布洛芬與Ni-Ti-LDHs的雜化機(jī)理研究

摘 """""要："使用共沉淀法制備了Ni-Ti-LDHs作為載體，選用布洛芬（Ibuprofen，IBU）作為客體，采用離子交換法制備不同復(fù)合比的IBU-LDHs雜化物，并運(yùn)用XRD、SEM、TG-DTG以及FT-IR等技術(shù)加以表征。XRD和SEM分析初步表明布洛芬成功插層LDHs中。同時(shí)TG-DTG分析結(jié)果得出IBU-LDHs雜化物熱穩(wěn)定性提高。結(jié)合FT-IR分析發(fā)現(xiàn)插層后的LDHs特征峰改變，因此進(jìn)一步證明在雜化過程中NO3-被布洛芬陰離子替換出來并和羥基結(jié)合發(fā)生類酯化反應(yīng)。這些結(jié)論為藥物與LDHs雜化機(jī)理的研究提供了理論依據(jù)。

關(guān) "鍵 "詞：層狀雙金屬氫氧化物； 布洛芬； 雜化機(jī)理

中圖分類號(hào)：TQ201 """"文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)志碼：A """"文章編號(hào)：1004-0935（20202024）0×10-00001541-0×3

藥物緩釋技術(shù)的研究一直是制藥行業(yè)乃至醫(yī)藥行業(yè)關(guān)注的焦點(diǎn)^[1]。對(duì)于一些需要長(zhǎng)期服藥的病人來說，例如術(shù)后化療的胃癌患者，常年服用降壓藥、降血糖藥的人群等，研究出良好的藥物載體，從而實(shí)現(xiàn)藥物的定時(shí)、定量的釋放^[2]，發(fā)揮最大藥效，減輕病痛折磨是十分必要的。因此，合成出理想的藥物載體以提高藥物的緩釋性能，將對(duì)醫(yī)藥領(lǐng)域的進(jìn)步有著深遠(yuǎn)意義，這也因此成為亟待解決的課題之一。

納米藥物載體的種類較多，應(yīng)用廣泛^[3]。常見熱門的有納米脂質(zhì)體^[4]、納米凝膠^[5]、納米膠束^[6]、無機(jī)納米顆粒^[7]、微球^[8]等。理想的藥物載體應(yīng)具有某些良好的特性，如低毒性甚至無毒性，利于難溶性藥物的溶出，良好的生物相容性與穩(wěn)定性，制備工藝較簡(jiǎn)單，載藥量較高^[9]。然而，目前研究出的藥物載體仍存在著諸多不足，例如高毒性和低生物穩(wěn)定性。

層狀雙金屬氫氧化物（簡(jiǎn)稱LDHs）是一種無機(jī)納米材料^[10]。已有許多實(shí)驗(yàn)研究得出結(jié)論，藥物通過與LDHs雜化，將基團(tuán)或離子插入LDHs層間從而形成復(fù)合材料，因此將LDHs作為藥物載體具有可行性。同時(shí)由于藥物基團(tuán)或離子即層間客體與LDHs片層主體存在相互作用力，例如氫鍵、靜電引力和范德華力等^[11]，在一定程度上可以提高藥物的緩釋性能。綜上可知，LDHs應(yīng)用于藥物遞送體系不失為一種優(yōu)良選擇。但是當(dāng)前針對(duì)LDHs與藥物分子的雜化機(jī)制的研究并未完善，許多內(nèi)容需要探索。布洛芬（"ibuprofen）"是在臨床上使用廣泛的非甾體類藥物，具有解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎功效，可用來治療風(fēng)濕性和類風(fēng)濕骨節(jié)炎、肩周炎、神經(jīng)炎、咽炎等^[12]。其相對(duì)分子量小且體積不大，為水難溶性藥物^[13]，因此常與藥物載體復(fù)合以研究載體的載藥性能。

