尿還是不尿？這是膀胱與腦的問題

尿意是如何被我們感知的？

這種基本沖動居然出乎意料地復雜，還會隨著年歲增長而失常。

你正在駕車，眼睛緊盯著前方道路，突然感到下腹一陣輕微的刺痛。一小時前你飲下的超大杯可樂已經(jīng)穿過你的腎臟進入膀胱。“該靠邊停車啦！”你尋思著，同時眼睛四處搜尋著出口匝道。

對大多數(shù)人而言，把車開進高速公路休息區(qū)是很稀松平常的經(jīng)歷。但對研究大腦如何感知、解讀并響應膀胱信號的神經(jīng)科學家麗塔 · 瓦倫蒂諾（Rita Valentino）而言就沒這么平常了。她對大腦能夠接收膀胱的感覺、結合身體外部的信號（如路上的景象和聲音），然后利用這些信息來行動（在這個場景中，就是要找到一個安全且得體的地方排尿）的能力感到著迷。“于我而言，這真的是大腦干得漂亮的事例之一。”她說。

科學家曾認為，控制我們膀胱的是相對簡單的反射，是一種能切換尿液儲存與尿液釋放的模式開關?！艾F(xiàn)在我們意識到，它比那復雜得多。”瓦倫蒂諾指出，她現(xiàn)在是美國國家藥物濫用研究所神經(jīng)科學與行為學部主任。一個復雜的神經(jīng)網(wǎng)絡參與了決策制定、社交互動和身體內部狀態(tài)感知（也稱為內感）等功能，也參與了這一過程的決策。

這個膀胱控制系統(tǒng)不僅復雜到令人費解，也很微妙。舉個例子，科學家預測，超過十分之一的成年人患有膀胱過度活動癥（OAB），這是一種常見的癥狀組合，包括尿急（即使膀胱未滿也感覺需要小便）、夜尿癥（晚上頻繁起夜）和尿失禁。德國美因茨約翰內斯 · 古騰堡大學的藥理學家、主攻膀胱疾病療法的馬丁 · 米歇爾（Martin Michel）說，盡管現(xiàn)有的治療方法可以改善一些人的癥狀，但對許多人來說并不奏效。他還補充說，研發(fā)更好的藥物已經(jīng)被證實極富挑戰(zhàn)性，以至于現(xiàn)在各大制藥公司都已經(jīng)放棄努力了。

不過，近期有一波新研究為這個領域帶來了新的假設與治療方法。盡管過去膀胱疾病的治療都關注膀胱本身，但新的研究表明，大腦是另一個潛在的治療靶點，瓦倫蒂諾介紹道。休斯敦貝勒醫(yī)學院的微生物學家英迪拉 · 麥索雷卡（Indira Mysorekar）說，這些研究與旨在解釋為什么某些群體（如絕經(jīng)后的女性）更容易出現(xiàn)膀胱問題的研究相結合，表明我們不應簡單地接受“尿失禁等癥狀是不可避免的”這一觀點。我們常被告知這些問題（尤其對女性而言）只是衰老的一部分?！斑@在某種程度上是對的，”她說，“但許多常見的問題是可以避免的，并且可以成功治療，我們不必生活在痛苦或不適中?！?/p>

微妙的平衡

從最基本的角度來看，人類膀胱就是一個有彈性的袋子。大多數(shù)健康成人的尿容量是400至500毫升（約2杯），要充滿至這樣的容量極限，膀胱要經(jīng)歷人體所有器官中最極端的擴張之一，從其皺巴巴的空置狀態(tài)擴張約六倍。

要擴張到這種程度，包裹膀胱的平滑肌壁（稱為逼尿肌）必須放松。與此同時，環(huán)繞膀胱下端開口（尿道）的括約肌必須收縮，科學家將這個稱為保護反射。

不管是正在蓄尿還是已經(jīng)充盈，膀胱在超過95%的時間里都處于儲存模式，這讓我們在日?；顒又胁粫┠?。在某個時刻——理想情況是我們認為該小便的時候——膀胱就會從儲存模式切換到釋放模式。為此，逼尿肌必須強烈收縮以排出尿液，而尿道周圍的括約肌要同時放松才能讓尿液流出來。

