主動脈瓣狹窄合并心臟淀粉樣變的研究進展

【摘要】主動脈瓣狹窄（AS）合并心臟淀粉樣變（CA）的患病率在老年群體中并不罕見。由于AS和CA有相似的臨床、影像和實驗室檢查表現(xiàn)使其診斷具有挑戰(zhàn)性，而AS-CA患者較單獨AS患者預(yù)后更差，延遲診斷將增加死亡風(fēng)險。隨著診斷成像技術(shù)發(fā)展，多模態(tài)、多參數(shù)綜合評估方法和有效藥物的研發(fā)有助于AS-CA的早期診斷和治療，從而有效改善患者預(yù)后?，F(xiàn)總結(jié)AS-CA的流行病學(xué)、病理生理學(xué)、發(fā)病機制、診斷和治療的研究進展。

【關(guān)鍵詞】主動脈瓣狹窄；心臟淀粉樣變；多模態(tài)影像

【DOI】10.16806/j.cnki.issn.1004-3934.2024.08.000

Concomitant Aortic Stenosis and Cardiac Amyloidosis

LONG Xiejing，QIU Yue，MA Chunyan，CHEN Xin

（Department of Cardiovascular Ultrasound， The First Hospital of China Medical University， Clinical Medical Research Center of Imaging in Liaoning Province， Shenyang 110001， Liaoning， China ）

【Abstract】The prevalence of the coexistence of aortic stenosis （AS） and cardiac amyloidosis （CA） is not uncommon in elderly. The diagnosis of AS-CA is challenging due to the similar clinical， imaging， and laboratory features between the two diseases. However， patients with AS-CA have a worse prognosis than patients with AS alone， and delayed diagnosis increases the risk of death. With the development of imaging techniques， The multimodal and multiparameter comprehensive assessment is conducive to a diagnosis of early AS-CA at present， as to formulate personalized treatment and improve patient outcomes. This article reviews the recent progress in the epidemiology， pathophysiology， pathogenesis， diagnosis， and treatment of AS-CA.

【Keywords】 Aortic stenosis;Cardiac amyloidosis;Multimodal imaging

主動脈瓣狹窄（aortic stenosis，AS）作為常見的心臟瓣膜疾病，在50歲以上的人群中患病率為0.2%，80歲以上的人群中的患病率為9.8%^[1-3]。癥狀性AS患者延誤診治平均生存時間為2～3年，目前尚無有效藥物可延緩AS的進展，主動脈瓣置換是病因治療唯一選擇^[4]。

淀粉樣變是指異常折疊的自體蛋白轉(zhuǎn)化為淀粉樣纖維聚集物沉積于細(xì)胞外基質(zhì)引起的重要器官功能障礙的一組綜合征^[5]。心臟是淀粉樣變最常累及的器官，心臟淀粉樣變（cardiac amyloidosis，CA）是指不溶性淀粉樣纖維蛋白沉積于心肌細(xì)胞外基質(zhì)，可導(dǎo)致心臟形態(tài)結(jié)構(gòu)改變及進行性心力衰竭。目前已知的超過35種異常前體蛋白中9種沉積于心肌細(xì)胞外基質(zhì)^[6-7]，最常見的2種為原發(fā)性免疫球蛋白輕鏈型（light-chain amyloidosis，AL）和遺傳性甲狀腺素轉(zhuǎn)載蛋白型淀粉樣變（transthy-retinrelated amyloidosis，ATTR）。ATTR型是老年AS患者中最常見的CA類型，尤其在70歲以上男性群體中更為常見^[8-9]。AS-CA患者在老年群體中并不少見，而二者存在的共同特征使得其在診斷和治療上更為復(fù)雜。近年來隨著對疾病臨床認(rèn)識的加深、無創(chuàng)檢查技術(shù)的發(fā)展以及有效藥物的研發(fā)，有助于協(xié)助AS-CA的早期診斷和治療。現(xiàn)就AS-CA的流行病學(xué)、病理生理學(xué)、發(fā)病機制、診斷和治療進行綜述。

1""流行病學(xué)

由于缺乏大數(shù)據(jù)庫支持，AS合并CA相關(guān)流行病學(xué)數(shù)據(jù)較少。AS-CA在老年群體更常見，既往研究報道患病率為4% ～ 16%^{[8，10-13]}。AS-CA患病率受年齡、診斷方法及診斷標(biāo)準(zhǔn)的影響，如放射性核素成像較磁共振檢測ATTR-CA更靈敏，但對檢測AL-CA作用有限。既往研究中，接受外科主動脈瓣置換術(shù)的患者經(jīng)活檢診斷CA患病率最低（4%），Rosenblum等利用放射性核素評估ATTR-CA，重度AS合并ATTR-CA的患病率為13%^[12]。

