2型糖尿病亞臨床周圍神經(jīng)病變與TIR的相關(guān)性及危險因素探討

摘要：目的 探討2型糖尿?。═2DM）亞臨床周圍神經(jīng)病變（sDPN）與葡萄糖目標(biāo)范圍內(nèi)時間（TIR）的相關(guān)性，并分析sDPN發(fā)生的危險因素。方法 選取無糖尿病周圍神經(jīng)病變（DPN）癥狀且接受肌電圖（EMG）檢查的T2DM患者485例為研究對象，根據(jù)神經(jīng)功能傳導(dǎo)檢查有無異常分為sDPN組（209例）和非sDPN組（276例），比較2組患者年齡、病程、血壓、合并癥、生化指標(biāo)及動態(tài)血糖監(jiān)測指標(biāo)，分析sDPN與TIR的相關(guān)性。Logistic回歸分析sDPN發(fā)生的影響因素。結(jié)果 與非sDPN組患者相比，sDPN組患者年齡更大、糖尿病病程更長，收縮壓（SBP）、尿白蛋白/尿肌酐（UACR）、餐后1 h血糖（1 h-PG）、餐后2 h血糖（2 h-PG）、葡萄糖在目標(biāo)范圍之下時間（TBR）、平均血糖波動幅度（MAGE）、血糖水平標(biāo)準(zhǔn)差（SD）、血糖變異系數(shù)（CV）水平更高，高血壓（HT）、糖尿病腎?。―N）、糖尿病視網(wǎng)膜病變（DR）、糖尿病周圍血管病變（PAD）的患病比例更高，總膽固醇（TC）、右側(cè)肢體踝肱指數(shù)（R-ABI）、左側(cè)肢體踝肱指數(shù)（L-ABI）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、TIR水平更低（P＜0.05）。sDPN的發(fā)生與TBR（rs=0.104，P＜0.05）呈正相關(guān)，與TIR（rs=-0.093，P＜0.05）呈負相關(guān)。Logistic回歸分析結(jié)果提示，TBR升高（OR=1.093，95%CI：1.009～1.183）、合并DN（OR=3.004，95%CI：1.020～8.849）、合并DR（OR=9.736，95%CI：3.499～27.087）是sDPN發(fā)生的獨立危險因素，R-ABI升高（OR=0.005，95%CI：0.000～0.424）是sDPN發(fā)生的保護因素。結(jié)論 sDPN與TIR呈負相關(guān)，對于合并DN、DR及ABI降低的T2DM患者需及時完善神經(jīng)電生理檢查以盡早識別sDPN，并早期干預(yù)。

關(guān)鍵詞：糖尿病，2型；亞臨床周圍神經(jīng)病變；葡萄糖目標(biāo)范圍內(nèi)時間；危險因素

中圖分類號：R587.1，R747.9 文獻標(biāo)志碼：A DOI：10.11958/20240569

Correlation analysis and risk factors of subclinical peripheral neuropathy and TIR in

type 2 diabetes mellitus

TU Jing， XIA Chenxi， LI Ting

Department of Endocrinology， Chengdu Second People’s Hospital， Chengdu 610000， China

Abstract： Objective To investigate the correlation between subclinical peripheral neuropathy （sDPN） and time in range （TIR） in type 2 diabetes mellitus （T2DM）， and to explore the risk factors of sDPN. Methods A total of 485 T2DM patients without DPN symptoms and underwent EMG examination during hospitalization were divided into the sDPN group （n=209） and the non-sDPN group （n=276） according to nerve function conduction examination. The differences of age， course of the disease， blood pressure， complications， biochemical index and continuous glucose monitoring index were compared between the two groups of patients. The correlation between sDPN and TIR was analyzed. Logistic regression analysis was used to analyze influence factors of sDPN. Results Compared with the non-sDPN group， patients in the sDPN group were older and had longer diabetes course， higher systolic blood pressure （SBP）， urinary albumin/urinary creatinine （UACR）， blood glucose" "1 h postprandial （1 h-PG）， 2 h-PG， TBR， mean blood glucose fluctuation range （MAGE）， standard deviation of blood glucose level （SD） and glycemic coefficient of variation （CV） levels， higher proportion of hypertension （HT）， diabetic nephropathy （DN）， diabetic retinopathy （DR） and diabetic peripheral vascular disease （PAD）， and lower levels of total cholesterol （TC）， right limb ankle brachial index （R-ABI）， L-ABI， hemoglobin A1c （HbA1c） and TIR. The differences in the above indexes were statistically significant （P＜0.05）. The occurrence of sDPN was positively correlated with TBR （rs=0.104， P＜0.05）， and negatively correlated with TIR （rs=-0.093， P＜0.05）. Logistic regression analysis showed that increased TBR （OR=1.093，95%CI： 1.009-1.183）， combined with DN （OR=3.004， 95%CI： 1.020-8.849） and DR （OR=9.736， 95%CI： 3.499-27.087） were independent risk factors for sDPN， and increased R-ABI （OR=0.005，95%CI： 0.000-0.424） was protective factor for sDPN. Conclusion sDPN was negatively correlated with TIR. For patients with T2DM complicated with DN， DR and decreased ABI， it is necessary to timely improve neuroelectrophysiological examination to identify sDPN as soon as possible and give early intervention.