本文主要以布洛芬為客體，以Ni-Ti-LDH為主體，采取離子交換法制備IBU-LDH納米雜化物，通過多種表征手段來分析LDH的結(jié)構(gòu)特征和LDH與藥物雜化機(jī)理。

1 "實(shí)驗(yàn)部分

1.1 "IBU-LDHs雜化物的制備

按照一定比例[IBU/（IBU+LDHs）=5%、10%、25%、50%]稱取共沉淀法合成的Ni-Ti-LDHs^[14]和布洛芬。先取布洛芬與等物質(zhì)的量的氫氧化鈉形成混合液，用錐形瓶取適量去離子水，先放入Ni-Ti-LDHs，再將上述的混合液都倒入錐形瓶中，50 ℃攪拌4 h，水浴鍋升溫至60 ℃后放入其中保溫24 h，抽濾，蒸餾水洗滌、真空干燥。即得IBU-LDHs復(fù)合物，分別記為IBU₅-LDHs、IBU₁₀-LDHs、IBU₂₅-LDHs和IBU₅₀-LDHs。

1.2 "樣品的表征方法

樣品的晶相及微結(jié)構(gòu)使用德國(guó)布魯克科技有限公司D8 advance 型X射線衍射儀表征。Cu靶，Kα：0.154 06 nm，電壓是40 kV，電流是150 mA；形貌特征使用捷克TESCAN儀器有限公司TESCAN VEGA 3 SBH型掃描電子顯微鏡表征；熱穩(wěn)定性使用瑞士梅特勒-托利多公司TGA/DSC 3+型熱重及同步熱分析儀表征；骨架結(jié)構(gòu)使用美國(guó)賽默飛世爾科技公司thermo fisher iN10型紅外光譜儀表征。

2 "結(jié)果及討論

2.1 "XRD分析

圖1所示為實(shí)驗(yàn)合成的Ni-Ti-LDHs及IBU- LDHs的XRD譜圖。

如圖1a的曲線分別出現(xiàn)典型的水滑石（003）、（006）和（009）特征衍射峰，主晶面的2θ"為10.54°，由布拉格方程 λ=2dsinθ"（λ=0.154 06 nm） 代入θ運(yùn)算得出層間距d=0.838 nm。再由層間距減去層板厚度（約0.48 nm）可得層間通道高度約為0.358 nm，而由圖1可知經(jīng)IBU插層后的（003）無明顯向低角度移動(dòng)，而峰強(qiáng)度降低，且布洛芬分子長(zhǎng)為1.03 nm，寬為0.52 nm，高為0.34 nm^[15]，所以猜測(cè)布洛芬可能平行插入層板間。需依靠紅外是否出現(xiàn)布洛芬特征峰來幫助判斷是否插層成功。

2.2 "SEM分析

Ni-Ti-LDHs和IBU₂₅-LDHs的SEM如圖2。由圖2（a）可知該實(shí)驗(yàn)制備的母體材料Ni-Ti-LDHs樣品整體呈規(guī)則的多面體立體結(jié)構(gòu)，樣品表面光滑，有片層結(jié)構(gòu)。而從圖2（b）可知插層后的LDHs的形貌發(fā)生改變，樣品表面不再那么光滑，且可明顯發(fā)現(xiàn)有一定量的有機(jī)物質(zhì)附著于LDHs表面，片層堆積結(jié)構(gòu)較為清晰。所以根據(jù)SEM電鏡分析得知，布洛芬已成功插層LDHs中，也證明了LDHs擁有藥物載體的能力。

2.3 "TG-DTG分析

采用TG-DTG分析Ni-Ti-LDHs和IBU-LDHs的熱失重性能，如圖3所示。由圖3可知，Ni-Ti-LDHs樣品失重分為三個(gè)階段^[16]：第一階段在156.4 ℃以下，此階段主要是表面物理吸附水分的脫除，失重率為11.1%；第二階段在156.4 ℃到324.5 ℃，失去層間水分，失重率為18.4％；第三階段在463.3 ℃以下，層板上的羥基以水的形式失去，失重率為13.7％，繼續(xù)升溫雙金屬氫氧化物轉(zhuǎn)化為氧化物，其中層間硝酸根的熱分解大約在360 ℃，因此在375.0 ℃的失重區(qū)間內(nèi)也有硝酸根的失重。