一個世紀以來，生理學家們一直在努力拆解身體如何協(xié)調在儲存和釋放模式間相互切換的謎團。20世紀20年代，倫敦大學學院一位名叫弗雷德里克 · 巴靈頓（Frederick Barrington）的外科醫(yī)生就試圖在腦干（與脊髓相連的大腦最下方部分）中尋找這個開關。

巴靈頓用電針在麻醉后的貓腦橋（腦干的部分結構，負責處理諸如睡眠和呼吸等重要功能）處輕微刺損不同區(qū)域。在貓恢復后，巴靈頓注意到有的貓會表現(xiàn)出想要小便的欲望——貓會抓撓、轉圈或下蹲——但又無法自主排尿。與此同時，腦橋不同部位有損傷的貓似乎失去了感知小便需求的能力，會隨機排尿，并且在每次排尿時都會顯得受到了驚嚇。顯然，腦橋是小便功能重要的指揮中心，會告訴膀胱何時排尿。

超越巴靈頓氏核

巴靈頓的研究為我們目前理解控制膀胱的神經(jīng)環(huán)路奠定了基礎，但我們現(xiàn)在知道，遠不止腦橋參與其中。

隨著膀胱充滿尿液，逼尿肌及膀胱壁內層的伸展感知細胞會把膀胱充盈的信號沿脊髓傳遞到腦干一處名為導水管周圍灰質（PAG）的結構。接著，信號會傳遞到叫作島葉的區(qū)域，島葉扮演著類似傳感器的角色：膀胱越滿，島葉中神經(jīng)元發(fā)射的名為動作電位的微電脈沖就越多。

接下來，大腦中負責計劃和決策的前額葉皮層會計算此刻是否是社交得體的小便時刻。如果答案是肯定的，前額葉皮層就會向導水管周圍灰質發(fā)出信號，后者又向巴靈頓在貓身上識別出的腦橋特定區(qū)域發(fā)出清空膀胱的信號，這個特定區(qū)域如今被貼切地稱為巴靈頓氏核，然后尿出來啦！

在過去的十年中，能為不同腦區(qū)如何聯(lián)動繪制圖譜的超精準工具讓上述畫面變得更加清晰。

瓦倫蒂諾課題組使用了一種可以同時監(jiān)測和分析跨多處腦區(qū)、不同點位上神經(jīng)元電活動的技術，并發(fā)現(xiàn)當膀胱達到一定的充盈水平時，腦干內藍斑處的神經(jīng)元會以穩(wěn)定且有節(jié)奏的模式發(fā)射電信號。這種電活動會如潮水一般一波波擴散到大腦最外側皮層處，并在排尿發(fā)生的30秒前喚醒大腦更警覺的狀態(tài)。瓦倫蒂諾希望這樣的觀察可以為夜尿癥和尿床等常見問題的治療提供線索，不僅如此，這些觀察也有助于解釋大多數(shù)人都遇到的基本問題。

“我認為這是人在尿急時會醒來的主要原因之一，” 瓦倫蒂諾說道，“核心是在告訴你，‘不管你在做啥，停下，專注于尿尿’?！?/p>

學會憋尿

控制何時何地排尿的能力是需要花費時間來發(fā)展的，任何訓練過蹣跚學步年齡段的小朋友學上廁所的人都能證實這一點。人在剛出生的時候，排尿并不由大腦主管，而是由當膀胱儲尿達到一定容量后就會啟動的脊髓反射來控制的。來自波士頓貝斯以色列女執(zhí)事醫(yī)學中心和哈佛醫(yī)學院的神經(jīng)科學家漢內克 · 沃斯特根（Hanneke Verstegen）說，只有在3歲或4歲左右，主管包括社交意識和決策等功能的腦區(qū)才會壓制這一反射。

想要在人類嬰兒的腦干中觀察到這一過程如何展開是不可能的。但沃斯特根團隊正在實驗室繁育的小鼠幼崽身上研究類似的生理過程，并發(fā)現(xiàn)實驗用小鼠在大約3至5周能獲得排尿的自主控制能力。那時，幼鼠開始在指定的角落里尿尿——這個行為與進行如廁訓練后的幼兒相似。有趣的是，我們在嬰兒時期擁有的更原始、更自動的脊髓反射永遠不會消失：當脊髓損傷到了在膀胱與大腦間傳遞信號的神經(jīng)時，這一反射將會重新出現(xiàn)，常常會引發(fā)尿失禁或其他需要使用導尿管解決的問題。

