兒童哮喘與細(xì)菌關(guān)系的研究進(jìn)展

【摘要】 哮喘是兒童時(shí)期常見(jiàn)的肺部疾病，其持續(xù)的氣道慢性炎癥引起的氣道高反應(yīng)在哮喘發(fā)作嚴(yán)重時(shí)可引起氣道阻塞，對(duì)兒童的生長(zhǎng)發(fā)育造成嚴(yán)重影響。兒童哮喘發(fā)作的誘因較復(fù)雜，除病毒外，細(xì)菌也是不可忽視的因素之一。近年來(lái)，越來(lái)越多的研究表明兒童哮喘發(fā)作和細(xì)菌有關(guān)。圍生期的細(xì)菌暴露及圍生期抗生素的使用率均可以對(duì)日后兒童哮喘的發(fā)生產(chǎn)生影響作用。兒童上呼吸道定植的細(xì)菌多樣性、下呼吸道細(xì)菌感染種類均可能影響兒童哮喘發(fā)作及其發(fā)作的嚴(yán)重程度。腸道菌群失衡也可能是誘發(fā)兒童哮喘發(fā)作的原因。本文主要從以上幾方面進(jìn)行綜述來(lái)探討細(xì)菌在兒童哮喘發(fā)生發(fā)展過(guò)程中的重要作用，并為進(jìn)一步研究?jī)和念A(yù)防和臨床實(shí)踐提供有益的參考。

【關(guān)鍵詞】 兒童 哮喘 細(xì)菌 研究進(jìn)展

Research Progress on the Relationship between Asthma and Bacteria in Children/WANG Lihong， WANG Zheng， LI Xuewei. //Medical Innovation of China， 2024， 21（28）： -178

[Abstract] Asthma is a common lung disease in childhood. Airway hyperresponsiveness caused by persistent chronic airway inflammation can cause airway obstruction when asthma attacks are severe， which has a serious impact on the growth and development of children. The causes of asthma attack in children are more complex， in addition to viruses， bacteria is also one of the factors that can not be ignored. In recent years， a growing number of studies have linked asthma attacks in children to bacteria. Both perinatal bacterial exposure and perinatal antibiotic use may influence the development of childhood asthma later in life. The bacterial diversity colonized in the upper respiratory tract and the types of bacterial infections in the lower respiratory tract may affect the onset and severity of asthma attacks in children. An imbalance in the gut flora may also be the cause of asthma attacks in children. This article mainly reviews the above aspects to discuss the important role of bacteria in the occurrence and development of childhood asthma， and provides a useful reference for further research on the prevention and clinical practice of childhood asthma.

[Key words] Children Asthma Bacterial Research progress

First-author's address： Department of Pediatric， Dingxi Hospital of Traditional Chinese Medicine， Dingxi 743000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2024.28.041

哮喘是由多種細(xì)胞及細(xì)胞成分參與的慢性氣道炎癥，持續(xù)的氣道慢性炎癥常常引起氣道高反應(yīng)，是兒童時(shí)期常見(jiàn)的慢性疾病。全球哮喘防治倡議提出2018年全球哮喘患者至少有3億，至2025年將有大約1億人發(fā)病，哮喘成為威脅兒童和成人健康的主要疾病[1]。目前已明確病毒感染是其主要誘發(fā)因素，但同時(shí)細(xì)菌在兒童哮喘發(fā)病中的作用也不容忽視。由細(xì)菌引發(fā)的兒童哮喘與圍生期細(xì)菌暴露、上呼吸道細(xì)菌定植種類、下呼吸道細(xì)菌感染及腸道菌群等有關(guān)，本文主要從這些方面進(jìn)行綜述。

