肺癌化療病人發(fā)生PICC相關(guān)上肢靜脈血栓風(fēng)險(xiǎn)Nomogram模型的構(gòu)建

Establishment of a Nomogram model to individually predict the risk of PICC?associated upper limb venous thrombosis in patients undergoing chemotherapy for lung cancer

WANG Huiping， CAO Ying

The First Affiliated Hospital of Nanchang University， Jiangxi 330006 China

Corresponding Author" CAO Ying， E?mail： caoyinglxy@163.com

Abstract" Objective：To investigate the risk factors of peripherally inserted central catheter（PICC） related upper limb venous thrombosis in lung cancer patients undergoing chemotherapy，construct a Nomogram model of the risk，and further verify the predictive value of this model.Methods：A total of 391 patients with primary lung cancer undergoing chemotherapy in the Department of Respiratory Medicine of our hospital from January 2014 to December 2020 were selected.The clinical data of the patients were compared and the independent risk factors of PICC?related upper limb venous thrombosis in patients with lung cancer undergoing chemotherapy were analyzed by multivariate Logistic regression model.R software integrates independent risk factors and constructs Nomogram models.Results：PICC-related upper limb vein thrombosis occurred in 89 patients（22.76%） receiving chemotherapy for lung cancer.BMI（≥27.49 kg/m2），diabetes（yes），F(xiàn)IB（≥3.60 g/L），APTT（≥33 s），D?D（≥0.90 mg/L） and CRP （≥5.80 mg/L） were independent risk factors for PICC?related upper limb venous thrombosis in patients with lung cancer chemotherapy（Plt;0.05）.The prediction of this Nomogram model is in good agreement with the actual observation，with a C?index of 0.832（95%CI 0.793?0.866），When the risk threshold isgt;0.05，this Nomogram model can provide additional clinical net benefit over individual risk factors in predicting the high risk of PICC related upper limb venous thrombosis in lung cancer chemotherapy patients.Conclusion：This Nomogram model based on BMI，diabetes，F(xiàn)IB，APTT，D?D，CRP and other independent risk factors is feasible to predict PICC?related upper limb venous thrombosis in patients with lung cancer chemotherapy，and can provide a important reference for clinical risk stratification and nursing strategy.

Keywords" lung cancer； chemotherapy； peripherally inserted central catheter； upper limb venous thrombosis； Nomogram model；influencing factor

摘要" 目的：探究肺癌化療病人發(fā)生經(jīng)外周靜脈置入中心靜脈導(dǎo)管（PICC）相關(guān)上肢靜脈血栓的危險(xiǎn)因素，構(gòu)建其風(fēng)險(xiǎn)Nomogram模型，并進(jìn)一步驗(yàn)證該模型的預(yù)測(cè)價(jià)值。方法：回顧性分析2014年1月—2020年12月南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科收治的391例原發(fā)性肺癌化療病人，比較病人的臨床資料，并采用多因素Logistic回歸模型分析肺癌化療病人發(fā)生PICC相關(guān)上肢靜脈血栓的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，R軟件整合獨(dú)立危險(xiǎn)因素并構(gòu)建Nomogram模型。結(jié)果：89例（22.76%）肺癌化療病人出現(xiàn)PICC相關(guān)上肢靜脈血栓。體質(zhì)指數(shù)（≥27.49 kg/m2）、糖尿病（是）、纖維蛋白原（FIB）（≥3.60 g/L）、活化部分凝血活酶時(shí)間（APTT）（≥33 s）、D?二聚體（≥0.90 mg/L）以及C反應(yīng)蛋白（CRP）（≥5.80 mg/L）是肺癌化療病人發(fā)生PICC相關(guān)上肢靜脈血栓的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（Plt;0.05）。該Nomogram模型預(yù)測(cè)與實(shí)際觀測(cè)結(jié)果的吻合度較好，一致性指數(shù)（C?index）為0.832［95%CI（0.793，0.866）］，當(dāng)高風(fēng)險(xiǎn)閾值gt;0.05時(shí)，此Nomogram模型在預(yù)測(cè)肺癌化療病人PICC相關(guān)上肢靜脈血栓高風(fēng)險(xiǎn)的方面可提供高于單個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素的額外臨床凈收益。結(jié)論：基于體質(zhì)指數(shù)、糖尿病、纖維蛋白原、活化部分凝血活酶時(shí)間、D?二聚體以及C反應(yīng)蛋白獨(dú)立危險(xiǎn)因素構(gòu)建的Nomogram模型在預(yù)測(cè)肺癌化療病人發(fā)生PICC相關(guān)上肢靜脈血栓具備可行性，可為臨床風(fēng)險(xiǎn)分層及制定護(hù)理策略提供重要參考。

