基于數(shù)據(jù)挖掘的中藥灌腸治療細(xì)菌性痢疾用藥規(guī)律分析

摘要：目的" 分析中藥灌腸治療細(xì)菌性痢疾（BD）的組方用藥規(guī)律，為該病的臨床診療和基礎(chǔ)研究提供參考依據(jù)。方法" 檢索中國知網(wǎng)等數(shù)據(jù)庫中運(yùn)用中藥灌腸治療BD的文獻(xiàn)，運(yùn)用中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)建立數(shù)據(jù)庫，分析用藥規(guī)律。結(jié)果" 收納中藥灌腸治療BD的文獻(xiàn)共47篇，含可供錄入系統(tǒng)的方劑48首，共涉及中藥53味。使用頻次最高的3種藥物依次為黃連、白頭翁、黃柏，頻次超過10的藥物共有8味，對(duì)高頻藥物進(jìn)行劃分，藥物功效以清熱燥濕、清熱解毒、清熱涼血為主。在灌腸治療BD的中藥里，苦寒中藥以及歸大腸經(jīng)、胃、脾、肝四經(jīng)的藥物應(yīng)用最多。常用藥物組合共11個(gè)，其中黃連-白頭翁藥對(duì)出現(xiàn)頻度最高;常用藥物規(guī)則8則，涉及5味中藥。聚類分析得出4個(gè)新方組合，分別為黃芩-白芍-赤芍-葛根-木香、白頭翁-秦皮-黃柏-大蒜、地榆-葛根-木香-秦皮、黃連-秦皮-黃柏-苦參。結(jié)論" 中藥灌腸治療BD主要以苦寒藥物為主，組方思路多為白頭翁湯之加減，具有良好的臨床療效和研究前景。

關(guān)鍵詞：細(xì)菌性痢疾;灌腸;中醫(yī)傳承輔助平臺(tái);數(shù)據(jù)挖掘

中圖分類號(hào)：R259" " " " " " " " " " " " " " " " " "文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A" " " " " " " " " " " " " " " " "DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2024.15.002

文章編號(hào)：1006-1959（2024）15-0003-05

Analysis of Medication Rules of Traditional Chinese Medicine Enema

in the Treatment of Bacillary Dysentery Based on Data Mining

Abstract：Objective" To analyze the prescription rules of traditional Chinese medicine enema in the treatment of bacillary dysentery（BD）， and to provide reference for clinical diagnosis and treatment and basic research of the disease.Methods" The literature on the treatment of BD by traditional Chinese medicine enema was retrieved from CNKI and other databases. The database was established by using the Traditional Chinese Medicine Inheritance Support System platform， and the medication rules were analyzed.Results" There were 47 literatures on the treatment of BD by traditional Chinese medicine enema， including 48 prescriptions available for entry into the system， with 53 flavors of traditional Chinese medicine. The three drugs with the highest frequency of use were Coptis chinensis， Pulsatilla chinensis and Phellodendron amurense. There were 8 drugs with a frequency of more than 10. The high-frequency drugs showed that the efficacy of the drugs was mainly based on clearing heat and drying dampness， clearing heat and detoxifying， clearing heat and cooling blood. Among the traditional Chinese medicines for enema treatment of BD， bitter and cold Chinese medicines and medicines belonging to the large intestine， stomach， spleen and liver were the most widely used. There were 11 commonly used drug combinations， among which Coptis chinensis-Pulsatilla chinensis drug pairs had the highest frequency of occurrence; there are 8 commonly used drug rules， involving 5 traditional Chinese medicines. Four new combinations were obtained by cluster analysis， which were Huangqin-Baishao-Chishao-Gegen-Muxiang， Baitouweng-Qinpi-Huangbo-Dasuan， Diyu-Gengen-Muxiang-Qinpi， Huanglian-Qinpi-Huangbo-Kushen.Conclusion" Traditional Chinese medicine enema in the treatment of BD is mainly based on bitter and cold drugs. The prescription idea is mostly the modified Baitouweng decoction， which has good clinical efficacy and research prospects.