1 圍生期細(xì)菌與哮喘

機(jī)體免疫機(jī)制的形成主要與孕期暴露于母體的微生物群和分娩時(shí)所接觸的環(huán)境微生物有關(guān)[2]?！靶l(wèi)生假說(shuō)”認(rèn)為細(xì)菌和微生物在生命早期暴露有助于促進(jìn)機(jī)體免疫系統(tǒng)的激活，使機(jī)體產(chǎn)生免疫耐受，進(jìn)而減少兒童發(fā)生過(guò)敏性疾病的概率。孕期母親接觸細(xì)菌等微生物有利于胎兒免疫系統(tǒng)的發(fā)育，在防止過(guò)敏發(fā)展方面更為重要[3]。有研究表明，將孕期無(wú)菌小鼠暴露于細(xì)菌環(huán)境下其子代小鼠腸黏膜中的單核細(xì)胞數(shù)量和先天淋巴樣細(xì)胞的數(shù)量增加[4]。研究者將孕鼠暴露在牛源性魯氏不動(dòng)桿菌F78環(huán)境中，發(fā)現(xiàn)魯氏不動(dòng)桿菌F78可激活孕鼠體內(nèi)Toll樣受體（TLR），使肺內(nèi)TLR信使RNA上調(diào)，導(dǎo)致孕鼠肺和血清促炎細(xì)胞因子產(chǎn)生一過(guò)性增加，引發(fā)局部急性的Th1樣炎癥反應(yīng)。孕鼠通過(guò)TLR將機(jī)體產(chǎn)生的免疫轉(zhuǎn)移給仔鼠，可使仔鼠免于過(guò)敏性氣道炎癥，孕鼠體內(nèi)TLR信號(hào)對(duì)介導(dǎo)這種跨代保護(hù)作用至關(guān)重要。這些研究提示圍生期適當(dāng)?shù)募?xì)菌暴露可以激活胎兒體內(nèi)的免疫系統(tǒng)并建立免疫應(yīng)答，從而降低發(fā)生哮喘性疾病的風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)日后避免兒童哮喘發(fā)作具有保護(hù)作用。

圍生期應(yīng)用抗生素可以增加日后兒童發(fā)生哮喘的風(fēng)險(xiǎn)，其機(jī)制可能與應(yīng)用抗生素降低了細(xì)菌暴露率、降低機(jī)體對(duì)細(xì)菌的免疫耐受，從而影響了胎兒特應(yīng)性免疫應(yīng)答的建立有關(guān)。研究顯示，孕期使用廣譜抗生素會(huì)增加兒童哮喘的風(fēng)險(xiǎn)[5]。王秋明等[6]研究發(fā)現(xiàn)，0～2歲嬰幼兒中，母親孕晚期使用抗生素組過(guò)敏性疾病的發(fā)生率高于孕晚期未使用抗生素組。Nguyen等[7]在隊(duì)列研究中發(fā)現(xiàn)，丹麥孕婦妊娠期使用抗生素新生兒患哮喘風(fēng)險(xiǎn)增加，并且發(fā)生哮喘的風(fēng)險(xiǎn)隨著孕期抗生素使用時(shí)間和劑量的增加而增高。另有研究表明，孕期應(yīng)用抗生素會(huì)影響新生兒腸道微生物環(huán)境從而增加后代肺部過(guò)敏性炎癥的風(fēng)險(xiǎn)[8]。日本學(xué)者對(duì)孕期小鼠實(shí)施低劑量抗生素暴露的生物學(xué)效應(yīng)分析，結(jié)果觀察到子代小鼠的腸道菌群結(jié)構(gòu)變化[9]。符靈素等[10]通過(guò)一項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn)，生命早期使用抗生素是6～10歲兒童發(fā)生哮喘的重要危險(xiǎn)因素。以上研究提示在圍生期避免或減少抗生素的使用率可以早期預(yù)防和減少兒童哮喘的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。

2 呼吸道細(xì)菌與哮喘

呼吸道特定細(xì)菌和兒童哮喘發(fā)作關(guān)系的研究認(rèn)為呼吸道特定致病菌能增加兒童哮喘發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。特定致病菌在呼吸道不同部位的定植或感染與兒童哮喘或喘息發(fā)作的關(guān)系如何。對(duì)此學(xué)者也做了大量研究，相關(guān)研究如下。