關(guān)鍵詞" 肺癌；化療；經(jīng)外周置入中心靜脈導(dǎo)管；上肢靜脈血栓；Nomogram模型；影響因素

doi：10.12102/j.issn.1009-6493.2024.15.006

在全球范圍內(nèi)，肺癌的發(fā)病率與死亡率均居首位[1?2]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，目前臨床中仍有超過90%的肺癌病人需要接受系統(tǒng)性化療[3]。經(jīng)外周靜脈置入中心靜脈導(dǎo)管（peripherally inserted central catheter，PICC）指經(jīng)肱靜脈、貴要靜脈穿刺將導(dǎo)管置入中心靜脈，其不但可為病人化療及延續(xù)治療建立靜脈通道，且可有效減輕反復(fù)輸注化療藥物造成的血管內(nèi)膜損傷[4?5]。然而，肺癌病人血液往往呈高凝狀態(tài)，長(zhǎng)期留置PICC會(huì)導(dǎo)致PICC相關(guān)上肢靜脈血栓的形成[6]。輕者可誘發(fā)肢體腫脹、疼痛不適，重者可出現(xiàn)栓子脫落，造成腦栓塞、肺栓塞等嚴(yán)重不良后果，嚴(yán)重時(shí)甚至威脅病人生命安全[7]。因此，本研究旨在分析肺癌化療病人發(fā)生PICC相關(guān)上肢靜脈血栓的危險(xiǎn)因素，構(gòu)建其風(fēng)險(xiǎn)因素的Nomogram模型，為臨床個(gè)性化防治提供依據(jù)。

1" 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2014年1月—2020年12月南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科收治的原發(fā)性肺癌化療病人作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：1）符合《中華醫(yī)學(xué)會(huì)肺癌臨床診療指南（2019版）》[8]中肺癌診斷標(biāo)準(zhǔn)；2）年齡gt;18歲；3）首次接受化療且化療時(shí)間≥6個(gè)月；4）PICC置管由具有專業(yè)資格的護(hù)士置入且在本院維護(hù)；5）病例資料完整；6）病人及其家屬知曉本次研究目的并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：1）非計(jì)劃性拔管；2）既往精神病史或認(rèn)知溝通障礙；3）合并嚴(yán)重肝功能不全、腎功能衰竭、先天性心臟病等嚴(yán)重慢性??；4）既往栓塞史；5）自身免疫性疾病及嚴(yán)重血液系統(tǒng)疾病；6）PICC置管側(cè)肢伴其他中心靜脈通道；7）預(yù)期壽命lt;1年；8）近3個(gè)月內(nèi)服用免疫抑制劑及激素類藥物。本研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)審查通過并且符合《赫爾辛基宣言》的要求。

1.2 研究方法

1.2.1 數(shù)據(jù)收集

采集病人入組時(shí)的一般資料與臨床資料。一般資料包括年齡、性別、體質(zhì)指數(shù)（body mass index，BMI）、吸煙史、飲酒史、冠心病、高血壓、糖尿病、高脂血癥、卡氏功能狀態(tài)（Karnofsky Performance Scale，KPS）評(píng)分、抑郁自評(píng)量表（Self?Rating Depression Scale，SDS）評(píng)分、腫瘤分期、病理分型、PICC置管靜脈、導(dǎo)管型號(hào)、置管部位、導(dǎo)管尖端位置、化療方式、化療藥物；病人入組時(shí)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)包括紅細(xì)胞（red blood cell，RBC）、血紅蛋白（hemoglobin，Hb）、白細(xì)胞計(jì)數(shù)（white blood cell，WBC）、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)（platelet，PLT）、纖維蛋白原（fibrinogen，F(xiàn)IB）、凝血酶原時(shí)間（prothrombin time，PT）、活化部分凝血活酶時(shí)間（activated partial thromboplastin time，APTT）、D?二聚體（D?dimer，D?D）、白蛋白（albumin，ALB）、C?反應(yīng)蛋白（C?reactive protein，CRP）、肌酐（creatinine，Cr）以及尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）。