2""病理生理學(xué)和發(fā)病機制

CA淀粉樣物質(zhì)可沉積于心臟任何部位，以心肌和瓣膜最為常見。淀粉樣物質(zhì)的沉積往往從基底部向心尖部進展，引起心室壁增厚、心室壁僵硬度增加、充盈受損，繼發(fā)左心室舒張功能障礙，后期發(fā)展成典型的限制性生理學(xué)特征。與CA類似，AS患者壓力負(fù)荷增加，病程早期即可出現(xiàn)舒張功能障礙，這與左心室馳張延長和順應(yīng)性降低有關(guān)。AS長期壓力負(fù)荷的增加晚期可引起左心室擴大，收縮功能進行性下降。

目前對于AS合并CA的發(fā)病機制尚不清楚。一方面，淀粉樣蛋白沉積于主動脈瓣可能促進瓣膜間質(zhì)細(xì)胞的凋亡，參與鈣化性AS礦化過程，這與Kristen等^[14]發(fā)現(xiàn)外科手術(shù)切除主動脈瓣中淀粉樣物質(zhì)沉積的高發(fā)生率（74%）相符合；另一方面，壓力負(fù)荷過載可增加氧化應(yīng)激，可能誘發(fā)循環(huán)和組織中淀粉樣物質(zhì)的沉積^[15-16]。

3""AS-CA的診斷

3.1""篩查

3.1.1""臨床和心電圖表現(xiàn)

AS-CA好發(fā)于65歲以上的老年男性^[17]。如果AS患者群體中存在腕管綜合征、腰椎管狹窄、耳聾、早期傳導(dǎo)系統(tǒng)異常、與AS嚴(yán)重程度不成比例的心力衰竭癥狀和右心衰竭（水腫、腹水等）需要常規(guī)進一步排除CA。AS-CA較為特異性的心電圖表現(xiàn)為超聲心動圖診斷的左心室壁增厚與心電圖低電壓不匹配，但約30%的患者缺乏低電壓表現(xiàn)^[18]。此外還可表現(xiàn)為無心肌梗死病史下出現(xiàn)異常Q波的假性梗死波形（主要見于前壁導(dǎo)聯(lián)V₁～V₄）。淀粉樣纖維沉積竇房結(jié)、房室結(jié)和束支可表現(xiàn)不同的心律失常，如心房顫動、室內(nèi)傳導(dǎo)阻滯、束支傳導(dǎo)阻滯等，其中41%～67%的AS-ATTR可發(fā)生心房顫動。

3.1.2""實驗室檢查

B型利鈉鈦（B-type natriuretic peptide， BNP）、N末端B型利鈉鈦前體（N-terminal prohormone BNP， NT-proBNP）及肌鈣蛋白可評估心肌受累情況。其中AS-AL由于游離輕鏈調(diào)節(jié)蛋白激酶誘導(dǎo)BNP分泌，其利鈉肽水平較AS-ATTR更高^[19]。在排除慢性腎病及冠狀動脈疾病的情況下，高敏肌鈣蛋白、BNP和NT-proBNP異常持續(xù)升高對診斷具有提示意義。

3.1.3""超聲心動圖

超聲心動圖對AS-CA的篩查和診斷至關(guān)重要。經(jīng)胸超聲心動圖（transthoracic echocardiography， TTE）可表現(xiàn)為心肌回聲成顆粒閃爍樣、雙房增大、房間隔增厚、少量心包積液、左室壁向心性重構(gòu)（相對室壁厚度＞0.5）、與AS嚴(yán)重程度不成比例的左心室壁厚度（≥15 mm）、右心室壁增厚（≥5 mm）等。AS-CA舒張功能不全較單獨AS患者更嚴(yán)重（Grade≥2， E/e’＞16）^[20]。TTE測量的左室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction"，LVEF）反映左心室收縮功能敏感性較差，二維斑點追蹤技術(shù)測量左室整體縱向應(yīng)變減低（≥－12%）可早期評估收縮功能受損，其減低常表現(xiàn)在基底段和中間段而心尖段往往正常，呈現(xiàn)出“心尖保留”模式。研究^[8]表明二尖瓣環(huán)S’ 速度≤6 cm/s 對射血分?jǐn)?shù)保留的AS患者ATTR-CA診斷具有預(yù)測價值。AS-CA患者中56%為低流量低壓差模式，因此低血流量狀態(tài)AS患者需要對CA進行篩查^[10]。

