腦干精細(xì)調(diào)控全身炎癥

腦干這一古老的腦區(qū)負(fù)責(zé)控制呼吸和心率，此外，它還能夠調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)——這是味覺(jué)專家關(guān)于腦-體軸的新發(fā)現(xiàn)。

研究人員在2024年5月發(fā)現(xiàn)腦干中的特定細(xì)胞可以調(diào)節(jié)全身炎癥。這些神經(jīng)細(xì)胞對(duì)損傷做出反應(yīng)時(shí)，不僅能感知炎癥分子，還能調(diào)節(jié)循環(huán)的炎癥分子水平，以保護(hù)健康組織免受損傷。這一發(fā)現(xiàn)將控制免疫系統(tǒng)加入了腦干的核心功能中——這些功能還包括監(jiān)控心率、呼吸和味覺(jué)等方面，并且為治療關(guān)節(jié)炎和炎癥性腸病等炎癥相關(guān)疾病提供了新的潛在靶點(diǎn)。

在劇烈運(yùn)動(dòng)或是高利害性的考試中，腦會(huì)感知到心率急劇增加，并幫助恢復(fù)正常節(jié)律。腦也能夠通過(guò)觸發(fā)化學(xué)信號(hào)來(lái)舒張或收縮血管以穩(wěn)定血壓。這些壯舉通常不為人所注意，卻體現(xiàn)了生理學(xué)中的一個(gè)基本概念，即內(nèi)穩(wěn)態(tài)——生物體在不斷變化的環(huán)境中保持其內(nèi)部系統(tǒng)平穩(wěn)和穩(wěn)定運(yùn)行的能力。

現(xiàn)在，在5月1日發(fā)表于《自然》（Nature）雜志的一篇文章中，研究人員描述了內(nèi)穩(wěn)態(tài)甚至掌控著免疫系統(tǒng)中廣泛存在的細(xì)胞和組織。

研究團(tuán)隊(duì)采用了一種巧妙的遺傳學(xué)方法，在小鼠腦干中鑒定出面對(duì)病原體和其他外界因素時(shí)負(fù)責(zé)調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)的細(xì)胞。這篇論文的作者金皞是美國(guó)國(guó)家過(guò)敏和傳染病研究所的神經(jīng)免疫學(xué)家，他認(rèn)為這些神經(jīng)元的工作方式很像是“音量控制器”，將動(dòng)物的炎癥反應(yīng)保持在一個(gè)合理的生理范圍內(nèi)。

耶魯大學(xué)的免疫生物學(xué)家魯斯蘭 · 麥哲托夫（Ruslan Medzhitov）沒(méi)有參與這項(xiàng)研究，他表示，這一發(fā)現(xiàn)可能會(huì)讓免疫學(xué)家感到驚訝，因?yàn)樗麄兺ǔ?huì)認(rèn)為免疫反應(yīng)的強(qiáng)度是由免疫系統(tǒng)自身的調(diào)節(jié)機(jī)制所決定的?！拔覀儚奈聪氲竭@一系統(tǒng)之上還會(huì)有其他調(diào)控機(jī)制，但很顯然事實(shí)如此，”他說(shuō)，“這項(xiàng)研究告訴我們，腦干的部分區(qū)域會(huì)參與控制免疫系統(tǒng)。”

或許要改變視角才能夠發(fā)現(xiàn)這項(xiàng)新研究并非來(lái)自一個(gè)傳統(tǒng)的免疫學(xué)實(shí)驗(yàn)室，而是一群研究味覺(jué)的科學(xué)家。

內(nèi)穩(wěn)態(tài)之味

科學(xué)家查爾斯 · 祖克（Charles Zuker）來(lái)自智利，從他記事以來(lái)，就被感官所深深吸引。在早期研究了果蠅眼中的特定感光細(xì)胞后，他對(duì)哺乳動(dòng)物的味覺(jué)系統(tǒng)產(chǎn)生了興趣。他花了超過(guò)25年的時(shí)間來(lái)研究生物體如何分辨甜味、酸味和其他味道，以及如何利用這些信號(hào)指導(dǎo)行為。