2.1 上呼吸道細(xì)菌定植與哮喘

有研究分析細(xì)菌多樣性發(fā)現(xiàn)與正常對(duì)照組相比，患有喘息的小兒上呼吸道總體細(xì)菌多樣性和葡萄球菌、棒狀桿菌的豐度低[11]。學(xué)齡期哮喘兒童中，棒狀桿菌屬、葡萄球菌屬與呼吸系統(tǒng)疾病、惡化事件發(fā)生率呈負(fù)相關(guān)；上呼吸道莫拉氏菌早期定植與哮喘惡化風(fēng)險(xiǎn)增加呈正相關(guān)并引起嗜酸性粒細(xì)胞顯著活化[12-13]。宋亞堯[14]研究表明，鼻咽部細(xì)菌定植是支氣管哮喘急性發(fā)作的重要誘因，主要和肺炎克雷伯菌和流感嗜血菌有關(guān)。Zhong等[15]采用回顧性隊(duì)列研究法對(duì)足月新生兒進(jìn)行研究，研究對(duì)象是2009—2015年的肺炎住院新生兒，采集606例患兒中的265例肺炎患兒的鼻咽部分泌物，通過(guò)logistic回歸分析表明細(xì)菌與反復(fù)喘息發(fā)作有關(guān)。3歲以內(nèi)患喘息性支氣管肺炎患兒，其下呼吸道細(xì)菌檢出率位于前三位的分別為肺炎鏈球菌、卡他布蘭漢菌和流感嗜血桿菌[16]。此外，研究還發(fā)現(xiàn)5歲時(shí)的喘息發(fā)作率和2歲以內(nèi)小兒上呼吸道卡他莫拉菌的定植率呈正相關(guān)，上氣道中流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌、肺炎鏈球菌的存在可能與更高的哮喘發(fā)病率有關(guān)[17]。Depner等[18]為了探究農(nóng)村兒童上呼吸道菌群和哮喘的關(guān)系，分別采集了來(lái)自農(nóng)村和城市的395例兒童咽喉部和鼻腔的微生物樣本，采用454-焦磷酸測(cè)序法對(duì)微生物樣本的細(xì)菌16S核糖體RNA基因進(jìn)行了分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兒童哮喘的發(fā)作與鼻部細(xì)菌群的改變有關(guān)。城市哮喘患兒與莫拉菌定植有關(guān)，農(nóng)村兒童莫拉菌的定植與哮喘無(wú)關(guān)。以上研究可以看出，上呼吸道細(xì)菌定植與兒童哮喘發(fā)生密切相關(guān)，上呼吸道莫拉氏菌、流感嗜血菌、肺炎鏈球菌、肺炎克雷伯桿菌定植是兒童發(fā)生哮喘的危險(xiǎn)因素。

2.2 下呼吸道細(xì)菌感染與哮喘

國(guó)外研究發(fā)現(xiàn)嬰兒期發(fā)生喘息的患兒下呼吸道細(xì)菌檢出率更高。研究發(fā)現(xiàn)，支氣管黏膜上的細(xì)菌定植及菌群生長(zhǎng)紊亂可能是哮喘發(fā)生的重要原因[19]。而且有研究顯示，哮喘患兒的支氣管氣道中金黃色葡萄球菌的數(shù)量增加，并且與哮喘嚴(yán)重程度有關(guān)[20]，其機(jī)制可能與金黃色葡萄球菌定植增加局部氣道炎癥和皮質(zhì)類固醇抵抗有關(guān)。這一研究觀點(diǎn)與Uong等[21]的研究結(jié)果相同。陳慧中等[22]研究發(fā)現(xiàn)下呼吸道細(xì)菌如卡他莫拉菌、流感嗜血桿菌及肺炎鏈球菌等感染與喘息的發(fā)生有顯著相關(guān)性。對(duì)此丁鳳霞等[23]選擇了136例持續(xù)喘息的嬰幼兒，通過(guò)對(duì)這些患兒行纖維支氣管鏡、肺泡灌洗（BALF）檢查，進(jìn)行BALF細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果發(fā)現(xiàn)這些持續(xù)喘息的嬰幼兒肺泡灌洗液中存在肺炎鏈球菌、肺炎克雷伯菌肺炎亞種、副流感嗜血桿菌，與1歲以后出現(xiàn)喘息的患兒相比，1歲內(nèi)發(fā)生喘息的嬰兒其肺泡灌洗液中細(xì)菌檢出的陽(yáng)性率更高。這與國(guó)外相關(guān)研究結(jié)果相同，即嬰兒期喘息患兒的下呼吸道細(xì)菌檢出率更高。秦艷妮等[24]研究發(fā)現(xiàn)，哮喘患兒肺炎鏈球菌和卡他莫拉菌檢出率較高，尤其是肺炎鏈球菌及流感嗜血桿菌可能在患兒哮喘發(fā)作中起到了一定作用。劉礦歌[25]研究發(fā)現(xiàn)，反復(fù)發(fā)作支氣管哮喘患者與肺部革蘭陰性桿菌、革蘭陽(yáng)性球菌相關(guān)，同時(shí)也和哮喘病情嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。以上研究表明，哮喘患兒下呼吸道細(xì)菌檢出率高，下呼吸道金黃色葡萄球菌、卡他莫拉菌、副流感嗜血桿菌、肺炎鏈球菌、肺炎克雷伯菌與兒童哮喘發(fā)作有關(guān)，其中金黃色葡萄球菌與哮喘嚴(yán)重程度相關(guān)。而且哮喘發(fā)作時(shí)年齡越小下呼吸道細(xì)菌檢出率越高。