Key words： diabetes mellitus， type 2; subclinical diabetic peripheral neuropathy; time in range; risk factor

隨著糖尿?。╠iabetes mellitus，DM）的發(fā)病率逐年上升，糖尿病周圍神經(jīng)病變（diabetic peripheral neuropathy，DPN）作為其慢性并發(fā)癥之一也越來越常見，在成年2型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus，T2DM）患者中DPN總體患病率約為26.71%［1］。DPN起病隱匿，早期無明顯的臨床癥狀，隨著疾病的進展，出現(xiàn)肢端感覺異常、肢體麻木疼痛，嚴(yán)重者可導(dǎo)致足部潰瘍、骨折、壞疽，甚至截肢，給患者帶來沉重的經(jīng)濟負擔(dān)且嚴(yán)重影響其生活質(zhì)量［2］。因此，早發(fā)現(xiàn)、早治療是預(yù)防DPN進展、改善患者預(yù)后的關(guān)鍵。研究表明，DPN的病理改變早于其臨床癥狀的出現(xiàn)，早期神經(jīng)電生理檢查可發(fā)現(xiàn)亞臨床性DPN（subclinical diabetic peripheral neuropathy，sDPN）［3］。sDPN是指患者在出現(xiàn)神經(jīng)傳導(dǎo)功能檢查（nerve conduction study，NCS）或小纖維神經(jīng)病變測量中存在神經(jīng)異常，但無任何DPN的癥狀和體征［4］。隨著DPN篩查技術(shù)的不斷改進，sDPN檢出率逐步提高。然而，在臨床實踐中只有少數(shù)患者可及時識別sDPN并接受早期干預(yù)。因此，早期識別sDPN的預(yù)警信號或危險因素，對于早期診斷sDPN至關(guān)重要。血糖波動可促進DM慢性并發(fā)癥的發(fā)生和發(fā)展，血糖變異性越大，靶器官損傷越重。葡萄糖目標(biāo)范圍內(nèi)時間（time in range，TIR）可以反映血糖的波動、低血糖以及高血糖情況。2020年美國糖尿病學(xué)會（American Diabetes Association，ADA）正式推薦TIR作為血糖評估的新指標(biāo)。本研究旨在探討針對無DPN癥狀和體征的T2DM患者血糖穩(wěn)態(tài)與sDPN的相關(guān)性，并分析sDPN發(fā)生的危險因素，為早期診斷sDPN提供幫助。

1 對象與方法

1.1 研究對象 回顧性收集2022年1月—2023年12月于成都市第二人民醫(yī)院內(nèi)分泌科住院治療，無DPN癥狀且住院期間接受肌電圖（electroneuromyography，EMG）檢查的T2DM患者485例為研究對象，DM病程1個月～30年。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合2024年ADA制定的T2DM診斷標(biāo)準(zhǔn)。（2）年齡≥18周歲。（3）患者知情同意，并能獲取完整的臨床資料。（4）入院前3個月降糖方案未發(fā)生明顯改變。（5）住院治療期間均佩戴持續(xù)葡萄糖監(jiān)測儀器。（6）糖尿病神經(jīng)病變癥狀評分（diabetic neuropathy score，DNS）為0分［5］。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）DM急性并發(fā)癥（糖尿病酮癥酸中毒、高滲高血糖狀態(tài)、低血糖昏迷、乳酸酸中毒）。（2）藥物、手術(shù)、遺傳、營養(yǎng)不良、其他代謝問題所致的周圍神經(jīng)病變，以及外傷、長期接觸毒物、皮膚疾病、四肢骨折等。（3）雙足水腫、潰瘍及感染。根據(jù)是否合并sDPN分為sDPN組（209例）和非sDPN組（276例）。本研究已通過醫(yī)院倫理委員會審核批準(zhǔn)（倫理批號：2024317）。

