVID-19患者中的臨床療效和安全性。

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（收稿日期：2024-08-28） （本文編輯：陳韻）