英克司蘭治療高齡頸動脈斑塊患者1例

【摘要】目的 了解小干擾RNA（siRNA）類降脂藥物英克司蘭在高齡患者中的降脂效果及其對動脈粥樣硬化逆轉(zhuǎn)的影響，為防治動脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）提供依據(jù)。方法 通過2023年在廣東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院（廣東省人民醫(yī)院）就診的1例80歲高齡男性高脂血癥患者，評估英克司蘭在高齡患者中的降脂效果及其對動脈粥樣硬化逆轉(zhuǎn)的影響。結(jié)果 該病例因長期血脂異常就診，經(jīng)口服他汀類藥物及膽固醇吸收抑制劑，并在此基礎(chǔ)上輔以皮下注射英克司蘭綜合治療后，低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平自治療后26 d顯著且持續(xù)平穩(wěn)下降約90.6%，右側(cè)頸內(nèi)動脈中較大斑塊從16.1 mm×5.5 mm減小至11.8 mm×5.3 mm，狹窄程度從76%降至59%，且治療耐受性良好，未出現(xiàn)相關(guān)不良反應(yīng)。結(jié)論 英克司蘭對于高脂血癥患者的LDL-C水平及頸動脈斑塊具有良好的改善效果，對于ASCVD的長期管理和預(yù)防具有重要意義。

【關(guān)鍵詞】高脂血癥 ; 高齡 ; 英克司蘭 ; 動脈粥樣硬化 ; 斑塊 ; 降脂

【中圖分類號】R54 【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A 【文章編號】2096-3718.2024.16.0023.05

DOI：10.3969/j.issn.2096-3718.2024.16.008

膽固醇理論證實(shí)了低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平與動脈粥樣硬化斑塊體積存在顯著的線性關(guān)系，LDL-C降幅越大，動脈粥樣硬化斑塊逆轉(zhuǎn)越明顯[1]。基于此，血脂異常的管理在動脈粥樣硬化的臨床治療中占據(jù)了核心地位，其最終目標(biāo)是延緩動脈粥樣硬化的進(jìn)展，甚至實(shí)現(xiàn)其逆轉(zhuǎn)，從而降低動脈粥樣硬化性心血管疾?。╝therosclerotic cardiovascular disease， ASCVD）患者的不良事件風(fēng)險(xiǎn)。小干擾核糖核酸（siRNA）藥物英克司蘭自去年進(jìn)入中國市場，其臨床研究已經(jīng)表現(xiàn)出良好的降脂效果和安全性。該藥物維持期1年2次注射頻率（英克司蘭首針后3個(gè)月需注射加強(qiáng)針，此后1年2針維持治療）可顯著提升患者依從性，有助于血脂水平的長期平穩(wěn)控制[2]。目前，眾多臨床醫(yī)師正在積極探索英克司蘭在真實(shí)世界中的表現(xiàn)，研究其是否能夠在降低血脂的同時(shí)促進(jìn)斑塊逆轉(zhuǎn)，從而在血脂管理領(lǐng)域開辟新的治療策略，本研究通過1例2023年在廣東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院（廣東省人民醫(yī)院）就診的80歲高齡男性高脂血癥患者，評估英克司蘭在高齡患者中的降脂效果及其對動脈粥樣硬化逆轉(zhuǎn)的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 病例介紹

1.1 主訴與現(xiàn)病史 患者為80歲男性，主因“血脂升高6年”而至廣東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院（廣東省人民醫(yī)院）就診。該患者于2017年體檢時(shí)首次發(fā)現(xiàn)血脂水平異常，（具體情況未詳細(xì)記錄）并間斷接受阿托伐他汀降脂藥物治療。2023年8月患者發(fā)現(xiàn)空腹血糖升高并確診2型糖尿病，同時(shí)總膽固醇（TC）和LDL-C水平分別為4.4 mmol/L和2.7 mmol/L。CT檢查發(fā)現(xiàn)，患者左主干末端和左前降支近端存在斑塊，相應(yīng)管腔輕度狹窄，狹窄率分別為20%和10%。2023年10月，患者自行中斷降脂藥物治療，同年12月復(fù)查發(fā)現(xiàn)血脂水平明顯升高，TC和LDL-C分別升至8.4 mmol/L和6.4 mmol/L，遂就診廣東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院（廣東省人民醫(yī)院）治療。