脊髓損傷只是腦-膀胱通信失常的眾多誘因之一。隨著大腦衰老，向控制排尿區(qū)域輸送并交換不同區(qū)域間信號的細長神經(jīng)投射也會失去其完整性并擾亂正常的膀胱功能，這一過程在帕金森病和阿爾茨海默病中常會加速發(fā)展。

匹茲堡大學的醫(yī)學物理學家貝姬 · 克拉克森（Becky Clarkson）及其團隊通過使用功能性磁共振成像（fMRI）等神經(jīng)成像工具來了解大腦控制排尿的“優(yōu)雅”機制是如何失效的，該技術通過觀測腦中血氧水平的波動來判斷大腦哪些區(qū)域被激活了。“我們正試圖弄清楚哪些通路可能發(fā)生了損傷。”她提到?！按竽X是如何正?？刂瓢螂椎?？又是如何失去控制的？”

克拉克森的大多數(shù)研究被試都是超過60歲的女性，膀胱過度活動癥在這一群體中的發(fā)病率最高。普通人中膀胱過度活躍的比例大約為11%，而超過45%的絕經(jīng)后女性報告有相關癥狀。

科學家不確定導致膀胱過度活動癥的具體原因，也不知道為什么在老年女性中如此普遍。一些研究將關注點指向了膀胱自身的變化。例如，麥索雷卡發(fā)現(xiàn)，在絕經(jīng)期間，免疫細胞會在女性膀胱內壁形成類似淋巴結的小團塊。她說，這些病變增加了膀胱的敏感性，能讓膀胱感知到哪怕極低水平的大腸桿菌的存在（大腸桿菌是導致大多數(shù)尿路感染的細菌，會引發(fā)慢性膀胱疼痛或膀胱過度活動癥）。

導致女性和男性膀胱過度活動癥的另一個主要原因是逼尿肌過度活動——膀胱肌肉的異常收縮會向大腦發(fā)送錯誤的“膀胱已脹滿”信號。幾乎所有的現(xiàn)有治療方法都以抑制肌肉痙攣為目標。例如，臨床最常用的一類藥物——抗膽堿藥物——就是用來阻斷觸發(fā)逼尿肌收縮的神經(jīng)信號、名為乙酰膽堿的化學物質。

如果藥物不起作用，臨床醫(yī)生通常建議通過注射肉毒桿菌毒素（也稱為肉毒素）來減少逼尿肌的收縮。有時，醫(yī)生還會通過手術植入物或放置在皮膚上的電極向脊髓神經(jīng)傳送電流，以此嘗試恢復控制膀胱肌肉的脊髓神經(jīng)的正?；顒?。

米歇爾說，所有這些旨在抑制逼尿肌的治療方法都可能會產(chǎn)生它們不想要的副作用，包括在少數(shù)情況下會損害排尿能力。“就像在走鋼絲，做得過了，你無法排尿；做得不夠，儲尿又有問題?！笨鼓憠A藥物與認知能力下降的癥狀也有關系，尤其會出現(xiàn)在老年人群體中，這會引發(fā)安全性顧慮。并不是每個膀胱過度活動癥患者都有過度活躍的逼尿肌，這促使一些科學家發(fā)問，是否對某些患者而言問題出在身體的其他地方，比如說大腦內部。

安全到家

如果你曾在工作一整天后回到家，剛打開前門就突然感到一種強烈甚至難以忍受的排尿沖動，那你就體會到了科學家早已知曉的存在于大腦與膀胱之間的緊密聯(lián)系。這種沖動被稱為“門鎖尿失禁”，與膀胱有多滿毫無關系，也不同于當我們打噴嚏、咳嗽或跳躍時無法控制尿液的情況（這種常見問題被稱為壓力性尿失禁，通常是由盆底肌無力造成的）。

一些科學家認為，膀胱過度活動癥的緊迫感覺可能是條件反射，就像在19世紀90年代，俄國生理學家伊萬 · 巴甫洛夫（Ivan Pavlov）訓練狗將食物與節(jié)拍器的聲音聯(lián)系起來所產(chǎn)生的條件反射一樣?？死松n題組假設，對于有的人來說，這種條件反射可能是多年來為了使用自己的洗手間所以都憋著等到回家再上廁所而形成的條件反射。對于其他人而言，它可能源于各種情況與觸發(fā)因素（比如流水聲）。這種強烈的感覺偶爾發(fā)生是正常的，但如果頻繁出現(xiàn)，在研究人員看來就具有成為令人憂心的癥狀的潛質了。

