基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)烏鱉返春口服液活性成分篩選

摘要" 烏鱉返春口服液是一種結(jié)合了現(xiàn)代藥物與食品特性的產(chǎn)品。本研究采用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法，利用TCMSP數(shù)據(jù)庫并結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)查找其活性成分；通過SwissTargetPrediction和PharmMapper數(shù)據(jù)庫預(yù)測其活性成分的可能作用靶點(diǎn)，在Genecards、DisGeNET和OMIM數(shù)據(jù)庫檢索、篩選活性成分作用的相關(guān)靶點(diǎn)；利用STRING數(shù)據(jù)庫構(gòu)建潛在作用靶點(diǎn)的蛋白相互作用（PPI）網(wǎng)絡(luò)，篩選出該口服液活性成分作用的關(guān)鍵靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)，并對這些關(guān)鍵靶點(diǎn)進(jìn)行GO功能和KEGG通路富集分析，確定其核心通路，以構(gòu)建該口服液活性成分的作用網(wǎng)絡(luò)。結(jié)果表明，共獲得該口服液活性成分75個(gè)，基于活性成分得到384個(gè)潛在作用靶點(diǎn)，通過潛在作用靶點(diǎn)PPI網(wǎng)絡(luò)篩選得到75個(gè)關(guān)鍵靶點(diǎn)。GO功能富集到892個(gè)條目，KEGG富集到164條通路。綜合以上結(jié)果，認(rèn)為該口服液活性成分作用機(jī)制可能是通過大黃蒽醌類、黃酮類和植物甾醇類化合物作用于AKT1、TNF和IL6核心靶點(diǎn)，以PI3K-Akt、HIF-1、mTOR和FoxO為信號通路來實(shí)現(xiàn)。

關(guān)鍵詞" 烏鱉返春口服液；藥食同源；活性成分篩選；網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)

中圖分類號" R285"""""" 文獻(xiàn)標(biāo)識碼" A"""""" 文章編號" 1007-7731（2024）21-0094-05

DOI號" 10.16377/j.cnki.issn1007-7731.2024.21.019

基金項(xiàng)目 江蘇省中醫(yī)藥管理局面上項(xiàng)目（MS2021017）。

作者簡介 于茜（1990—），女，江蘇淮安人，碩士，助理研究員，從事藥理學(xué)研究數(shù)據(jù)管理工作。

通信作者 左文婷（1988—），女，江蘇鹽城人，博士，主治中醫(yī)師，從事藥物活性成分研究。

收稿日期 2024-07-11

Screening of active ingredients in Wubiefanchun oral liquid based on network pharmacology

YU Qian1""" ZHU Yuanyuan1""" ZHOU Zhuxiu1""" ZUO Wenting2

（1Affiliated Hospital of Nanjing University of Traditional Chinese Medicine， Nanjing 210029， China;

2Jiangsu Provincial Hospital of Traditional Chinese Medicine， Nanjing 210029， China）

Abstract" Wubiefanchun oral liquid is a kind of product which combines the characteristics of modern medicine and food. The active ingredients were found by using TCMSP database and related literature using network pharmacology method. The potential targets of active ingredients were predicted by SwissTargetPrediction and PharmMapper databases， and the related targets were searched and screened in Genecards， DisGeNET and OMIM databases. The protein-protein interaction （PPI） network of the potential target was constructed using STRING database， and the key target network of the active ingredient of the oral liquid was screened out， and the GO function and KEGG pathway enrichment analysis were performed on these key targets to determine their core pathway， so as to construct the action network of the active ingredient of the oral liquid. The results showed that a total of 75 active ingredients were obtained， 384 potential targets were obtained based on the active ingredients， and 75 key targets were obtained through potential target PPI network screening. GO was enriched to 892 entries and KEGG was enriched to 164 pathways. Based on the above results， the mechanism of action of the active ingredients of the oral liquid may be realized through the action of rhubarb anthraquinones， flavonoids and phytosterols on the core targets of AKT1， TNF and IL6， with PI3K-Akt， HIF-1， mTOR and FoxO as signaling pathways.