3 腸道細(xì)菌與哮喘

腸道微生物群中細(xì)菌占99%，是機(jī)體重要的組成部分，能夠直接參與機(jī)體的免疫調(diào)控，促進(jìn)機(jī)體免疫系統(tǒng)的成熟，不僅維持機(jī)體正常免疫功能而且還能減輕炎癥反應(yīng)、抑制變應(yīng)性疾病的發(fā)生?！澳c道菌群假說(shuō)”認(rèn)為腸道菌群結(jié)構(gòu)改變是過(guò)敏性疾病發(fā)病的原因之一。腸道菌群在兒童哮喘方面具有重要作用[26-27]。研究表明，嬰兒出生后正常腸道菌群的建立可維持免疫平衡并促使免疫系統(tǒng)的發(fā)育[28]；若腸道菌群失衡可影響T淋巴細(xì)胞，引起免疫失衡，增加喘息性支氣管炎發(fā)病概率。研究表明，剖宮產(chǎn)出生的兒童在出生后第1年出現(xiàn)喘息的風(fēng)險(xiǎn)更高[29]。一項(xiàng)人體隊(duì)列研究表明，剖宮產(chǎn)出生的兒童比自然分娩患哮喘的風(fēng)險(xiǎn)更高，在出現(xiàn)過(guò)敏的兒童中其早期菌群中細(xì)菌豐富度較低[30]。而自然分娩的過(guò)程有助于新生兒產(chǎn)生免疫耐受，在自然分娩過(guò)程中，新生兒可以接觸到母體分泌物，分泌物中存在的腸道細(xì)菌可以迅速定植在新生兒腸道中，有利于新生兒建立正常的腸道生理屏障，起到抑制炎癥免疫反應(yīng)及抗感染的效果。一項(xiàng)病例對(duì)照研究對(duì)88例健康兒童和92例過(guò)敏性哮喘患兒的糞便樣本進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)過(guò)敏性哮喘兒童腸道微生物區(qū)系中阿克曼氏菌和普氏桿菌數(shù)量明顯減少[31]。Stokholm等[32]研究發(fā)現(xiàn)出生后第一年內(nèi)缺乏微生物感染可以增加哮喘易感兒的哮喘發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)，該時(shí)期內(nèi)腸道微生物群的成熟對(duì)哮喘兒童具有保護(hù)作用。國(guó)外研究者發(fā)現(xiàn)，有過(guò)敏特應(yīng)性體質(zhì)的患兒腸道菌群中金黃色葡萄球菌、大腸桿菌比例增高，乳酸桿菌、雙歧桿菌、擬桿菌比例減少。喘息性支氣管炎患兒腸道菌群中有益菌雙歧桿菌、乳桿菌水平低于健康兒童，葡萄球菌、大腸埃希菌水平高于健康兒童，表明喘息性支氣管炎患兒發(fā)病時(shí)存在腸道菌群紊亂情況[33]。以上研究表明腸道菌群在兒童哮喘中發(fā)揮重要作用。生命早期正常腸道菌群的建立可以促進(jìn)機(jī)體免疫系統(tǒng)發(fā)育，減少日后哮喘發(fā)生率。兒童哮喘發(fā)作時(shí)伴隨有腸道菌群紊亂，其中雙歧桿菌、乳桿菌比例減少，葡萄球菌、大腸桿菌、大腸埃希菌比例升高，腸道正常菌群平衡對(duì)哮喘發(fā)作有保護(hù)作用。

4 結(jié)語(yǔ)

兒童哮喘是多細(xì)胞組分參與的氣道高反應(yīng)性呼吸道疾病。呼吸道細(xì)菌，尤其是嗜血桿菌、莫拉菌、奈瑟菌與鏈球菌，在嬰兒呼吸道中出現(xiàn)可能是日后哮喘發(fā)病的原因之一，而流感嗜血桿菌、肺炎鏈球菌、卡他莫拉菌等也與喘息的發(fā)生有顯著相關(guān)性[34]。由此可見(jiàn)，無(wú)論上呼吸道細(xì)菌定植還是下呼吸道細(xì)菌感染，可能都與兒童喘息密切相關(guān)，細(xì)菌在哮喘發(fā)病中具有重要作用。特定細(xì)菌在呼吸道及腸道的定植與感染、腸道菌群的紊亂是誘發(fā)或引起兒童哮喘或喘息的重要危險(xiǎn)因素，而圍生期細(xì)菌暴露、腸道益生菌及腸道菌群的平衡有助于提高機(jī)體免疫力，降低哮喘性疾病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)兒童哮喘具有保護(hù)作用。具體還需要進(jìn)一步研究加以證實(shí)。

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（收稿日期：2024-02-21） （本文編輯：馬嬌）