雙聯(lián)抗血小板治療非輕型缺血性腦卒中的臨床效果*

【摘要】 目的：探究雙聯(lián)抗血小板治療非輕型缺血性腦卒中的臨床效果。方法：選取2021年1月—2023年3月萍鄉(xiāng)市人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科就診的91例非輕型缺血性腦卒中患者，中途脫落研究的患者共7例，最終84例患者進(jìn)入研究。 根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為對照組和研究組，各42例。對照組予以阿司匹林腸溶片治療，研究組予以阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷治療，并在21 d后改為阿司匹林單抗治療。觀察兩組患者的臨床效果及治療前后的神經(jīng)功能情況、不良事件及卒中復(fù)發(fā)情況。結(jié)果：治療3個(gè)月后，研究組患者的臨床有效率為85.71%，顯著高于對照組（66.67%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）。研究組患者在治療第7天、第21天、3個(gè)月的美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評分均低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）。研究組卒中復(fù)發(fā)率（2.38%）顯著低于對照組（14.29%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）。兩組不良事件發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）。結(jié)論：雙聯(lián)抗血小板治療非輕型缺血性腦卒中能較好地改善臨床癥狀，降低卒中復(fù)發(fā)率，恢復(fù)神經(jīng)功能且并未增加不良事件發(fā)生率，療效及安全性良好。

【關(guān)鍵詞】 缺血性腦卒中 阿司匹林腸溶片 安全性 氯吡格雷 神經(jīng)功能

Clinical Efficacy of Dual Antiplatelet Therapy for Non Mild Ischemic Stroke/LI Juan， HUANG Jianfeng， HUANG Chun， QI Liu， YE Jinli. //Medical Innovation of China， 2024， 21（28）： -149

[Abstract] Objective： To explore the clinical effect of dual antiplatelet therapy in non-mild ischemic stroke. Method： A total of 91 patients with non-mild ischemic stroke treated in the Department of Neurology of Pingxiang People's Hospital from January 2021 to March 2023 were selected. A total of 7 patients dropped out of the study， and 84 patients were enrolled in the study. According to the random number table method， the patients were divided into control group （n=42） and study group （n=42）. The control group was treated with Aspirin Enteric-coated Tablets， and the study group was treated with Aspirin combined with Clopidogrel， and the treatment was switched to Aspirin therapy 21 days later. The clinical effect， neurological function， adverse events and stroke recurrence before and after treatment were observed in two groups. Result： After three months of treatment， the clinical effective rate of the study group was 85.71%， which was significantly higher than that of the control group （66.67%）， the difference was statistically significant （Plt;0.05）. On the 7th， 21th and three months day of treatment， the scores of national institutes of health stroke scale （NIHSS） in the study group were significantly lower than those in the control group， the differences were statistically significant （Plt;0.05）. The stroke recurrence rate （2.38%） was significantly lower than that in the control group （14.29%）， the difference was statistically significant （Plt;0.05）. There was no significant difference in the incidence of adverse events between two groups （Pgt;0.05）. Conclusion： Dual antiplatelet therapy for non-mild ischemic stroke can effectively improve clinical symptoms， reduce stroke recurrence rate， restore neurological function without increasing the incidence of adverse events， and has good efficacy and safety.

[Key words] Ischemic stroke Aspirin Enteric-coated Tablets Safety Clopidogrel Neurological function

First-author's address： Department of Neurology， Pingxiang People's Hospital， Pingxiang 337000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2024.28.034