Key words：Bacillary dysentery;Enema;Traditional Chinese Medicine Inheritance Support System;Data mining

細(xì)菌性痢疾（bacillary dysentery， BD）是由志賀氏菌感染引發(fā)的急性腸道傳染病，又稱菌痢，其主要臨床表現(xiàn)為結(jié)腸黏膜的化膿性、潰瘍性炎癥。志賀氏菌是人類BD最常見的病原菌，通稱痢疾桿菌。志賀氏菌入侵人體后能在大腸上皮細(xì)胞內(nèi)繁殖并擴(kuò)散到鄰近細(xì)胞，最終殺死受感染細(xì)胞，從而誘發(fā)腹痛、腹瀉、粘液膿血便、里急后重、發(fā)熱等癥狀[1]。全球每年約有2.7億例BD患者，造成20多萬人死亡[2]。BD在發(fā)展中國家的發(fā)病較為嚴(yán)重，且具有顯著的地域性和季節(jié)性。我國BD的病例發(fā)生集中于6～9月份，且東部和沿海城市發(fā)病率高[3]。BD發(fā)病率高、起病急、病情發(fā)展速度快，低于5歲的兒童和老年人感染志賀氏菌產(chǎn)生不良后果的風(fēng)險(xiǎn)最大，嚴(yán)重者甚至?xí)霈F(xiàn)全身毒血癥、感染性休克和中毒性腦病，對(duì)人類生活質(zhì)量和身體健康造成嚴(yán)重威脅[4]。BD的臨床治療以抗生素抗感染為主，然而伴隨著抗菌藥物在臨床的廣泛應(yīng)用，致病菌的耐藥問題愈發(fā)嚴(yán)重。調(diào)查結(jié)果顯示，亞洲多重耐藥和產(chǎn)廣譜β-內(nèi)酰胺酶志賀氏菌的感染占總患病率的68.7%和23.9%，志賀氏菌對(duì)環(huán)丙沙星和阿奇霉素的耐藥率最高，分別為29.8%和29.2%，而這兩種藥物是治療志賀氏菌感染一線或二線使用的抗生素，BD抗感染治療的難度可見一斑[5]。因此對(duì)BD治療新途徑、新方法的探索成為了研究的熱點(diǎn)。中醫(yī)藥在BD的治療和康復(fù)方面都有著悠久的歷史，具有療效確切，副作用相對(duì)較少的優(yōu)點(diǎn)，且能通過辨證論治對(duì)患者制定個(gè)體化診療方案，提升治療效果。灌腸是中藥的經(jīng)典給藥途徑之一，具有悠久的歷史，在《傷寒雜病論》和《肘后備急方》中就已可見灌腸法的記載。中藥灌腸可使藥物直接抵達(dá)腸道，使有效成分規(guī)避首過效應(yīng)，短時(shí)間內(nèi)即可被充分吸收，從而達(dá)到提高療效、減少口服副作用的目的[6]。隨著中藥灌腸在BD臨床治療中的應(yīng)用增加，出現(xiàn)了一些針對(duì)該治療方式的臨床研究。本研究通過檢索中國知網(wǎng)等數(shù)據(jù)庫，收集整理中藥灌腸治療BD的臨床研究，應(yīng)用中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)分析其用藥規(guī)律，以期為BD的臨床診療提供思路，為中藥治療BD相關(guān)的基礎(chǔ)研究提供文獻(xiàn)參考。

1資料與方法

1.1文獻(xiàn)來源" 檢索中國知網(wǎng)、維普數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫，使用高級(jí)檢索，以“細(xì)菌性痢疾”“中醫(yī)”“中藥”“灌腸”為檢索詞進(jìn)行檢索。優(yōu)先考慮查全，再依照納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行篩選。