Keywords" Wubiefanchun oral liquid; homology of medicine and food; screening of active ingredients; network pharmacology

烏鱉返春口服液是一種藥食同源類口服液，其結(jié)合了藥物的治療作用與食品的安全性，具有治療部分婦科疾病的功效[1]。其主要功效為補(bǔ)肝腎、健脾胃、調(diào)沖任，臨床用于治療卵巢功能早衰及其相關(guān)癥狀，如月經(jīng)失調(diào)、閉經(jīng)和烘熱汗出等[2]。該口服液基于補(bǔ)腎健脾法組方，經(jīng)過現(xiàn)代制藥技術(shù)研制而成，原料由鱉甲（炙）、何首烏、枸杞子、白術(shù)、茯苓、續(xù)斷和黃狗腎等構(gòu)成[3]。

關(guān)于該口服液的作用機(jī)制，已在其藥效、安全性以及臨床應(yīng)用等方面取得了一定的研究進(jìn)展[1-3]。藥效方面，該口服液可一定程度上緩解圍絕經(jīng)期綜合征肝腎陰虛癥患者的臨床癥狀，降低血清卵泡刺激素（Follicle stimulating hormone，F(xiàn)SH）、黃體生成素（Luteinizing hormone，LH）水平，升高雌激素雌二醇（Estradiol，E2）水平，從而明顯改善使用者的整體狀況。在安全性方面，該口服液展示出良好的安全性，使用者的血常規(guī)、尿常規(guī)、大便常規(guī)以及肝腎功能等各項(xiàng)指標(biāo)均在正常范圍內(nèi)，未出現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)[3]。此外，該口服液的臨床應(yīng)用范圍也在不斷擴(kuò)大。作為一種藥食同源類口服液，其具有一定的治療作用，又相對安全，適用于婦科類疾病治療和康復(fù)，但其作用機(jī)制有待進(jìn)一步深入研究。

網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)主要通過構(gòu)建生物分子網(wǎng)絡(luò)模型，利用系統(tǒng)生物學(xué)的理論和方法[4]，來預(yù)測和識別藥物中的活性成分及其作用機(jī)制[5]。該方法綜合考慮了藥物與生物系統(tǒng)間的相互作用，從而能更準(zhǔn)確地篩選出具有潛在療效的活性成分[6]。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)因具有系統(tǒng)性層次分析、預(yù)測能力強(qiáng)、整合多環(huán)節(jié)信息、高效篩選以及個(gè)性化用藥指導(dǎo)等優(yōu)勢，在活性成分研究與篩選中得到了廣泛應(yīng)用[7]。本研究采用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法，探索烏鱉返春口服液潛在的活性有效成分，分析關(guān)鍵靶點(diǎn)及信號通路，為該口服液的推廣應(yīng)用及試驗(yàn)研究提供參考。

1 材料與方法

1.1 活性成分篩選和靶點(diǎn)預(yù)測

在中藥系統(tǒng)藥理學(xué)數(shù)據(jù)庫（TCMSP）中檢索烏鱉返春口服液協(xié)定藥方中的所有中藥材，采用口服生物利用度≥30%、類藥性≥0.18的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行主要成分篩選，獲得枸杞子、白術(shù)、茯苓和續(xù)斷4種有效成分；再通過中國知網(wǎng)、Pubmed等文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫[8]獲得鱉甲（炙）、何首烏和黃狗腎3種活性成分。進(jìn)一步利用PubChem數(shù)據(jù)庫查找該口服液中活性成分的2D結(jié)構(gòu)，利用SwissTargetPrediction和PharmMapper數(shù)據(jù)庫預(yù)測以上活性成分的靶點(diǎn)基因，匯總合并去重后形成該口服液的活性成分作用靶點(diǎn)。