1.2 方法

1.2.1 一般資料及生化指標(biāo) 收集患者降糖及降壓藥物使用情況、性別、年齡、病程、吸煙飲酒史，高血壓（hypertension，HT）、冠心病（coronary heart disease，CHD）、腦血管疾?。╟erebrovascular disease，CVD）史及DM并發(fā)癥情況，包括糖尿病視網(wǎng)膜病變（diabetic retinopathy，DR）、糖尿病腎?。╠iabetic nephropathy，DN）、糖尿病周圍血管病變（peripheral arterial disease，PAD）。檢測收縮壓（SBP）、舒張壓（DBP）、右側(cè)肢體踝肱指數(shù)（right ankle-brachial index，R-ABI）、左側(cè)肢體踝肱指數(shù)（left ankle-brachial index，L-ABI）、尿白蛋白/尿肌酐（UACR）。甘油三酯（TG）、總膽固醇（TC）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、空腹血糖（FPG）、血肌酐（Scr）、血尿酸（UA）、餐后1 h血糖（1 h-PG）、餐后2 h血糖（2 h-PG）采用日立LABOSPECT 008 AS全自動生化分析儀檢測。UACR測定采用放射免疫分析法。糖化血紅蛋白（HbA1c）水平測定采用高效液相色譜法（ADAMS A1c HA-8180）。

1.2.2 動態(tài)血糖監(jiān)測數(shù)據(jù)收集 患者入院后行標(biāo)準(zhǔn)化飲食，于當(dāng)天采用回顧性動態(tài)血糖監(jiān)測系統(tǒng)（continuous glucose monitoring，CGM）連續(xù)監(jiān)測72 h皮下組織間液葡萄糖水平，計算葡萄糖在目標(biāo)范圍之上時間（time above range，TAR）、TIR、葡萄糖在目標(biāo)范圍之下時間（time below range，TBR）、血糖最低值（minimum plasma glucose，Min-PG）、血糖最高值（maximum plasma glucose，Max-PG）、平均血糖波動幅度（mean amplitude of glycemic excursions，MAGE）、血糖水平標(biāo)準(zhǔn)差（standard deviation，SD）及血糖變異系數(shù)（coefficient of variation，CV）。TIR的血糖范圍為：3.9～10.0 mmol/L，TAR的血糖范圍為：gt;10.0 mmol/L，TBR的血糖范圍為：＜3.9 mmol/L。

1.2.3 EMG檢查 患者位于安靜的檢查室內(nèi)，避免外界干擾，保持室溫18～25 ℃，局部皮膚溫度保持在28～30 ℃。取平臥位，接受EMG檢查（肌電圖誘發(fā)電位儀，型號：MEB-2306C），對正中神經(jīng)、尺神經(jīng)、腓總神經(jīng)和脛神經(jīng)的運動傳導(dǎo)進行評估，同時評估正中神經(jīng)、尺神經(jīng)、腓淺神經(jīng)和腓腸神經(jīng)的感覺傳導(dǎo)情況，以及進行針極EMG檢查。記錄遠端潛伏期（ms）、振幅（mV）和傳導(dǎo)速度（m/s）。根據(jù)實驗室的正常參考值來判斷振幅、速度和遠端潛伏期是否異常。主要通過遠端潛伏期、波幅及速度來判斷是否存在周圍神經(jīng)損害。

1.2.4 sDPN的診斷標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)糖尿病神經(jīng)病變診斷專家共識（2021年版），患者有神經(jīng)傳導(dǎo)的異常（感覺神經(jīng)動作電位波幅降低、感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢或復(fù)合肌肉動作電位波幅降低及運動神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢），但無DPN的癥狀和體征，DNS評分為0時，診斷為sDPN［6］。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 26.0軟件進行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（[x] ±s）表示，組間比較采用t檢驗；不符合正態(tài)分布的計量資料以M（P25，P75）表示，2組間比較采用Mann-Whitney U檢驗；計數(shù)資料以例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗；兩變量間的相關(guān)性采用Spearman相關(guān)分析，將有意義的變量與sDPN的發(fā)生進行多因素Logistic回歸分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組降糖方案及降壓藥物使用情況比較 sDPN組二甲雙胍使用比例低于非sDPN組，SGLT-2i及降壓藥物使用比例高于非sDPN組（P＜0.05），見表1。