克拉克森與其他研究團隊發(fā)現(xiàn)，患有膀胱過度活動癥的女性患者通常有著不同尋常的腦活動模式。在克拉克森實驗室的一項經(jīng)典實驗中，研究被試平躺在功能性磁共振成像（fMRI）機器中，同時導管將液體注入膀胱，直到他們報告說感覺膀胱滿了。技術人員移出部分液體，接著再注射填充，并將上述過程多次重復。

通過這種方法，克拉克森和其他研究人員建立了大腦如何控制膀胱的模型，而這一模型涉及了諸如處理膀胱滿載信號的島葉以及幫助判斷此時此地是否宜尿的前額葉皮層等區(qū)域。額外的兩個腦區(qū)——輔助運動區(qū)和前扣帶回皮層——似乎共同合作來衡量尿意的緊急程度，并進行盆底肌收縮，這能幫我們把尿憋住直到找到廁所。這些腦區(qū)在一些膀胱過度活動癥患者中更加活躍，可能導致即使膀胱只是部分充盈時也會有難以忍受的尿意?！拔覀冋J為這幾乎像是一個棄船指令，” 克拉克森說，“當尿意襲來，你就得立馬執(zhí)行?！?/p>

幾年前，克拉克森的一位同事指出，膀胱過度活動癥的強烈尿意與戒煙者在某些情境中（如身處曾吸過煙的酒吧）所感受到的渴望感相似。受此啟發(fā)，克拉克森與來自匹茲堡大學研究戒煙問題的研究員辛西婭 · 康克林（Cynthia Conklin）聯(lián)手，采用戒煙研究中的一種方法來調查膀胱過度活動癥女性患者對個人觸發(fā)因素的反應。女性被試們會被展示能觸發(fā)自己緊急感的地點照片，這些地點包括自家前門，或者對其中有位被試而言，塔吉特百貨超市的入口。與“安全”照片相比，觀看這些有觸發(fā)因素的照片會增加與注意力、決策和膀胱控制相關的大腦區(qū)域的活躍度。

克拉克森介紹，某些行為療法似乎可以幫助膀胱過度活動癥女性患者對其緊急感觸發(fā)因素做出更冷靜的反應。例如，克拉克森團隊的初步數(shù)據(jù)顯示，像身體掃描冥想這樣的正念技術可以減少膀胱感受強度。他們還發(fā)現(xiàn)，一種被稱為經(jīng)顱直流電刺激（tDCS）的非侵入性腦刺激方法可以緩解緊急感。

克拉克森課題組還研究了接受肉毒桿菌毒素治療和盆底肌治療有反應和沒反應的女性腦活動有何不同，目前他們正在調查服用常規(guī)膀胱處方藥是否會影響大腦對排尿的控制方式。

許多老年女性以及男性在尋求膀胱過度活動癥的治療方法時，已經(jīng)在服用多種藥物，其中包括最常見的膀胱藥物——抗膽堿藥?？紤]到這種藥物服用過多可能會導致認知問題，克拉克森希望將非藥物治療作為選項加入備選菜單，“如果我們能讓人們不依賴藥物，那就太好了”。

膀胱過度活動癥產(chǎn)生的原因

大多數(shù)研究人員都一致認為，尋找更有效的膀胱過度活動癥療法的主要障礙是診斷的模糊性：膀胱過度活動癥并不是單一的疾病，而是由一系列情況（包括帕金森病、脊髓損傷、糖尿病，甚至以上皆不是的情況）引發(fā)的癥狀集合。然而，威斯康星醫(yī)學院的神經(jīng)科學家阿倫 · 麥克爾（Aaron Mickle）說，這些病例通常被混為一談，好似它們都是同一種疾病。

麥克爾正在研究不同情況會如何影響膀胱內層，即尿路上皮——一種柔軟的、可自我更新的組織層，能通過拉伸和變平來適應膀胱體積的變化。盡管科學家曾認為尿路上皮是一種能使膀胱壁不透水的被動屏障，但現(xiàn)在已明確在感知膀胱充盈的信號中，尿路上皮起著關鍵作用。