1.2 潛在作用靶點(diǎn)篩選及獲取

以“早發(fā)性卵巢功能不全（Premature ovarian insufficiency，POI）”為關(guān)鍵詞，分別在GeneCards、DisGeNE和OMIM數(shù)據(jù)庫進(jìn)行疾病靶點(diǎn)檢索。在GeneCards數(shù)據(jù)庫設(shè)定參數(shù)relevance score≥5作為篩選條件[9]，篩選結(jié)果與DisGeNET和OMIM數(shù)據(jù)庫所得結(jié)果合并去重，得到POI疾病靶點(diǎn)。

使用Venny 2.1.0軟件導(dǎo)入上述藥物活性成分靶點(diǎn)和疾病靶點(diǎn)，繪制韋恩圖，所得的交集靶點(diǎn)即為該口服液活性成分的潛在作用靶點(diǎn)。

1.3 蛋白相互作用（PPI）網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建

采用STRING數(shù)據(jù)庫分析交集靶點(diǎn)，以“Homo sapiens”為物種，設(shè)定medium confidence（0.400）得到蛋白相互作用（Protein-protein interaction，PPI）網(wǎng)絡(luò)結(jié)果。通過Cytoscape 3.7.2軟件分析網(wǎng)絡(luò)，使用CytoNCA插件得到核心靶點(diǎn)，并作為該口服液治療POI的關(guān)鍵靶點(diǎn)。

1.4 核心靶點(diǎn)基因富集

挖掘其核心靶點(diǎn)的作用機(jī)制，利用DAVID數(shù)據(jù)庫對核心靶點(diǎn)進(jìn)行GO功能和KEGG通路富集分析。對GO富集中每項(xiàng)排名前10的條目數(shù)據(jù)以及KEGG富集結(jié)果中排名20的通路數(shù)據(jù)進(jìn)行處理，分別導(dǎo)入微生信可視化云平臺及Sangerbox 3.0平臺，繪制GO富集柱狀圖和KEGG富集氣泡圖。

1.5 創(chuàng)建“藥物—活性成分—核心靶點(diǎn)”網(wǎng)絡(luò)

將活性成分與核心靶點(diǎn)、烏鱉返春口服液進(jìn)行對應(yīng)，再將核心靶點(diǎn)與POI進(jìn)行對應(yīng)，創(chuàng)建Network和Type文件，通過Cytoscape 3.7.2軟件構(gòu)建“藥物—活性成分—核心靶點(diǎn)”網(wǎng)絡(luò)。

2 結(jié)果與分析

2.1 活性成分篩選

通過TCMSP數(shù)據(jù)庫篩選獲得29個(gè)活性成分，其中枸杞子17個(gè)、白術(shù)1個(gè)、茯苓7個(gè)和續(xù)斷4個(gè)。另通過文獻(xiàn)檢索獲得46個(gè)活性成分，其中鱉甲（炙）4個(gè)、何首烏27個(gè)和黃狗腎15個(gè)。共獲得75個(gè)烏鱉返春口服液活性成分。

2.2 潛在作用靶點(diǎn)篩選

通過SwissTargetPredicton與Pharmmapper數(shù)據(jù)庫檢索，其中SwissTargetPredicton數(shù)據(jù)庫檢索得到939個(gè)作用靶點(diǎn)，PharmMapper數(shù)據(jù)庫檢索得到434個(gè)作用靶點(diǎn)。合并去重得到75個(gè)活性成分的作用靶點(diǎn)共1 166個(gè)。利用GeneCards、DisGeNET和OMIM等數(shù)據(jù)庫共篩選出1 972個(gè)POI相關(guān)靶點(diǎn)。通過該口服液活性成分的預(yù)測靶點(diǎn)交集，得到潛在作用靶點(diǎn)384個(gè)，如圖1所示。