2.2 2組基線資料比較 與非sDPN組相比，sDPN組患者的年齡更大、糖尿病病程更長（P＜0.05），合并HT、DN、DR、PAD的比例更高（P＜0.05），見表2。

2.3 2組血壓、ABI水平和生化指標(biāo)比較 與非sDPN組相比，sDPN組患者SBP、UACR、1 h-PG、2 h-PG水平升高（P＜0.05）；TC、R-ABI、L-ABI、HbA1c水平降低（P＜0.05），見表3。

2.4 2組患者CGM指標(biāo)比較 與非sDPN組相比，sDPN組患者TBR、MAGE、SD、CV水平更高（P＜0.05），TIR水平更低（P＜0.05），見表4。

2.5 sDPN和其他指標(biāo)的相關(guān)性分析 將以上有統(tǒng)計學(xué)意義的因素分別與sDPN發(fā)生與否做Spearman相關(guān)分析，結(jié)果顯示，sDPN的發(fā)生與年齡、病程、SBP、UACR、TBR、HT、DN、DR、PAD呈正相關(guān)（rs分別為0.171、0.330、0.116、0.248、0.104、0.097、0.232、0.300、0.150，均P＜0.05），與TC、R-ABI、L-ABI、TIR呈負相關(guān)（rs分別為-0.134、-0.211、-0.148、-0.093，均P＜0.05）。

2.6 發(fā)生sDPN的影響因素分析 以T2DM患者是否發(fā)生sDPN（是=1，否=0）為因變量，以年齡、病程、SBP、TC、UACR、R-ABI、L-ABI、TIR、TBR，HT病史、DN病史、DR病史、PAD病史（賦值均為是=1，否=0）為自變量，納入多因素Logistic回歸分析模型。結(jié)果發(fā)現(xiàn)TBR升高、合并DN、合并DR是sDPN發(fā)生的獨立危險因素，R-ABI增大是sDPN發(fā)生的保護性因素，見表5。

3 討論

目前血糖波動對DM并發(fā)癥的影響受到越來越多的關(guān)注，維持血糖平穩(wěn)是臨床診療的目標(biāo)之一，血糖的良好管控有利于預(yù)防DPN的發(fā)生及改善預(yù)后［7］。HbA1c是公認(rèn)的評價血糖控制與監(jiān)測的指標(biāo)，與DM并發(fā)癥密切相關(guān)。但HbA1c存在一些局限，一方面，其測定會受到貧血、妊娠、血紅蛋白病以及種族的影響；另一方面，不同的測量方法之間也有差異。HbA1c反映患者近期2～3個月的平均血糖水平，并不能反映低血糖、高血糖以及血糖的波動［8］。一項前瞻性研究顯示，僅僅通過嚴(yán)格控制HbA1c水平并不能顯著降低DM患者未來6年內(nèi)的DPN發(fā)病率［9］。TIR能更好地反映相同HbA1c時低血糖的發(fā)生狀況和血糖變異程度［10］。2020年ADA正式推薦TIR作為血糖評估的新指標(biāo)［11］。有研究證明，TIR與DPN患者的疼痛評分呈負相關(guān)，TIR降低與中度或重度疼痛風(fēng)險增加顯著相關(guān)［12］。動物實驗顯示，與持續(xù)高血糖組相比，血糖波動組的糖尿病大鼠坐骨神經(jīng)傳導(dǎo)速度下降更明顯［13］。本研究也發(fā)現(xiàn)，sDPN組患者HbA1c、TIR水平低于非sDPN組，TBR、MAGE、SD、CV水平高于非sDPN組，2組間Min-PG和Max-PG無明顯差異。這也說明了HbA1c在評估血糖控制方面的局限性及血糖瞬時值不能用于評估血糖控制情況，維持血糖穩(wěn)定對預(yù)防sDPN發(fā)生具有重要意義。在臨床實踐中，對DM患者血糖控制情況的評估不能只關(guān)注HbA1c的結(jié)果，更應(yīng)關(guān)注患者TIR、TBR、TAR、MAGE、SD、CV水平，以維持血糖平穩(wěn)，減少血糖波動。多因素Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)TBR水平升高是sDPN發(fā)生的獨立危險因素，提示在控制高血糖的情況下，必須注意預(yù)防或減少低血糖的發(fā)生頻率。