祖克是哥倫比亞大學(xué)生物化學(xué)、分子生物物理學(xué)和神經(jīng)科學(xué)教授，他表示，有些行為是天生固有的，“當(dāng)甜味到達(dá)腦，腦便會(huì)知道這是個(gè)好東西；當(dāng)出現(xiàn)了苦味的信號(hào)，腦會(huì)知道這是壞東西”。這些信號(hào)“觸發(fā)了預(yù)定的動(dòng)作和行為”，譬如伸手去拿第二塊蛋糕或吐出腐壞的水果。祖克和同事們?cè)?000年代克隆了感知甜味、苦味、鮮味、酸味和咸味的受體基因，以研究這種智慧在分子水平上的形成機(jī)制。

這時(shí)的金皞正在新加坡國(guó)立大學(xué)攻讀博士學(xué)位，研究斑馬魚(yú)免疫細(xì)胞的發(fā)育，并考慮在他職業(yè)的下一階段轉(zhuǎn)向一個(gè)更加有挑戰(zhàn)性的系統(tǒng)。他在2011年加入祖克的實(shí)驗(yàn)室，開(kāi)始對(duì)腦展開(kāi)研究。

金皞的同事們?cè)?020年發(fā)表了一篇具有里程碑意義的論文，證明了腦干和身體存在意料之外的聯(lián)系。研究者培育了一種沒(méi)有糖受體的小鼠，這種小鼠無(wú)法區(qū)別糖水和普通水，那么在預(yù)料之中的是，小鼠會(huì)平均地飲用糖水和普通水。但在48小時(shí)后，籠子中的糖水被喝完了，普通水卻沒(méi)有被動(dòng)過(guò)。

發(fā)生了什么呢？研究者發(fā)現(xiàn)動(dòng)物對(duì)糖類的偏好并非僅僅由味覺(jué)系統(tǒng)介導(dǎo)。這種對(duì)糖的渴望源自一條神經(jīng)通路，它起源于腸道，延伸至腦。盡管小鼠無(wú)法嘗到糖水的甜味，但腸道中的細(xì)胞感知到了糖分，并通過(guò)迷走神經(jīng)（連接身體和腦的“高速公路”）發(fā)送信號(hào)，引導(dǎo)小鼠渴求更多糖水。這些腸-腦信號(hào)激活了腦干中的一群神經(jīng)細(xì)胞。

盡管小鼠沒(méi)有立即收到味覺(jué)的反饋，但它們“學(xué)到了糖水中有一些東西讓自己感覺(jué)很好——這就是它們想要的”，祖克說(shuō)道。

這些年來(lái)，科學(xué)家不斷利用日新月異的分子工具來(lái)解析控制關(guān)鍵身體功能的一些迷走神經(jīng)通路。哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院的細(xì)胞生物學(xué)家斯蒂芬 · 利伯爾斯（Stephen Liberles）領(lǐng)導(dǎo)的研究發(fā)現(xiàn)，迷走神經(jīng)具有數(shù)十種感覺(jué)神經(jīng)元。其中一種測(cè)量肺部空氣量，并觸發(fā)呼氣的肌群，另一種感知血壓的改變，還有神經(jīng)元能感受進(jìn)食后胃的擴(kuò)張并引發(fā)飽腹感。利伯爾斯說(shuō)：“腦會(huì)接收到應(yīng)接不暇的刺激，需要識(shí)別出所有的傳入信號(hào)以確保生理機(jī)能得到適當(dāng)?shù)目刂??！?/p>

祖克認(rèn)為，這類研究使我們“改變了對(duì)腦的看法”。腦歷來(lái)被認(rèn)為是記憶和情感所在，但它用于監(jiān)測(cè)身體器官、生理機(jī)能和代謝以保持內(nèi)穩(wěn)態(tài)的能量可能遠(yuǎn)超用于這些高級(jí)功能的能量。“實(shí)驗(yàn)室中的所有人都開(kāi)始思考，”他說(shuō)，“腦對(duì)身體生物學(xué)的控制會(huì)到什么程度？”

然而，免疫系統(tǒng)并非研究者所認(rèn)為的內(nèi)穩(wěn)態(tài)的一部分，直到金皞追溯自己的研究根源。

追蹤免疫系統(tǒng)到腦

乍一看，味覺(jué)的感知和免疫系統(tǒng)似乎沒(méi)有什么共同之處。前者讓我們從不同的菜肴中享受口感和風(fēng)味，而后者抵御病菌、保護(hù)機(jī)體。但從本質(zhì)上來(lái)說(shuō)，兩者都是防止異物進(jìn)入身體的防御系統(tǒng)，金皞表示：味覺(jué)系統(tǒng)是食物和飲料的入口，而免疫系統(tǒng)則負(fù)責(zé)應(yīng)對(duì)細(xì)菌和病毒。