2.3 PPI網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建

將384個(gè)潛在作用靶點(diǎn)導(dǎo)入STRING數(shù)據(jù)庫，限定物種為“Homo sapiens”，篩選得到交互分?jǐn)?shù)大于0.4的結(jié)果，得到383個(gè)節(jié)點(diǎn)、11 113條邊的PPI網(wǎng)絡(luò)。再導(dǎo)入Cytoscape 3.7.2軟件，以平均數(shù)為篩選標(biāo)準(zhǔn)，篩選出degree≥58.031 331 592 689 300、betweenness centrality≥367.869 451 697 128和closeness centrality≥0.001 353 103 582 739 770的靶點(diǎn)作為核心靶點(diǎn)，共計(jì)75個(gè)，作為該口服液的關(guān)鍵靶點(diǎn)，其中TNF、AKT1、JUN、IL6與GAPDH處于機(jī)制中的核心位置，節(jié)點(diǎn)顏色越深，degree值越大。

2.4 核心靶點(diǎn)基因的GO功能及KEGG通路富集

對所篩選的75個(gè)關(guān)鍵靶點(diǎn)的GO功能和KEGG通路富集，結(jié)果見圖2。GO功能富集到892個(gè)條目，共涉及694個(gè)生物過程相關(guān)條目，其中前10個(gè)條目涉及細(xì)胞凋亡、基因表達(dá)、細(xì)胞增殖和蛋白質(zhì)磷酸化等過程；共涉及84個(gè)細(xì)胞組成相關(guān)條目，前10個(gè)條目涉及大分子復(fù)合物、細(xì)胞質(zhì)、細(xì)胞核和膜筏等；共涉及114個(gè)分子功能相關(guān)條目，前10個(gè)條目主要包括酶結(jié)合、蛋白質(zhì)結(jié)合、轉(zhuǎn)錄激活因子結(jié)合和蛋白激酶結(jié)合等（圖2A）。KEGG通路富集得到164條通路，其中前20條通路包括PI3K-Akt、HIF-1、Estrogen、FoxO和mTOR等信號通路（圖2B）。

2.5 “藥物—活性成分—核心靶點(diǎn)—疾病”網(wǎng)絡(luò)創(chuàng)建

該口服液的“藥物—活性成分—核心靶點(diǎn)”網(wǎng)絡(luò)見圖3。圖中六邊形節(jié)點(diǎn)代表烏鱉返春口服液，倒三角形節(jié)點(diǎn)代表其活性成分，圓形節(jié)點(diǎn)代表其核心靶點(diǎn)，連接線代表各節(jié)點(diǎn)之間的相互作用。該網(wǎng)絡(luò)包括148個(gè)節(jié)點(diǎn)、2 589條邊。該口服液中75個(gè)成分均參與網(wǎng)絡(luò)調(diào)控，其中大黃酚、洋地黃蒽醌、大黃素甲醚、大黃素-8-甲醚、芹菜素、槲皮素、山柰酚和茯苓酸等化合物具有良好的抗炎活性；豆甾醇、谷甾醇和β-谷甾醇等植物甾醇具有一定的卵巢保護(hù)作用；以上化合物均是該口服液的中藥活性成分，對其臨床應(yīng)用均可能發(fā)揮著一定作用。該口服液以AKT1、TNF和IL6等為核心靶點(diǎn)，可能通過PI3K-Akt、HIF-1、mTOR和FoxO等多條信號通路發(fā)揮作用。

3 結(jié)論與討論

黃珊珊[10]研究發(fā)現(xiàn)，免疫功能引起的慢性低度炎癥可能是導(dǎo)致POI的重要因素之一，患者的中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值會明顯升高，并且與FSH水平呈正相關(guān)，這提示了機(jī)體炎癥狀態(tài)可能是發(fā)病過程中的關(guān)鍵環(huán)節(jié)之一。大黃酚、洋地黃蒽醌、大黃素甲醚和大黃素-8-甲醚為蒽醌類成分，具有良好的抗炎活性，大黃蒽醌類化合物通過多靶點(diǎn)、多通路串?dāng)_，調(diào)控抗炎過程[11]。芹菜素、槲皮素和山柰酚均為黃酮類化合物，具有調(diào)節(jié)免疫、抗氧化應(yīng)激和抗炎等作用[12]。因其結(jié)構(gòu)與雌激素相似，可發(fā)揮一定程度的雌激素樣作用，具有雙向調(diào)節(jié)性[13]。茯苓酸是從茯苓中提取的四環(huán)三萜類化合物，具有抗氧化、抗炎和降血糖等作用[14]。臨床上主要通過補(bǔ)充外源性雌激素（如戊酸雌二醇等）來改善患者激素狀態(tài)，在一定程度上緩解不適癥狀[15]。此外，南楠等[16]研究表明，植物甾醇具有類雌激素作用，能促進(jìn)內(nèi)分泌平衡。