本研究還發(fā)現(xiàn)，與非sDPN組相比，sDPN組患者年齡更大，DM病程更長，SBP、UACR水平更高，合并HT、DN、DR、PAD的比例更高，TC、R-ABI、L-ABI水平更低。Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，合并DN、DR是sDPN發(fā)生的獨立危險因素，R-ABI升高是sDPN發(fā)生的保護性因素。另有研究發(fā)現(xiàn)，年齡、HT、DM病程等與DPN發(fā)病相關(guān)［14］。由此表明年齡的增大和DM病程的延長會增加sDPN的發(fā)病風(fēng)險，在臨床診治中需密切關(guān)注sDPN的發(fā)生及進展。動物研究發(fā)現(xiàn)，高血壓能夠上調(diào)髓鞘相關(guān)糖蛋白和下調(diào)髓鞘堿性蛋白表達，抑制髓鞘形成，加劇糖尿病周圍神經(jīng)病變的神經(jīng)損傷［15］。這與本研究的結(jié)果一致，提示在對T2DM的管理中應(yīng)注意控制血壓。DN、DR均為DM常見的慢性并發(fā)癥，與DPN的發(fā)病有著相似的機制，即在糖代謝紊亂的基礎(chǔ)上，出現(xiàn)微循環(huán)障礙、血管內(nèi)皮功能損害、氧化應(yīng)激損傷、神經(jīng)營養(yǎng)因子缺乏等多種異常。本研究也發(fā)現(xiàn)sDPN組患者UACR水平更高，且合并DN、DR、PAD的比例更高。其中DN、DR是sDPN發(fā)生的獨立危險因素，這與以往的研究一致［16］。UACR是DM患者發(fā)生腎臟損傷的敏感性指標(biāo)。尿白蛋白水平升高可預(yù)測血管內(nèi)皮功能障礙，而血管內(nèi)皮損傷會導(dǎo)致微循環(huán)障礙，最終導(dǎo)致神經(jīng)纖維變性及傳導(dǎo)功能障礙［16］。Zhang等［17］對" "1 059例T2DM患者的研究發(fā)現(xiàn)，較低的估算腎小球濾過率（eGFR）和較高的UACR可能與DPN發(fā)病相關(guān)，且UACR比eGFR更敏感，UACR是DPN的中等預(yù)測因子。DR和DN同屬DM微血管并發(fā)癥，有研究發(fā)現(xiàn)，在血管病變之外，神經(jīng)病變也參與DR發(fā)?。?8］。周圍神經(jīng)傳導(dǎo)速度，特別是腓腸感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度的變化及臨床改變是DR發(fā)生的影響因素［19］。ABI是脛后動脈或足背動脈的收縮壓與肱動脈收縮壓的比值，反映動脈阻塞和管腔狹窄程度，ABI降低表示外周血管血流減少，外周血管血流的減少可導(dǎo)致微循環(huán)障礙及神經(jīng)營養(yǎng)因子的缺乏，進而導(dǎo)致sDPN的發(fā)生。因大部分人右側(cè)為優(yōu)勢側(cè)，故R-ABI對sDPN的影響更大，當(dāng)ABI在正常范圍內(nèi)，R-ABI的升高是sDPN發(fā)生的保護性因素。

與既往研究不同的是，本研究發(fā)現(xiàn)sDPN組患者TC水平較非sDPN組低，這可能與本研究中sDPN組患者合并HT、DN、PAD的比例較高，多數(shù)患者在入選前已長期使用他汀類藥物降脂治療有關(guān)。

綜上，T2DM患者sDPN起病隱匿，難以早期發(fā)現(xiàn)，合并DN、DR、TBR升高是sDPN發(fā)生的獨立危險因素，R-ABI升高是sDPN發(fā)生的保護性因素。在對T2DM患者的管理中，應(yīng)注意血糖的平穩(wěn)控制，減少低血糖的發(fā)生頻率，以預(yù)防或延緩sDPN的發(fā)生及進展。同時，對于合并DN、DR及ABI降低的T2DM患者需及時完善神經(jīng)電生理檢查，盡早識別sDPN并給予早期干預(yù)。本研究為單中心回顧性研究，尚不能說明血糖穩(wěn)態(tài)與sDPN的因果關(guān)系，因此未來需要進一步擴大樣本量，進行多中心、前瞻性的研究來探討兩者的因果關(guān)系。

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（2024-05-09收稿 2024-07-07修回）

（本文編輯 胡小寧）