幾十年前的一項(xiàng)研究便提示迷走神經(jīng)能夠控制炎癥反應(yīng)——意味著一種體-腦軸的存在。金皞思考是否可以利用祖克實(shí)驗(yàn)室小鼠模型中的遺傳學(xué)方法追蹤腦部的炎癥反應(yīng)?？茖W(xué)家可以利用這些方法高精度地靶向神經(jīng)元細(xì)胞?！斑@樣我們不僅能鑒定，也能夠接近并操縱這些對(duì)炎癥有反應(yīng)的神經(jīng)元，”金皞說(shuō)道，“我們能通過(guò)改變它們的活動(dòng)來(lái)研究它們的功能?！?/p>

金皞給小鼠注射一種物質(zhì)用于模擬感染，并對(duì)其腦進(jìn)行掃描以研究哪些腦區(qū)被激活。奇妙的是，腦干中許多被激活的神經(jīng)元的位置，與那些無(wú)法感知甜味的小鼠腦中激活的區(qū)域相同。

金皞和同事們想知道哪些腦回路涉及其中。他們?cè)谝粋€(gè)實(shí)驗(yàn)中切斷了迷走神經(jīng)，發(fā)現(xiàn)在缺少迷走神經(jīng)信號(hào)輸入的情況下，腦干神經(jīng)元并不產(chǎn)生反應(yīng)——這說(shuō)明迷走神經(jīng)在腦-體免疫環(huán)路中起到關(guān)鍵作用。他們接著利用遺傳學(xué)技術(shù)調(diào)節(jié)腦干神經(jīng)元的活性。當(dāng)活性降低時(shí)，小鼠會(huì)出現(xiàn)失控的炎癥反應(yīng)，表現(xiàn)為促炎分子的升高和抗炎分子的下降。而當(dāng)神經(jīng)元活性上調(diào)時(shí)則相反，抗炎分子迅速增加，而促炎分子的水平大幅下降，抑制了炎癥反應(yīng)。

利伯爾斯認(rèn)為這些發(fā)現(xiàn)提出了新的問(wèn)題，舉例來(lái)說(shuō)：其他細(xì)胞和神經(jīng)環(huán)路如何配合這些神經(jīng)元調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)？神經(jīng)系統(tǒng)中是否還有其他中樞控制器？他認(rèn)為，在腦和免疫系統(tǒng)之間可能存在“多條交流的高速公路”。

“最重要的問(wèn)題是特定的神經(jīng)環(huán)路會(huì)主動(dòng)監(jiān)視機(jī)體的哪些內(nèi)在狀態(tài)，”麥哲托夫在郵件中表示，“我們已經(jīng)知道了其中的一部分（心率、血壓和血氧等）。但現(xiàn)在我們發(fā)現(xiàn)炎癥狀態(tài)和免疫系統(tǒng)也在一定程度上被腦主動(dòng)監(jiān)視和控制?！?/p>

或許這一發(fā)現(xiàn)中最令人興奮的部分是它的醫(yī)療潛力。在最后一組實(shí)驗(yàn)中，研究團(tuán)隊(duì)表明，在小鼠中激活迷走神經(jīng)-腦干環(huán)路可以恢復(fù)免疫平衡并預(yù)防類似潰瘍性結(jié)腸炎和敗血癥的炎癥狀態(tài)。這提示了用來(lái)治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、炎癥性腸病、1型糖尿病和其他炎癥性疾病的潛在新策略。

利伯爾斯認(rèn)為，類似的機(jī)制可能也存在于人類身上。在小鼠和人類中，“感官系統(tǒng)如何工作的總體藍(lán)圖實(shí)際上相當(dāng)相似”。最終目標(biāo)是設(shè)計(jì)一種方法來(lái)控制人類的這些免疫平衡環(huán)路，以減輕特定器官或疾病的炎癥狀態(tài)?！斑@是理想，”他說(shuō)，“而我認(rèn)為這是可以實(shí)現(xiàn)的?！?/p>

資料來(lái)源 Quanta Magazine