1.2.2 PICC相關(guān)上肢靜脈血栓診斷標(biāo)準(zhǔn)

PICC相關(guān)上肢靜脈血栓診斷標(biāo)準(zhǔn)：1）上肢局部腫脹、壓痛、皮溫升高；2）彩色多普勒檢查示，肱靜脈、鎖骨下靜脈、頸內(nèi)靜脈以及上肢靜脈增寬且存在低、中回聲團(tuán)塊，無血流信號(hào)或信號(hào)缺損，加壓探查靜脈管腔無法壓癟[9]。

1.2.3 SDS評(píng)分

使用SDS評(píng)估病人的抑郁程度。此量表由Zung制定，共20個(gè)條目，其中10個(gè)條目為正向陳述反向評(píng)分，10個(gè)條目為反向陳述正向評(píng)分。采用Likert 4級(jí)評(píng)分制，首先將各條目得分進(jìn)行求和獲得粗分，再將粗分×1.25獲得標(biāo)準(zhǔn)分。SDS評(píng)分越高，表示個(gè)體抑郁程度越嚴(yán)重。標(biāo)準(zhǔn)分lt;53分為無抑郁；53～62分為輕度抑郁；63～72分為中度抑郁；gt;73分為重度抑郁[10]。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

所有病人的信息由本院電子病歷系統(tǒng)導(dǎo)出，數(shù)據(jù)整理及錄入由2名護(hù)理研究生完成，另由2名高級(jí)職稱的護(hù)理人員進(jìn)行雙人核對(duì)。核對(duì)后的數(shù)據(jù)采用SPSS進(jìn)行分析，符合正態(tài)分布的定量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，定性資料用例數(shù)、百分比（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。MedCalc軟件進(jìn)行受試者工作特征（ROC）曲線分析，獲得各定量資料影響因素的最佳截?cái)嘀担?dú)立危險(xiǎn)因素則通過多因素Logistic回歸分析確定。根據(jù)多因素Logistic回歸分析結(jié)果，采用R版3.5.2中的rms軟件包繪制相關(guān)Nomogram模型，校正曲線以及決策曲線分析分別對(duì)Nomogram模型進(jìn)行內(nèi)部驗(yàn)證及評(píng)估臨床預(yù)測(cè)效能，并計(jì)算一致性指數(shù)（C?index）。以Plt;0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2" 結(jié)果

2.1 肺癌化療病人一般資料及發(fā)生PICC相關(guān)上肢靜脈血栓危險(xiǎn)因素的單因素分析

共納入391例肺癌PICC置管化療病人，其中89例（22.76%）肺癌化療病人發(fā)生PICC相關(guān)上肢靜脈血栓，為發(fā)生組；302例未發(fā)生PICC相關(guān)上肢靜脈血栓，為未發(fā)生組。發(fā)生組病人的年齡、體質(zhì)指數(shù)、糖尿病比例、SDS評(píng)分、腫瘤分期（Ⅲ、Ⅳ期）比例、病理分期（腺癌）、導(dǎo)管尖端位置（上腔靜脈上2/3）比例、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、PLT、FIB、PT、APTT、D?D以及CRP水平均高于未發(fā)生組病人，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05），詳見表1。

2.2 肺癌化療病人發(fā)生PICC相關(guān)上肢靜脈血栓影響因素的ROC曲線

將單因素分析中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的連續(xù)性變量納入ROC曲線（有PICC相關(guān)上肢靜脈血栓=1）進(jìn)行分析，以此確定最佳截?cái)嘀祵?duì)病人進(jìn)行合理分組。結(jié)果顯示，年齡、體質(zhì)指數(shù)、SDS評(píng)分、中性粒細(xì)胞、PLT、FIB、PT、APTT、D?D以及CRP的ROC曲線下面積（AUC）差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05），見圖1及表2。

2.3 肺癌化療病人發(fā)生PICC相關(guān)上肢靜脈血栓影響因素的Logistic回歸分析

將單因素分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量進(jìn)行賦值，賦值情況見表3。Logistic回歸分析結(jié)果見表4。結(jié)果顯示，體質(zhì)指數(shù)（≥27.49 kg/m2）、糖尿?。ㄊ牵?、FIB（≥3.60 g/L）、APTT（≥33 s）、D?D（≥0.90 mg/L）以及CRP（≥5.80 mg/L）是肺癌化療病人發(fā)生PICC相關(guān)上肢靜脈血栓的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（Plt;0.05）。