1.2文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1納入標(biāo)準(zhǔn)" ①以中藥灌腸治療BD的臨床研究文獻(xiàn);②中西醫(yī)結(jié)合治療BD的臨床研究中運(yùn)用了中藥灌腸的治療手段;③中藥灌腸治療BD的醫(yī)案和專家經(jīng)驗(yàn)總結(jié);④所運(yùn)用的中藥灌腸方藥味具體。納入同時(shí)滿足條件④，以及①②③中任意一條的文獻(xiàn)。

1.2.2排除標(biāo)準(zhǔn)" ①對(duì)于灌腸方運(yùn)用的中藥記載不明確的文獻(xiàn);②實(shí)驗(yàn)研究類文獻(xiàn);③沒有運(yùn)用到灌腸給藥方式的文獻(xiàn);④運(yùn)用中成藥（如黃連素）進(jìn)行治療的文獻(xiàn);⑤對(duì)治療方式、護(hù)理方式的心得體會(huì)進(jìn)行探討的文獻(xiàn);⑥同一單位對(duì)同一方劑的多項(xiàng)研究或多篇文獻(xiàn)，只列入其中1篇文獻(xiàn)。

1.3數(shù)據(jù)篩選" 按納入及排除標(biāo)準(zhǔn)，最終收集文獻(xiàn)共47篇，含可供錄入系統(tǒng)的方劑48首，共涉及中藥53味。

1.4中藥規(guī)范" 依據(jù)2020年版《中華人民共和國藥典》對(duì)收納的中藥名稱進(jìn)行統(tǒng)一規(guī)范，如“銀花”標(biāo)準(zhǔn)化為“金銀花”;“白頭公”標(biāo)準(zhǔn)化為“白頭翁”等。同時(shí)省略中藥名稱中的炮制方法和道地性，如“川黃連”均標(biāo)準(zhǔn)化為“黃連”;“清甘草”標(biāo)準(zhǔn)化為“甘草”等。

1.5數(shù)據(jù)分析" 分析軟件為“中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)平臺(tái)”（V2.5），運(yùn)用軟件“平臺(tái)管理”功能，將所得處方逐一錄入，建立“中醫(yī)藥灌腸治療BD數(shù)據(jù)庫”，由雙人對(duì)錄入數(shù)據(jù)進(jìn)行核實(shí)以確保準(zhǔn)確性。運(yùn)用軟件“統(tǒng)計(jì)報(bào)表”“數(shù)據(jù)分析”模塊對(duì)用藥頻次、四氣、五味、歸經(jīng)、組方規(guī)律等進(jìn)行分析。

2結(jié)果

2.1用藥頻次和功效分析" 運(yùn)用“數(shù)據(jù)分析”模塊中“頻次統(tǒng)計(jì)”功能對(duì)中藥灌腸治療BD的高頻藥物進(jìn)行分析，結(jié)果顯示使用頻次最高的3種藥物依次為黃連、白頭翁、黃柏，頻次超過10的藥物共有8味，見表1。按照全國中醫(yī)藥行業(yè)高等教育“十四五”規(guī)劃教材《中藥學(xué)》（新世紀(jì)第五版）對(duì)表1中高頻藥物進(jìn)行劃分，藥物功效以清熱燥濕、清熱解毒、清熱涼血為主，見表2。

2.2藥物歸經(jīng)、四氣、五味分析" 運(yùn)用軟件“統(tǒng)計(jì)報(bào)表”模塊中的“基本信息統(tǒng)計(jì)”功能，分析所收集方劑組成藥物的四氣、五味、歸經(jīng)情況。結(jié)果顯示在灌腸治療BD的中藥里，苦寒中藥，以及歸大腸經(jīng)、胃、脾、肝四經(jīng)的藥物應(yīng)用最多，見圖1。