缺血性腦卒中的發(fā)病率占到腦卒中患者中的80%，利用抗血小板藥物進(jìn)行治療是臨床治療該病最常用的方式[1-2]?？寡“逅幬锓N類較多，其中阿司匹林是臨床較為常用一種，主要通過對血小板氧化酶的合成及功能發(fā)揮進(jìn)行抑制，以此達(dá)到抗血小板的作用[3-4]。但是由于阿司匹林主要通過抑制血小板活性來發(fā)揮其治療作用，其抗血小板的途徑較為單一，且部分患者對該藥并不敏感，因此單用該藥治療缺血性腦卒中的效果并不理想[5-6]。氯吡格雷同樣屬于抗血小板藥物，主要通過抑制血小板激活因子與受體的結(jié)合，減少血小板的激活和聚集，與阿司匹林抗血小板的作用途徑并不一致[7-8]。因此兩者結(jié)合，利用不同方式和途徑的抗血小板作用，或可取得更顯著的臨床效果。本研究旨在探究雙聯(lián)抗血小板治療非輕型缺血性腦卒中的效果、神經(jīng)功能影響、安全性及卒中復(fù)發(fā)率。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2021年1月—2023年3月萍鄉(xiāng)市人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科就診的91例非輕型缺血性腦卒中患者，中途脫落研究的患者共7例，最終84例患者納入研究。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）均為首次發(fā)病，通過對患者臨床表現(xiàn)和影像學(xué)檢查進(jìn)行綜合診斷，符合文獻(xiàn)[9]《中國急性缺血性腦卒中診治指南（2018）》中關(guān)于缺血性腦卒中診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）根據(jù)腦卒中嚴(yán)重程度分型為非輕型，且患者入院時(shí)的美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（national institutes of health stroke scale，NIHSS）評分為3分lt;NHISS≤8分[10]；（3）入院發(fā)病時(shí)間≤72 h；（4）預(yù)計(jì)生存時(shí)間在3個(gè)月以上。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并嚴(yán)重肝、腎、心功能不全和惡性腫瘤；（2）凝血功能異常、活動性出血或嚴(yán)重血液系統(tǒng)疾??；已接受靜脈溶栓或急診介入取栓治療；（3）阿司匹林或氯吡格雷用藥禁忌；（4）癥狀性顱內(nèi)動脈嚴(yán)重狹窄（狹窄率70%～99%）的TIA或腦卒中患者；（5）癡呆或者嚴(yán)重精神疾患不能配合治療；（6）既往因腦卒中遺留神經(jīng)功能缺損癥狀；（7）有活動性胃潰瘍基礎(chǔ)??；（8）近期進(jìn)行過影響研究的相關(guān)治療；（9）合并惡性腫瘤或嚴(yán)重臟腑功能障礙；（10）心源性腦卒中。脫落標(biāo)準(zhǔn)：（1）在治療及隨訪過程中死亡；（2）隨訪期間失去聯(lián)系或者無法配合完成隨訪。根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為對照組和研究組，各42例。本次研究已通過萍鄉(xiāng)市人民醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 方法

兩組患者均連續(xù)服藥，從患者入院起每周為患者進(jìn)行一次綜合檢查和評估，在患者出院后每周進(jìn)行一次電話隨訪，連續(xù)治療3個(gè)月。

對照組以阿司匹林進(jìn)行單抗治療。阿司匹林腸溶片（生產(chǎn)廠家：Bayer Vital GmbH，注冊證號：國藥準(zhǔn)字HJ20160685，規(guī)格：100 mg），藥物劑量為100 mg/d，臨睡前溫水口服。

研究組予阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷（生產(chǎn)廠家：Sanofi Winthrop Industrie，注冊證號：國藥準(zhǔn)字HJ20171238，規(guī)格：75 mg）治療，劑量為75 mg/次，1次/d，飯后溫水口服，并在21 d后改為阿司匹林腸溶片單抗治療。阿司匹林腸溶片的服藥方案與對照組相同。

1.3 觀察指標(biāo)和評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

（1）臨床效果。兩種治療方案治療患者的臨床效果主要根據(jù)患者的臨床癥狀和NIHSS評分來進(jìn)行評估。顯效：患者意識障礙、言語含糊、肢體無力、感覺異常及頭暈等臨床癥狀基本消失或明顯好轉(zhuǎn)，NIHSS評分降低70%及以上；好轉(zhuǎn)：患者的臨床癥狀有部分好轉(zhuǎn)，NIHSS評分降低30%～70%；無效：患者的臨床癥狀無任何改善或改善程度不明顯，NIHSS評分降低率在30%以下[10]。臨床有效率=（好轉(zhuǎn)例數(shù)+顯效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。在治療3個(gè)月后進(jìn)行評估。（2）神經(jīng)功能。通過NIHSS評分評估，包括意識水平、面癱、肌力情況等內(nèi)容，分值為0～42分，分值越高神經(jīng)功能受損情況越重[11]。分別在患者入院當(dāng)天、治療第7天、第21天及3個(gè)月后進(jìn)行評估。（3）不良事件。主要記錄在治療及隨訪的3個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)出血事件、胃腸道反應(yīng)、皮疹、血小板過低的發(fā)生情況。（4）卒中復(fù)發(fā)情況。主要記錄患者在出院后的3個(gè)月內(nèi)缺血性腦卒中的復(fù)發(fā)情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

數(shù)據(jù)資料納入SPSS 21.0核算。計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，采用字2檢驗(yàn)；計(jì)量資料以（x±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對樣本t檢驗(yàn)。以Plt;0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組基線資料對比

對照組男24例，女18例；年齡50～75歲，平均（65.05±5.76）歲；發(fā)病時(shí)間25～65 h，平均（43.33±16.28）h。研究組男25例，女17例；年齡50～74歲，平均（63.14±6.55）歲；發(fā)病時(shí)間24～62 h，平均（40.90±13.91）h。對照組和研究組以上資料對比，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05），具有可比性。

2.2 兩組臨床效果對比

治療3個(gè)月后，研究組患者的臨床有效率為85.71%，顯著高于對照組（66.67%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=4.200，P=0.040），見表1。