2.4 肺癌化療病人發(fā)生PICC相關(guān)上肢靜脈血栓Nomogram模型建立與驗(yàn)證結(jié)果

將以上多因素Logistic回歸結(jié)果中得到的獨(dú)立危險(xiǎn)因素進(jìn)行整合，納入風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)體系中進(jìn)行Nomogram模型的構(gòu)建，詳見圖2。針對(duì)該Nomogram模型進(jìn)行內(nèi)部驗(yàn)證，結(jié)果顯示，模型預(yù)測(cè)與實(shí)際觀測(cè)結(jié)果的吻合度較好，C?index為0.832[95%CI（0.793，0.866）]，說明此Nomogram模型具有較高的預(yù)測(cè)能力，見圖3。高風(fēng)險(xiǎn)閾值gt;0.05時(shí)，此Nomogram模型在預(yù)測(cè)肺癌化療病人PICC相關(guān)上肢靜脈血栓高風(fēng)險(xiǎn)的方面可提供高于單個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素的額外臨床凈收益，說明臨床效能較好，見圖4。

3" 討論

3.1 肺癌化療病人發(fā)生PICC相關(guān)上肢靜脈血栓現(xiàn)狀

本研究構(gòu)建的肺癌化療病人發(fā)生PICC相關(guān)上肢靜脈血栓高風(fēng)險(xiǎn)的Nomogram模型，具有較好的臨床效能及預(yù)測(cè)能力。盡管已有較多研究探討了肺癌化療病人發(fā)生PICC相關(guān)上肢靜脈血栓的危險(xiǎn)因素[11?13]。但尚未檢索到采用較為系統(tǒng)精確的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法定量整合以上危險(xiǎn)因素的研究，導(dǎo)致預(yù)測(cè)血栓形成能力較低，以至于在一定程度上限制了PICC在臨床上的應(yīng)用?；诖嗽颍狙芯繕?gòu)建肺癌化療病人發(fā)生PICC相關(guān)上肢靜脈血栓高風(fēng)險(xiǎn)的Nomogram模型，具有較好的臨床效能及預(yù)測(cè)能力。本研究將未發(fā)生組與發(fā)生組病人間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的基線指標(biāo)納入ROC曲線分析，根據(jù)最佳截?cái)嘀祵?duì)研究對(duì)象進(jìn)行合理分組，最終利用R語(yǔ)言軟件構(gòu)建相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)Nomogram模型，具有重要的臨床意義和價(jià)值。本研究中有89例（22.76%）肺癌化療病人發(fā)生PICC相關(guān)上肢靜脈血栓，低于劉阿海等[14?15]的研究結(jié)果，但高于陳林等[16]的研究結(jié)果，究其原因：一方面可能是由于本研究主要納入上肢相關(guān)靜脈血栓，而對(duì)其他部位靜脈血栓未進(jìn)行報(bào)道；另一方面選取的研究對(duì)象均為肺癌化療病人，病情較為嚴(yán)重，從而導(dǎo)致結(jié)果出現(xiàn)差異。