1.2 既往史 患者有5年高血壓病史，長期口服硝苯地平降壓治療；多年高尿酸血癥病史，未服藥治療；2型糖尿病病史4個(gè)月，未口服降糖藥物治療。

1.3 體格檢查和輔助檢查 就診時(shí)血壓測量值為167/65 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），心率為69次/min。余查體無特殊情況。血脂6項(xiàng)檢驗(yàn)結(jié)果（2023年12月2日）顯示TC 8.4 mmol/L，LDL-C 6.4 mmol/L，三酰甘油（TG）1.6 mmol/L，高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）1.2 mmol/L，載脂蛋白A1（ApoA1）1.2 g/L，載脂蛋白B（ApoB）1.9 g/L。肝、腎功能無明顯異常。腹部B超提示中度脂肪肝。心臟超聲檢查顯示左房增大和室間隔增厚，左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）為67%。下肢動脈血管超聲檢查結(jié)果（2023年12月7日）揭示雙下肢動脈硬化伴有斑塊形成，直徑lt;3 mm，斑塊處未見明顯狹窄，且雙下肢深靜脈未見明顯血栓形成。采用彩色多普勒超聲診斷儀[通用電氣醫(yī)療系統(tǒng)（中國）有限公司，型號：Versana Premier Expert]進(jìn)行頸動脈超聲檢測（2023年12月5日），結(jié)果顯示，雙側(cè)頸動脈內(nèi)中膜不均勻增厚及多發(fā)性斑塊形成，見圖1-A；其中最大的斑塊位于右側(cè)頸內(nèi)動脈起始段，測量約16.1 mm×5.5 mm，導(dǎo)致該動脈重度狹窄，狹窄率約為76%，見圖1-B；左側(cè)頸總動脈分叉處后壁可見1個(gè)低回聲斑塊，大小約7.0 mm×1.5 mm；左側(cè)頸內(nèi)動脈起始段前壁可見1個(gè)低回聲斑塊，大小約8.5 mm×1.9 mm，管腔未見狹窄與擴(kuò)張，見圖1-C。

1.4 診斷 綜合上述檢查結(jié)果，患者診斷為2級高血壓、高脂血癥、2型糖尿病、高尿酸血癥、脂肪肝；右側(cè)頸內(nèi)動脈起始段狹窄；下肢動脈粥樣硬化。

2 治療過程和治療策略

患者為高齡男性，長期存在血脂異常，且口服藥控制不佳，依從性較差，合并冠心病、糖尿病及已確診的下肢動脈粥樣硬化、雙側(cè)頸動脈多發(fā)斑塊形成及右側(cè)頸內(nèi)動脈重度狹窄，評估為ASCVD極高危。在實(shí)施常規(guī)的降壓、降糖及抗栓治療的同時(shí)，針對患者的LDL-C水平，采取強(qiáng)化降脂策略，調(diào)整為口服瑞舒伐他汀鈣片[阿斯利康藥業(yè)（中國）有限公司，國藥準(zhǔn)字H20203224，規(guī)格：10 mg/片] 10 mg/次，1次/d，以及依折麥布片[MSD International GmbH （Singapore Branch），注冊證號HJ20160181，規(guī)格：10 mg/片] 10 mg/次，1次/d皮下注射英克司蘭鈉注射液（Sandoz GmbH，注冊證號HJ20230103，規(guī)格：1.5 mL∶284 mg）治療，英克司蘭標(biāo)準(zhǔn)治療周期是“0- 3- 9”，即第1針給藥后，后續(xù)給藥時(shí)間分別為第1針后的第3個(gè)月，隨后維持每6個(gè)月1針的給藥頻率，契合共識[3]要求的ASCVD高危人群風(fēng)險(xiǎn)周期和隨訪周期管理，進(jìn)而全程守護(hù)以降低患者短期和長期風(fēng)險(xiǎn)。從臨床醫(yī)師角度，這種1年2次的給藥頻率可大大提高患者依從性，便于醫(yī)師進(jìn)行疾病長期管理，尤其適用于本例高齡且服藥不規(guī)律易自行停藥患者。