IBU-LDHs的TG-DTG圖顯示，經(jīng)IBU插層后的LDHs一共包括五段失重。隨著復(fù)合比的改變，各段失重率也發(fā)生改變。四種復(fù)合比的IBU-LDHs在320 ℃附近到450 ℃附近的層間羥基和NO₃^-脫除百分比均下降，推測(cè)是因?yàn)镹O₃^-被布洛芬陰離子替換或者是布洛芬陰離子與羥基結(jié)合，或者兩種情況同時(shí)出現(xiàn)。

經(jīng)查證，布洛芬的熱分解區(qū)間為200℃～400"℃，表1分析經(jīng)插層后的復(fù)合物層間羥基脫除及布洛芬陰離子總熱分解區(qū)間在320℃～600nbsp;℃，兩者比較顯然后者溫度高于前者溫度。最終得出結(jié)論經(jīng)插層后的復(fù)合物熱穩(wěn)定性有了顯著的提高。所制備的IBU-LDHs材料熱穩(wěn)定性較強(qiáng)。其中原因推測(cè)是由于層間客體即布洛芬與片層主體即Ni-Ti-LDHs間存在著靜電引力、范德華力等作用力。

2.4 "FT-IR分析

應(yīng)用FT-IR分析樣品的骨架特征及雜化機(jī)理，Ni-Ti-LDHs和IBU-LDHs的FT-IR如圖4所示。

從上述合成的Ni-Ti-LDHs樣品和雜化物IBU-LDHs紅外光譜圖比較，圖4中a為IBU的FT-IR圖，c、d、e和f均為布洛芬插層后的LDH，與b中Ni-Ti-LDHs樣品對(duì)比發(fā)現(xiàn)，產(chǎn)生IBU的苯環(huán)和烷基特征吸收峰，而關(guān)于Ni-Ti-LDHs層間的NO₃^-的紅外吸收峰減弱，幾乎消失。再結(jié)合圖3的TG-DTG分析可得，得出結(jié)論是布洛芬陰離子置換出部分NO₃^-，且與羥基結(jié)合發(fā)生類酯化反應(yīng)。

3 "結(jié) 論

成功將IBU與Ni-Ti-LDHs雜化復(fù)合，研究結(jié)果顯示，IBU的插層是IBU與Ni-Ti-LDHs復(fù)合的模型，具體的IBU中的羧基與Ni-Ti-LDHs中的羥基，特別是Ti-OH的類酯化反應(yīng)是IBU與Ni-Ti-LDHs的雜化機(jī)理。兩者的有機(jī)結(jié)合為IBU藥物載體的選擇提供參考，為藥物緩釋研究提供基礎(chǔ)。

參考文獻(xiàn)：

[1] 李衛(wèi)紅，司鵬，雷文．藥用合成高分子緩、控釋材料研究進(jìn)展[J]. 高分子通報(bào)，，2015（01）：56-59．

[2] SHAH P， JARIWALA R， KAPADIYA S， et al. Niosomes： A novel nanometric"vesicular system for drug delivery[M]//Nanocarriers： drug delivery system. Singapore： Springer Singapore， 2021： 201-226.

[3] 梁靜茹，權(quán)維燕，李思東，等．納米藥物載體在醫(yī)藥領(lǐng)域應(yīng)用的研究進(jìn)展[J].山東化工，2019，48（19）：78-81．

[4] 王赫，董麗，邵明敬，等．蘆薈大黃素納米脂質(zhì)體介導(dǎo)光動(dòng)力療法抑制人口腔癌CAL-27細(xì)胞增殖并促進(jìn)其自噬[J].現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué)，2021，29（05）：719-723.