尿路上皮如此敏感的一個原因是其自身的許多細胞含有多種機械門控離子通道——位于細胞膜上的蛋白質，實際上是物質進入細胞的通道。澳大利亞新南威爾士大學的生理學家凱特 · 普爾（Kate Poole）解釋說，當細胞膜被拉伸、推擠或以其他方式發(fā)生形變時，這些通道會打開，允許帶正電荷的離子進入細胞。普爾曾于2022年在《生理學年鑒》（Annual Review of Physiology ）上發(fā)表了一篇關于哺乳動物體內機械門控離子通道的文章。

延伸到尿路上皮的感覺神經(jīng)元含有這些機械力感應離子通道。當這些神經(jīng)中的正離子流達到一定閾值時，它們就會通過電脈沖直接與脊髓和大腦中的神經(jīng)進行溝通。然而，尿路上皮中的非神經(jīng)元細胞也含有多種機械力激活的離子通道，這表明它們也可以傳遞膀胱充盈的信號。

2023年，麥克爾使用光遺傳學技術——一種通過激光束遠程激活或抑制動物體內選定細胞的技術——選擇性地刺激了這些尿路上皮非神經(jīng)元細胞。這足以激活感覺神經(jīng)元并觸發(fā)膀胱收縮，也是研究人員首次做這樣的嘗試。最終，麥克爾希望能開發(fā)一種無線光遺傳學系統(tǒng)，可以持續(xù)監(jiān)測和調節(jié)人體中特定類型膀胱細胞的活動。（盡管光遺傳學技術迄今主要用于實驗動物，但研究人員正在探索其在人體中的應用。）

其他課題組正在研究將膀胱細胞中的機械力感應離子通道以及其他對各種神經(jīng)信號化學物質和激素做出反應的通道作為藥物靶點。這些通道包括一組被稱為Piezo通道的螺旋槳形機械力感應蛋白，它們在膀胱感覺中起重要作用。2020年，刊登在《自然》（Nature）雜志上的一項研究表明，患有一種名為Piezo2的罕見基因突變疾病的人除了有其他類似行走困難等嚴重缺陷外，在感知膀胱充盈時也存在問題。有些人必須按照設定的時間表排尿，或者用力按壓膀胱才能排尿。

一些科學家希望靶向Piezo2通道來治療各種膀胱疾病。普爾指出，靶向這類通道的一個優(yōu)點是它們“本身是可藥物化的”，這意味著即使它們一般對機械刺激做出反應，研究人員通常也可以找到能打開或關閉它們的小分子。

但這也有一個缺點：就像研究人員曾經(jīng)嘗試過在膀胱中靶向的其他離子通道一樣，Piezo2通道在身體各個部位都存在，包括肺、關節(jié)和心臟。因此，任何能影響膀胱中離子通道的藥物也可能會影響身體的其他部位，引發(fā)安全問題。米歇爾指出，一種在膀胱中作用于另一類離子通道（允許鉀離子進入細胞）的藥物因為被發(fā)現(xiàn)會引發(fā)肝臟問題而在臨床試驗中被叫停。

在理論層面上，至少有一種方法可以克服這個障礙：專門靶向膀胱組織的基因療法，原因在于這種療法可以實現(xiàn)直接注射到逼尿肌或通過導管注入尿道。2023年，科學家公布了一項有67名患者參與、靶向膀胱鉀離子通道的基因療法的臨床試驗數(shù)據(jù)，盡管只是初步數(shù)據(jù)，卻令人備受鼓舞。

盡管專注研究膀胱和尿道的科學家歷來與研究脊髓和大腦的科學家分開工作，但如今這些長期分頭行動的領域開始聯(lián)通合作，把腦-膀胱難題的更多碎片拼到了一起。例如，麥克爾最近與一個神經(jīng)影像實驗室合作，該實驗室將幫助他觀察小鼠大腦如何在光遺傳刺激其尿路上皮細胞時做出反應。

瓦倫蒂諾說，在過去，“我們從未關注過大腦”，但新研究“讓我們能對這些其他靶子思考得更多”。

資料來源Knowable Magazine

本文作者艾米麗 · 昂德伍德（Emily Underwood）是《可知雜志》（Knowable Magazine）的副編輯及其在線直播活動的制作人。撰寫本文對她自己的小膀胱而言也是一個挑戰(zhàn)