3 治療結(jié)果與隨訪結(jié)果

在患者治療后26 d隨訪（2023年12月31日），觀察到LDL-C水平自6.4 mmol/L顯著下降至0.6 mmol/L，降幅高達(dá)90.6%；血清ApoB作為主要反映LDL顆粒水平的指標(biāo)[4]，其水平也自1.9 g/L下降至0.3 g/L，降幅高達(dá)84.2%；TC水平自8.4 mmol/L大幅下降至2.3 mmol/L，降幅達(dá)72.6%；TG水平自1.6 mmol/L降至1.1 mmol/L，降幅達(dá)31.3%，且持續(xù)至75 d隨訪時(shí)（2024年2月18日），水平保持在1.1 mmol/L，見圖2。

同時(shí)，75 d隨訪顯示，除了血脂指標(biāo)改善外，頸動脈斑塊體積減小，管腔狹窄亦得到顯著改善，具體表現(xiàn)為右側(cè)頸內(nèi)動脈的較大斑塊從16.1 mm×5.5 mm減小至11.8 mm×5.3mm，狹窄程度由76%降低至59%，見表1和圖3。

患者按療程在第3個(gè)月注射了第2針英克司蘭，在約5個(gè)月隨訪時(shí)（2024年5月6日）復(fù)查LDL-C為0.7 mmol/L（LDL-C較基線降幅為89.1%）；同時(shí)5個(gè)月隨訪時(shí)（153 d隨訪）也觀察到，患者的HDL-C水平從基線1.2 mmol/L上升至1.5 mmol/L，升高了25.0%；而ApoA1作為HDL顆粒的主要蛋白質(zhì)成分[4]，其水平也從基線時(shí)1.2 g/L上升至1.7 g/L，升高了41.7%，見圖3。

此外，患者對治療方案的耐受性良好，治療期間未出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高或尿酸升高等不良反應(yīng)，用藥安全性良好。各項(xiàng)生化指標(biāo)基本保持穩(wěn)定，見表2。

4 討論

近年來，小核酸藥物成為多個(gè)慢病領(lǐng)域尤其血脂藥物研發(fā)的熱點(diǎn)，其中siRNA是目前臨床應(yīng)用較為成熟的一種。英克司蘭是全球首個(gè)且唯一上市的siRNA降脂藥物，其能強(qiáng)效持久平穩(wěn)降低LDL-C水平，主要得益于獨(dú)特的作用機(jī)制[5-7]：英克司蘭利用N-乙酰半乳糖胺（GalNAC）遞送系統(tǒng)精準(zhǔn)進(jìn)入肝臟后長期存在于肝細(xì)胞內(nèi)，形成獨(dú)特的“胞內(nèi)緩釋”，可緩慢釋放數(shù)月之久，釋放進(jìn)入胞質(zhì)后，英克司蘭與RNA誘導(dǎo)沉默復(fù)合體（RISC）結(jié)合形成siRNA-RISC復(fù)合物，降解一輪PCSK9 mRNA后，復(fù)合物可持續(xù)保持活性，持續(xù)作用數(shù)周之久。