2.3基于關(guān)聯(lián)規(guī)則的組方規(guī)律分析" 使用“數(shù)據(jù)分析”模塊中“組方規(guī)律”功能進(jìn)行分析，設(shè)置“支持度個(gè)數(shù)”為13，“置信度”為0.9。對(duì)用藥模式和藥物規(guī)則進(jìn)行分析的結(jié)果顯示：①用藥模式：得到中藥治療BD的常用藥物組合共11個(gè)，其中黃連-白頭翁藥對(duì)出現(xiàn)頻度最高，提示在灌腸治療BD的中藥中，經(jīng)常運(yùn)用到黃連-白頭翁的配伍，見表3。②規(guī)則分析：分析得中藥治療BD的常用藥物規(guī)則8則，涉及5味中藥，見表4。運(yùn)用“網(wǎng)絡(luò)展示”功能繪制藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)，見圖2。

2.4基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類的核心組合、新方分析" 運(yùn)用“數(shù)據(jù)分析”系統(tǒng)中的“新方分析”模塊，基于方劑數(shù)量、經(jīng)驗(yàn)判斷和不同參數(shù)提取數(shù)據(jù)的預(yù)讀，設(shè)置相關(guān)度為5，懲罰度為2，聚類分析得出4個(gè)新方組合，見表5、圖3。

3討論

BD當(dāng)屬中醫(yī)學(xué)“痢疾”的范疇。外感時(shí)行疫毒，或因飲食不節(jié)致使?jié)駸?、疫毒、寒濕之邪積塞腸中，腸道傳導(dǎo)失司，脂絡(luò)受損，氣血凝滯則發(fā)為痢疾。宋代嚴(yán)用和所著《濟(jì)生方·痢疾論治》中最早使用“痢疾”之名，書中載“今之所謂痢疾者，古所謂滯下是也”。中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)制定的《細(xì)菌性痢疾中醫(yī)內(nèi)科臨床診療指南》在病類診斷中指出：急性菌痢和中毒性菌痢多屬中醫(yī)“濕熱痢”“疫毒痢”范疇，慢性菌痢多屬中醫(yī)“休息痢”“虛寒痢”范疇[7]。本病病位在胃腸，“積滯”為主要病理因素，積為有形濕邪之積累，滯為無形之氣滯，亦有“無積不成痢之說”。臨床診療需在辨證論治的基礎(chǔ)上，結(jié)合氣滯、血瘀等病理因素的輕重，制定適宜的治療方式，然而中藥灌腸治療BD的臨床研究中，對(duì)患者的中醫(yī)辨證分型較為淺顯、尚且缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，或僅簡單地關(guān)注了腸組織的病理變化，這也是現(xiàn)階段中藥灌腸治療BD相關(guān)臨床研究的不足之處。因此本研究旨在全面收集中藥灌腸治療BD的文獻(xiàn)，并對(duì)其用藥規(guī)律進(jìn)行初步探討。