3.2 肺癌化療病人發(fā)生PICC相關(guān)上肢靜脈血栓危險(xiǎn)因素及護(hù)理策略

本研究多因素Logistic結(jié)果證實(shí)，體質(zhì)指數(shù)（≥27.49 kg/m2）、糖尿病（是）、FIB（≥3.60 g/L）、APTT（≥33 s）、D?D（≥0.90 mg/L）以及CRP（≥5.80 mg/L）是肺癌化療病人發(fā)生PICC相關(guān)上肢靜脈血栓的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。體質(zhì)指數(shù)是整合個(gè)體身高與體重的一項(xiàng)指標(biāo)，其主要反映人體的胖瘦程度，護(hù)理人員可以通過此快速直觀地了解病人肥胖與否[17]。高體質(zhì)指數(shù)與許多疾病的預(yù)后不良密切相關(guān)[18]。相關(guān)研究報(bào)道發(fā)現(xiàn)，肥胖是PICC相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[19]。本研究還發(fā)現(xiàn)，體質(zhì)指數(shù)≥27.49 kg/m2的肺癌化療病人，其發(fā)生PICC相關(guān)上肢靜脈的血栓概率為1.216倍，這可能與高體質(zhì)指數(shù)病人血液黏稠度高，血液處于高凝狀態(tài)有關(guān)。因此，提示護(hù)理人員在管理體質(zhì)指數(shù)≥27.49 kg/m2的肺癌化療病人需格外注意，多關(guān)注其血栓發(fā)生前兆的相關(guān)臨床癥狀，并及時(shí)采取措施消除風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)叮囑病人加強(qiáng)體育鍛煉，控制體重。此外，糖尿病也是肺癌化療病人發(fā)生PICC相關(guān)上肢靜脈血栓的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，糖尿病是一個(gè)全身性疾病，合并糖尿病的肺癌化療病人機(jī)體處于微炎癥狀態(tài)，加之高血糖對(duì)血管內(nèi)皮刺激增加，極易造成血管內(nèi)皮損傷，增加血栓發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[20]。因此，護(hù)理人員面對(duì)此類病人時(shí)，應(yīng)隨時(shí)關(guān)注病人的血糖狀態(tài)，并叮囑病人合理飲食，必要時(shí)服用藥物控制血糖。FIB、APTT以及D?D常規(guī)凝血指標(biāo)均能反映肺癌化療病人發(fā)生PICC相關(guān)上肢靜脈血栓風(fēng)險(xiǎn)。因此，在對(duì)肺癌病人的護(hù)理工作中，應(yīng)定期監(jiān)測(cè)凝血指標(biāo)，一旦出現(xiàn)高危預(yù)警值，立即積極給予相關(guān)處理。另外，本研究還發(fā)現(xiàn)，CRP≥5.80 mg/L也是肺癌化療病人發(fā)生PICC相關(guān)上肢靜脈血栓的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。CRP是一種非特異性炎癥標(biāo)志物，其通常在機(jī)體組織受到急性損傷或感染時(shí)產(chǎn)生[21]。近年來，CRP被認(rèn)為是聯(lián)系炎癥與血栓的公認(rèn)指標(biāo)，其不僅可以與粒細(xì)胞和單核細(xì)胞的CRP受體結(jié)合而活化相關(guān)細(xì)胞，導(dǎo)致血管損傷并增加內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子表達(dá)，促進(jìn)血栓形成，而且還可以誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生纖溶酶原激活物抑制物?1（PAI?1）并增加PAI?1活性，抑制擴(kuò)血管物質(zhì)一氧化氮（NO）的釋放，導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化，增加血栓發(fā)生的概率[22]。

本研究構(gòu)建的Nomogram模型明顯區(qū)別于既往的預(yù)測(cè)模型[23]，其主要將每個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素進(jìn)行整合量化，通過對(duì)以上獨(dú)立危險(xiǎn)因素評(píng)分疊加的方式進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分，從而獲得風(fēng)險(xiǎn)概率。因此，在臨床實(shí)踐中能較好地篩選高危病人。同時(shí)，通過內(nèi)部驗(yàn)證發(fā)現(xiàn)，此Nomogram的C?index為0.832[95%CI（0.793，0.866）]，具有良好的臨床預(yù)測(cè)效能，說明其可在臨床推廣使用。然而，本研究仍有一定局限性：1）此研究是一項(xiàng)小樣本、單中心回顧性研究，選擇偏倚對(duì)試驗(yàn)結(jié)果會(huì)造成一定的影響，應(yīng)開展多中心、大樣本的前瞻性研究，以驗(yàn)證該研究結(jié)果進(jìn)一步減少選擇偏倚；2）本研究盡可能納入相關(guān)指標(biāo)，但無法將影響PICC相關(guān)上肢靜脈血栓的因素全部囊括在內(nèi)；3）只進(jìn)行了內(nèi)部驗(yàn)證，未進(jìn)行外部驗(yàn)證。

4" 小結(jié)

綜上所述，本研究構(gòu)建的Nomogram模型可供臨床參考，護(hù)理人員可在PICC置管前對(duì)肺癌化療病人進(jìn)行上肢靜脈血栓風(fēng)險(xiǎn)程度劃分并采取積極、有效的護(hù)理策略以降低PICC相關(guān)上肢靜脈血栓發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。

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（收稿日期：2023-05-22；修回日期：2024-05-20）

（本文編輯 曹妍）