該病例中的高齡老年男性患者，LDL-C長期不達(dá)標(biāo)且對降脂治療依從性不佳，促進(jìn)動脈粥樣硬化的進(jìn)展。在常規(guī)降脂治療基礎(chǔ)上加用英克司蘭這一新型降脂藥物，一方面是考慮盡快降低患者LDL-C水平；另一方面還考慮幫助患者提升治療依從性，以實(shí)現(xiàn)長期平穩(wěn)控制血脂。通過在他汀及膽固醇吸收抑制劑基礎(chǔ)上聯(lián)合使用英克司蘭，治療26 d后患者LDL-C下降高達(dá)90.6%，且降幅在隨后5個(gè)月內(nèi)長期維持在高水平（LDL-C降幅為89.1%），充分體現(xiàn)siRNA降脂藥物對血脂長期管理的能力。

除上述病例外，自2023年10月至2024年5月已積累高膽固醇血癥患者臨床應(yīng)用英克司蘭病例41例，最長隨訪7個(gè)月?；颊咂骄挲g55歲，26例男性患者，占比63%，14.6%合并糖尿病，24.4%合并高血壓。41例病案患者均接受首針英克司蘭注射治療，有51%的患者完成第2針注射，平均注射針數(shù)1.5針。41例患者在第1針注射后30 d隨訪檢測LDL-C自基線平均降幅為65.9%，90 d隨訪LDL-C自基線平均降幅65.3%，首針注射后高強(qiáng)度且穩(wěn)定的降幅立即顯現(xiàn)且持續(xù)維持。所有患者均耐受英克司蘭注射，無不良反應(yīng)發(fā)生。

英克司蘭在臨床實(shí)踐顯示的降脂效果與大規(guī)模臨床試驗(yàn)的長期驗(yàn)證結(jié)果一致：ORION-1研究顯示，英克司蘭快速起效，僅在給藥后1個(gè)月LDL-C可達(dá)50%的降幅，并維持3個(gè)月，第3個(gè)月第2次給藥后，可維持約50%的LDL-C降幅到第9個(gè)月[8-9]。ORION?9/?10/?11研究分析中包括了根據(jù)不同年齡段（lt;65歲、≥65歲、lt;75歲和≥75歲）的亞組比較結(jié)果，發(fā)現(xiàn)英克司蘭對老年患者降低LDL-C作用與其他年齡組人群一致[2]。ORION-18是一項(xiàng)在亞洲ASCVD或ASCVD高危受試者中進(jìn)行的3期研究，其中中國大陸人群亞組分析顯示，英克司蘭組LDL-C從基線到第330天經(jīng)安慰劑校正后的降幅高達(dá)61%。該結(jié)果提示，在中國患者中英克司蘭的療效與全球結(jié)果相似，甚至有更優(yōu)的趨勢[10]。在安全性方面，英克司蘭總體安全性良好、不會造成肝腎損傷、肌肉損傷及血小板計(jì)數(shù)下降等不良反應(yīng)發(fā)生[2， 11-13]。V-initiate研究顯示，對于單獨(dú)接受他汀類藥物治療無法達(dá)到LDL-C目標(biāo)水平的ASCVD患者，盡早啟用英克司蘭，相較于常規(guī)降脂治療方案可顯著降低LDL-C水平（60%對比7%，Plt;0.001），顯著提高LDL-C達(dá)標(biāo)率（81.8%對比22.2%，Plt;0.001） [14]。英克司蘭憑借其獨(dú)特的機(jī)制，極大改善患者依從性，且不僅是方便患者用藥，更是真正解決了困擾臨床醫(yī)師長期管理ASCVD患者危險(xiǎn)因素的難題，特別是對于高齡、用藥不規(guī)律且有停藥傾向的患者，為臨床醫(yī)師提供了更便捷的血脂管理方式[15]。