本研究共收集中藥灌腸治療BD的方劑48首，共涉及中藥53味，以清熱燥濕、清熱解毒、清熱涼血藥物應(yīng)用居多，符合BD的基本治則。應(yīng)用頻次最高的中藥依次為黃連、白頭翁、黃柏、馬齒莧、秦皮。①黃連：黃連味苦性寒，具清熱燥濕、瀉火解毒之效，尤善清泄脾胃和大腸濕熱，為治療瀉痢的要藥。生物堿是黃連中最主要的化學(xué)成分，其中以小檗堿（即黃連素）的應(yīng)用最為廣泛。小檗堿對(duì)革蘭陽性和革蘭陰性菌均具有抑制作用，有“中藥抗生素”的美稱。小檗堿能通過減少菌毛數(shù)量抑制細(xì)菌黏附，或通過降低DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶活性，影響細(xì)菌DNA合成，目前已廣泛用于臨床中腹瀉的治療[8]。作為療效確切的藥用成分，小檗堿在胃腸道疾病的治療中應(yīng)用廣泛，亦有部分臨床研究著眼于黃連素灌腸對(duì)BD的治療效果[9-11]，但在本次分析研究中更側(cè)重于分析中藥飲片或方劑灌腸治療BD的用藥規(guī)律，故對(duì)中成藥或主要藥效物質(zhì)灌腸的相關(guān)研究不予納入。即便如此，黃連仍為灌腸治療BD使用頻次最高的中藥，足見該藥在BD治療中的重要價(jià)值。②白頭翁：白頭翁清熱解毒，涼血解痢，專入胃、大腸經(jīng)，善于清胃腸濕熱，為治痢良藥。研究發(fā)現(xiàn)[12]，白頭翁水煎液對(duì)金黃色葡萄球菌有一定的抑制作用，藥用部位白頭翁素、白頭翁總皂苷、白頭翁浸膏均有不同程度的抑菌效果。此外，白頭翁皂苷還能通過調(diào)控TLR4/NF-κB/MAPK信號(hào)通路發(fā)揮抗炎作用，有助于緩解BD所致的腸道炎癥[13]。③黃柏：黃柏具清熱燥濕，瀉火解毒之效，善治濕熱瀉痢。黃柏具有良好的抗菌作用，黃柏水煎液和醇提物對(duì)金黃色葡萄球菌、志賀氏菌、白喉?xiàng)U菌、溶血性鏈球菌等均有較強(qiáng)的體外抑制作用;黃柏中的二氫小檗堿成分則可通過調(diào)控MAPK通過發(fā)揮抗炎功效[14]。臨床研究也發(fā)現(xiàn)黃柏能增加單核巨噬細(xì)胞的吞噬能力，運(yùn)用黃柏液灌腸能有效緩解小兒腹瀉癥狀[15]。④馬齒莧：馬齒莧與白頭翁功效相似，常相須為用。馬齒莧是被稱為“天然抗生素”的廣譜抗菌藥，并可以安全地加入許多食品配方中，馬齒莧中富含的多酚、類黃酮和揮發(fā)性化合物能能破壞細(xì)菌細(xì)胞壁和細(xì)胞膜，對(duì)致病菌和念珠菌具有較高的抑菌活性[16]。王曉霞[17]的研究發(fā)現(xiàn)馬齒莧和魚腥草復(fù)配物可顯著緩解大腸桿菌引起的小鼠腹瀉，減少感染引起的體重降低，保護(hù)腸道的正常結(jié)構(gòu)和功能。⑤秦皮：秦皮功能清熱燥濕，收澀止痢。具有抗炎、抗細(xì)胞凋亡、抗纖維化作用等多種藥理作用。研究發(fā)現(xiàn)，秦皮醇提物能通過影響大鼠腸上皮中氯離子的轉(zhuǎn)運(yùn)而發(fā)揮抗腹瀉功效;秦皮中的辛內(nèi)酮可以緩解DSS誘導(dǎo)結(jié)腸炎小鼠的體重減輕和腹瀉，并增加結(jié)腸炎組織中谷胱甘肽的水平[18]。綜上所述，灌腸治療BD使用頻次前5名的中藥均具備清熱、之痢之效，現(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)這些藥物均具備抗菌、抗炎或者止瀉的作用，無論是對(duì)于BD的臨床診療還是基礎(chǔ)和藥物研究，都具有較大的應(yīng)用或研究價(jià)值。