本研究中，由核心靶點(diǎn)的PPI網(wǎng)絡(luò)可知，AKT1、TNF和IL6等為該口服液治療POI的關(guān)鍵靶點(diǎn)。AKT1作為絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶（Serine/Threonine kinase proteins，AKT）的亞型之一，在身體各個(gè)組織中都有表達(dá)[17]，影響細(xì)胞增殖、分化、存活和凋亡，對細(xì)胞存活至關(guān)重要[18]。AKT1活化可以抑制下游促凋亡因子Bad和胱天蛋白酶9（Caspase9）表達(dá)，促進(jìn)顆粒細(xì)胞的增殖，抑制顆粒細(xì)胞凋亡以及卵泡閉鎖[19]。KEGG富集結(jié)果表明，PI3K-Akt等相關(guān)信號通路與POI密切相關(guān)。磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B（Akt）信號通路是體內(nèi)的基本信號通路，對卵巢休眠和卵泡的早期激活非常重要，卵泡過度閉合可能會加速卵巢功能衰竭。多項(xiàng)研究表明，在缺氧條件下PI3K-Akt信號通路會被激活，而缺氧的關(guān)鍵因子HIF-1是PI3K-Akt的靶蛋白之一，在維持氧穩(wěn)態(tài)方面發(fā)揮著重要作用[16，18]。PI3K-Akt通路激活后可能會增加HIF-1的轉(zhuǎn)錄活性，從而導(dǎo)致其過度表達(dá)和加速顆粒細(xì)胞凋亡，這是促進(jìn)卵泡閉鎖的重要因素。

烏鱉返春口服液是一種結(jié)合了藥物和食品特性的產(chǎn)品，強(qiáng)調(diào)食物與藥物之間的互補(bǔ)和協(xié)同作用，其不僅具有營養(yǎng)價(jià)值，還有助于預(yù)防和治療疾病?；谶@一理念，該口服液將中藥有效成分與營養(yǎng)豐富的食材相結(jié)合，形成了獨(dú)特的產(chǎn)品，在現(xiàn)代健康管理中發(fā)揮一定作用。該類產(chǎn)品可以調(diào)節(jié)身體機(jī)能、增強(qiáng)免疫力、緩解疲勞和改善睡眠質(zhì)量等，具有廣泛的應(yīng)用前景和市場需求。隨著人們對健康生活的追求和對藥食同源理念的深入認(rèn)識，該類產(chǎn)品有望得到更多關(guān)注和更遠(yuǎn)發(fā)展。

綜上，本研究基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法探究了藥食同源烏鱉返春口服液的作用機(jī)制，分析其主要活性成分、關(guān)鍵靶點(diǎn)及信號通路。結(jié)果表明，該口服液可能是通過大黃蒽醌類、黃酮類和植物甾醇類化合物等活性成分，以AKT1、TNF和IL6等作為核心靶點(diǎn)，通過PI3K-Akt、HIF-1、mTOR和FoxO等多條信號通路來發(fā)揮作用。本研究可為藥食同源口服液的進(jìn)一步試驗(yàn)及臨床研究提供參考，相關(guān)研究結(jié)果仍有待開展進(jìn)一步的生物學(xué)驗(yàn)證。

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（責(zé)任編輯：何" 艷）