長期管理LDL-C水平，通過降脂達(dá)到預(yù)防并降低ASCVD主要不良事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)是臨床管理ASCVD患者的終極目標(biāo)。動脈粥樣硬化是一個(gè)連續(xù)的慢性、進(jìn)展性病理過程，涉及多種機(jī)制，其中脂質(zhì)浸潤學(xué)說被廣泛接受，認(rèn)為血脂異常在動脈粥樣硬化的形成和進(jìn)展中扮演關(guān)鍵角色。LDL-C及其他含有載脂蛋白B的脂蛋白膽固醇在動脈壁內(nèi)的沉積是動脈粥樣硬化形成的始動環(huán)節(jié)。動脈內(nèi)皮下的LDL-C被巨噬細(xì)胞吞噬后形成泡沫細(xì)胞，這些泡沫細(xì)胞的累積形成脂質(zhì)條紋，并可能進(jìn)一步演變?yōu)閯用}粥樣硬化斑塊。隨著斑塊的增長和負(fù)荷的增加，ASCVD的臨床表現(xiàn)可能變得明顯。相反，斑塊的逆轉(zhuǎn)，即體積的減少和負(fù)荷的降低，有助于降低心血管事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[16-17]。因此，英克司蘭是否具有逆轉(zhuǎn)斑塊的潛力一直是臨床醫(yī)師關(guān)注的一個(gè)重要問題。

該病例中，患者采用英克司蘭聯(lián)合治療方案后，除了觀察到血脂水平顯著下降外，患者右側(cè)頸內(nèi)動脈中較大斑塊從16.1 mm×5.5 mm減小至11.8 mm×5.3 mm，狹窄程度從76%降至59%。這一結(jié)果表明，通過加用英克司蘭進(jìn)行強(qiáng)化降脂治療，動脈粥樣硬化斑塊的逆轉(zhuǎn)是可能實(shí)現(xiàn)的。然而，關(guān)于斑塊逆轉(zhuǎn)現(xiàn)象的具體機(jī)制，目前尚需進(jìn)一步的科學(xué)探索以明確其原因。一方面，LDL-C水平的顯著降低被認(rèn)為是導(dǎo)致斑塊減小的主要因素；另一方面，英克司蘭除了降低血脂外，是否還通過其他潛在的生物學(xué)效應(yīng)對斑塊逆轉(zhuǎn)產(chǎn)生影響，這一點(diǎn)仍待未來的研究來闡明和驗(yàn)證。未來的研究將有助于深入理解英克司蘭在動脈粥樣硬化治療中的作用機(jī)制，以及其對心血管健康可能帶來的全面益處。此外，多項(xiàng)大規(guī)模隨機(jī)對照試驗(yàn)（RCT）正在進(jìn)行中，其中包括一項(xiàng)在中國人群中進(jìn)行的Ⅳ期臨床研究V-ACCELERATE（NCT06372925）比較了英克司蘭聯(lián)合阿托伐他汀與單獨(dú)使用阿托伐他汀在伴血脂升高的急性心肌梗死發(fā)作患者中對冠狀動脈粥樣斑塊體積百分比的影響。隨著斑塊相關(guān)研究的深入，預(yù)計(jì)將為英克司蘭在改善斑塊方面提供更多數(shù)據(jù)支持。

4 小結(jié)與展望

從臨床研究到真實(shí)世界實(shí)踐，英克司蘭作為全球首個(gè)用于降膽固醇的siRNA藥物，已顯示出顯著的降血脂療效。而且這種新型療法憑借1年2針的獨(dú)特優(yōu)勢，不僅為患者提供了一種更為便捷的治療方案，而且通過提高治療依從性，有助于減少血脂的波動，實(shí)現(xiàn)血脂的長久平穩(wěn)控制。在血脂管理領(lǐng)域，英克司蘭的潛力不僅限于降低血脂水平，還可能通過影響動脈粥樣硬化的病理過程，為心血管疾病的預(yù)防和治療提供新的視角。盡管目前對于英克司蘭促進(jìn)斑塊逆轉(zhuǎn)的機(jī)制尚需進(jìn)一步研究，但初步結(jié)果已經(jīng)為未來可能的心血管保護(hù)作用提供了希望。隨著對英克司蘭作用機(jī)制的深入理解，以及更多關(guān)于其在不同患者群體中應(yīng)用的研究結(jié)果的發(fā)布，期待英克司蘭能夠在提高患者生活質(zhì)量和降低心血管事件風(fēng)險(xiǎn)方面發(fā)揮更大的作用。

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