對(duì)中藥性能分析結(jié)果顯示，治療BD的灌腸方中絕大多數(shù)為寒性藥物，且苦味藥比最高。提示現(xiàn)有的BD灌腸療法多發(fā)揮苦寒泄熱之效。然而在BD的發(fā)病中，冷熱之邪氣均為重要的治病的因素?！吨T病源候論》載道：“凡痢皆由榮衛(wèi)不足，腸胃虛弱，冷熱之氣乘虛入客于腸間，虛則泄，故為痢也”，又云“熱乘于血，血滲腸內(nèi)則赤;冷氣入腸，津液凝滯則白”，故可見痢下赤白膿血。由此可見熱毒、寒邪均為BD重要的病理因素。本研究所收集的灌腸方中多以苦寒之性藥物為主，概因臨床對(duì)BD的灌腸療法多應(yīng)用于急性BD中醫(yī)辨證為濕熱痢或疫毒痢者，以達(dá)到清熱燥濕、涼血止瀉、迅速緩解臨床癥狀的效果。歸經(jīng)分析結(jié)果顯示，灌腸治療BD的中藥歸大腸經(jīng)最多，其次是脾、胃二經(jīng)，與BD病位在胃腸相符合。

中藥灌腸治療BD常用藥物組合包括“黃連-白頭翁”“黃連-黃柏”“秦皮-白頭翁”等;結(jié)合常用藥物規(guī)則分析結(jié)果可發(fā)現(xiàn)，中藥灌腸治療BD的組方多為白頭翁湯所演變。白頭翁湯出自《傷寒論》，功能清熱解毒、涼血止痢，適用急性BD的治療。藥理學(xué)研究表明，白頭翁湯可以通過抑制炎癥反應(yīng)、調(diào)節(jié)腸道菌群等方式改善腸道炎癥[19]。臨床研究顯示[20]，用白頭翁湯合芍藥湯加減聯(lián)合左氧氟沙星治療，可以有效清除BD患者體內(nèi)病原菌，降低血清C反應(yīng)蛋白和腫瘤壞死因子α水平，提升臨床療效。周一平[21]運(yùn)用加味白頭翁湯治療BD患者，結(jié)果顯示經(jīng)治療后患者大便鏡檢雖未達(dá)治愈標(biāo)準(zhǔn)，但腹瀉、腹痛等癥狀消失，大便性狀基本正常。體外實(shí)驗(yàn)亦發(fā)現(xiàn)[22]，白頭翁湯水相提取物能通過降低細(xì)菌DNA含量、影響呼吸作用關(guān)鍵酶、破壞細(xì)菌細(xì)胞膜和細(xì)胞壁，發(fā)揮抑制痢疾桿菌的功效。白頭翁湯在BD的治療中應(yīng)用廣泛、切實(shí)有效，然而現(xiàn)有研究對(duì)白頭翁湯治療BD的機(jī)制探索較為缺乏，也鮮有對(duì)白頭翁湯藥效物質(zhì)、藥物配伍前后有效成分含量差異的相關(guān)研究，仍有較大的探索空間，有待進(jìn)一步發(fā)掘完善。

用聚類分析還獲得了4個(gè)中藥灌腸治療BD的新方組合。處方1由黃芩、白芍、赤芍、葛根、木香組成，黃芩清熱燥濕，赤芍清熱涼血，白芍補(bǔ)血緩急，木香行氣導(dǎo)滯，葛根升陽止瀉，全方具有清熱燥濕、理氣調(diào)血、止瀉止痢之效;處方2和處方4均為白頭翁湯的基礎(chǔ)結(jié)構(gòu)上，配以苦參清熱燥濕或大蒜止瀉止痢而成;處方3由地榆、葛根、木香、秦皮組成，共奏清熱燥濕、行氣導(dǎo)滯、涼血止痢之效，對(duì)BD的治療也具有針對(duì)性。利用文獻(xiàn)資料發(fā)掘新方組合，可能是獲取中藥新方的核心來源，對(duì)方劑的研發(fā)和創(chuàng)新具有重要價(jià)值，對(duì)臨床的用藥也有一定的指導(dǎo)意義，但對(duì)于這些方劑在BD治療中實(shí)際的臨床價(jià)值評(píng)估仍需要更深層次的實(shí)驗(yàn)和臨床驗(yàn)證。

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