2.3 兩組神經(jīng)功能對比

兩組在入院當(dāng)天的NIHSS評分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）；研究組患者在治療第7天、第21天、3個(gè)月的NIHSS評分均低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）。見表2。

2.4 兩組不良事件及卒中復(fù)發(fā)情況對比

治療期間，對照組和研究組的不良事件發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05），研究組的卒中復(fù)發(fā)率（2.38%）顯著低于對照組（14.29%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）。見表3。

3 討論

我國通過CHANCE試驗(yàn)證實(shí)了雙抗治療在針對發(fā)病24 h入院的輕型缺血性腦卒中時(shí)的臨床效果比單抗治療更為顯著，且安全性相當(dāng)[12-13]。對于發(fā)病后超過24 h才入院時(shí)治療的非輕型缺血性腦卒中患者，很多臨床指南中均指出單抗治療的臨床效果欠佳[14]，而雙抗治療對于這部分患者的治療效果，目前國內(nèi)缺乏足夠的臨床研究來證實(shí)。因此此次研究希望通過分析雙聯(lián)抗血小板治療72 h內(nèi)入院的非輕型缺血性腦卒中的臨床效果及安全性，為臨床治療非輕型缺血性腦卒中選擇最佳治療方案提供一定的理論依據(jù)。

研究顯示，治療3個(gè)月后，研究組患者的臨床有效率為85.71%，顯著高于對照組（66.67%），同時(shí)研究組患者在治療第7天、第21天、3個(gè)月的NIHSS評分均顯著高于對照組。說明該治療方案治療非輕型缺血性腦卒中臨床效果顯著，能較快顯著的改善神經(jīng)功能。其原因可能是：阿司匹林通過抑制血小板中的COX-1酶的活性，減少血小板產(chǎn)生的血栓素A2，從而減輕血小板的聚集和凝集作用，同時(shí)阿司匹林還具有一定的抑制炎癥反應(yīng)的作用，可以減輕炎癥導(dǎo)致的神經(jīng)細(xì)胞損傷，促進(jìn)神經(jīng)修復(fù)和功能恢復(fù)[15-16]；而氯吡格雷則是對二磷酸腺苷（ADP）與血小板表面上的P2Y12受體結(jié)合進(jìn)行抑制，阻斷ADP的信號傳導(dǎo)，從而減少血小板的聚集和凝集[17]。兩種藥物分別從不同途徑來對血小板的聚集進(jìn)行抑制，其作用機(jī)制可以起到互補(bǔ)和協(xié)同的作用，可以更全面地抑制血小板的活性，其抗血小板效果更為明顯，進(jìn)一步抑制血小板聚集和凝集的過程，降低血栓的形成和再發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)[18-19]。而這有助于保護(hù)腦血管通暢，減少進(jìn)一步的神經(jīng)損傷；同時(shí)通過抑制血小板聚集行為，增強(qiáng)血液流動性，對患者的血液循環(huán)狀態(tài)進(jìn)行改善，增加腦部的血液灌注，提供充足的氧氣和營養(yǎng)物質(zhì)，促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞的代謝和恢復(fù)，從而發(fā)揮對患者臨床癥狀和神經(jīng)功能的改善作用[12]。

研究顯示，治療期間，研究組的不良事件發(fā)生率雖然高于對照組，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，而研究組的卒中復(fù)發(fā)率（2.38%）顯著低于對照組（14.29%）。這說明：雙抗治療和單抗治療的安全性相當(dāng)，但是雙抗可明顯降低非輕型缺血性腦卒中的復(fù)發(fā)率。其原因可能是：（1）與其他抗血小板的藥物相比，氯吡格雷發(fā)揮抗血小板作用的途徑與下游的血小板活化通路無關(guān)，因此其出血風(fēng)險(xiǎn)相對較低[12]；同時(shí)阿司匹林屬于非甾體抗炎藥物，會抑制胃黏膜的保護(hù)性前列腺素的產(chǎn)生，導(dǎo)致患者容易出現(xiàn)胃腸道癥狀，但是氯吡格雷對胃腸道功能沒有明顯的抑制作用，因此不容易引起明顯的胃腸道反應(yīng)。這可能是兩種治療方式安全性相當(dāng)?shù)脑?，但是這還需要更大樣本量的臨床研究以證實(shí)。（2）阿司匹林和氯吡格雷的聯(lián)合使用，可以同時(shí)作用于血小板活性的多個(gè)通路，增加治療的目標(biāo)點(diǎn)和抑制血小板功能的覆蓋面，提供更全面和有效的抗血栓效果，從而降低卒中復(fù)發(fā)的發(fā)生率[20]。

綜上所述，阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷的雙聯(lián)抗血小板治療方案在治療非輕型缺血性腦卒中的臨床效果顯著，能較快顯著的改善神經(jīng)功能，安全性較高，卒中復(fù)發(fā)率低。

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（收稿日期：2024-03-25） （本文編輯：白雅茹）