[5] 許小藝，祁小樂，吳正紅．腫瘤微環(huán)境響應(yīng)型納米凝膠遞藥系統(tǒng)的研究進(jìn)展[J].藥學(xué)進(jìn)展，2020，44（1）：35-42．

[6] 寧國(guó)慶，吳潔，葛晨亮，等．黃芩苷PEG-PE納米膠束的制備、表征與細(xì)胞毒性研究[J].中國(guó)藥房，2019，30（11）：1487-1491．

[7] 陳天有，王子豪，許子政，等．基于樹枝狀聚合物的無機(jī)納米顆粒的制備及應(yīng)用[J].化學(xué)進(jìn)展，2020，32（Z1）：249-261．

[8] 文康，韋祎，馬光輝．基于響應(yīng)面法對(duì)制備高包埋率ROP-PLGA微球的影響因素分析[J].過程工程學(xué)報(bào)，2021，21（1）：83-91．

[9] 丁維蓮．藥物緩釋載體材料的研究進(jìn)展[J].廣東化工，2022，49（11）：107-108．

[10] 孫彬，楊榮華，王俊杰，等．二維層狀雙金屬氫氧化物的研究進(jìn)展[J].當(dāng)代化工，2023，52（2）：415-427．

[11] GUO Y W， ZHU Z L， QIU Y L， et al. Adsorption of arsenate on Cu/Mg/Fe/La layered double hydroxide from aqueous solutions[J]. Journal of Hazardous Materials， 2012， 239： 279-288.

[12] 曾文學(xué)，周春陽(yáng)，何林．布洛芬異構(gòu)體在大鼠體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)研究[J].實(shí)用醫(yī)院臨床雜志，2017，14（05）：23-26．

[13] 張茂．布洛芬與溶劑相互作用的分子模擬研究[D]."南京：東南大學(xué)，2020．

[14] HU L F， GAO W， HE J， et al. NiTi-layered double hydroxide intercalated with β-CD and CM-β-CD： Interaction between the interlayer guests and the laminates[J]. Journal of Molecular Structure， 2013， 1041： 151-155.

[15] 郭文雅．LDHs負(fù)載Pd催化劑的制備、表征及催化性能研究[D]. 太原：太原理工大學(xué)，2017．

[16]"孟麗明．布洛芬-LDH納米雜化物的剝離—重組裝法制備及表征[D].濟(jì)南：山東大學(xué)，2012．

Hybridization Mechanism of Ni-Ti-LDHs"and Ibuprofen

MA Lulu， ZHU"Jichao， ZHOU Xuan， LIU Lianggui， LIU Jingwen， GUO Baoze， HU"Lifang

（School of Chemical Engineering， Anhui University of Technology， Huainan Anhui 232001， China）

Abstract：""Ni-Ti-LDHs"was prepared by using coprecipitation method and selected as the carrier， ibuprofen （IBU） was selected as the object in this experiment， changing the molar ratio of IBU to LDHs， using ion exchange method to prepare IBU-LDHs"hybrids"were"prepared"by"ion exchange method， and IBU-LDHs"hybrids were"characterized by"XRD， TG-DTG， FT-IR， SEM and other means"for characterization. XRD and SEM analysis"results"preliminarily showed that ibuprofen intercalated into LDHs. TG-DTG results indicated that the thermal stability of IBU-LDHs"increasesd."Combining"with FT-IR results"showed that the characteristic peaks of intercalated LDHs"changed， so it iswas"further demonstrated that ibuprofen anion exchanged"with NO₃^-"and esterification reaction occursred"whenthrough"binding"to hydroxyl during the hybridization process. These conclusions offer theoretical basis for the research of the hybrid mechanism of drug and LDHs"hybridization.

Key words：""Layered double hydroxide; "Ibuprofen; "Hybrid mechanism