3.1.4""心臟磁共振

心臟磁共振（cardiac magnetic resonance，CMR）是評估心肌組織學(xué)特征的重要影像手段，但15%AS-CA患者CMR可能并無異常。釓作為細(xì)胞外物質(zhì)會在瘢痕組織或淀粉樣物質(zhì)沉積區(qū)積聚，表現(xiàn)為心肌延遲強化（late gadolinium enhancement， LGE）^[20]。CA的LGE常表現(xiàn)為彌漫心內(nèi)膜下延遲強化，強化區(qū)域與冠狀動脈供血區(qū)域不相符合，嚴(yán)重時可表現(xiàn)為透壁性延遲強化。不同延遲強化表現(xiàn)對疾病分型鑒別存在提示意義，透壁LGE多見于AS-AL型，心內(nèi)膜下LGE多見于AS-ATTR型。T1 mapping 可實現(xiàn)分別在增強前和增強后測量心肌組織T1弛豫時間，其中不使用對比劑的T1 mapping 測量的 native T1值，在CA患者中顯著延長^[21]。由于淀粉樣蛋白沉積于細(xì)胞外間質(zhì)，通過使用對比劑測量細(xì)胞外體積分?jǐn)?shù)反映淀粉樣蛋白沉積程度，可在異常LGE表現(xiàn)之前升高（＞0.58）。此外CMR有助于鑒別其他浸潤性疾病，如結(jié)節(jié)病、法布里病、血色素沉著病等^[22]。研究^[23]顯示，通過光譜CT測量心臟增強掃描延遲期左心室的碘密度值可計算CT的細(xì)胞外容積（extracellular volume， ECV）值，該值與CMR-ECV相關(guān)性為0.94。

3.1.5""RAISE評分系統(tǒng)

Nitsche 等^[13]基于左心室重塑、年齡、損傷、系統(tǒng)病變以及心電圖5個方面開發(fā)一種新的評分系統(tǒng)來預(yù)測AS-CA。主要評估參數(shù)為腕管綜合征病史（3分）、存在右束支傳導(dǎo)阻滯（2分）、年齡≥85歲（1分）、高敏肌鈣蛋白＞20 ng/mL （1分）、室間隔厚度≥18 mm （1分）、二尖瓣E/A＞1.4 （1分）、低電壓（各肢體導(dǎo)聯(lián)QRS振幅≤0.5 mV）或Sokolow-Lyon指數(shù)（SV₁+RV₅）＜1.9 mV（1分）。當(dāng)評分≥2分時敏感性較高（93.6%）；當(dāng)評分≥3分時特異性較高（83.6%）。

3.2""確診

3.2.1""放射性核素骨顯像

研究^[24]顯示對AS患者中疑似CA患者行^99mTc磷酸鹽衍生物（^99mTc-HMDP/DPD/PYP）骨顯像呈現(xiàn)2級/3級心肌攝取，而患者血液/尿液單克隆免疫球蛋白無異常診斷為ATTR-CA的特異度為100%。0級心肌攝取結(jié)合單克隆免疫球蛋白無異常基本排除CA診斷（示蹤劑心臟顯像評分采用Perugini 分級：0級，心肌無攝??；1級，心肌攝取低于肋骨攝?。?級，類似于肋骨攝??；3級，心肌攝取大于肋骨攝?。?sup>[25]。

3.2.2""血液/尿液單克隆游離輕鏈蛋白

免疫固定電泳發(fā)現(xiàn)異常單克隆球蛋白提示AL-CA，游離輕鏈蛋白分析可測量血清/尿液中游離輕鏈κ和λ的濃度并計算其比值。κ/λ正常值為0.26～1.65，當(dāng)κ/λ＜0.26或者κ/λ＞1.65對診斷AL-CA有重要意義。κ/λ值與患者腎臟功能相關(guān)，慢性腎臟疾病的患者隨著腎小球濾過率的降低對輕鏈清除能力下降，尤以κ輕鏈顯著，該比值在這類人群中升高很常見^[22，26]。

3.2.3""活檢

心內(nèi)膜心肌活檢為CA診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，剛果紅是特異性染色方法，淀粉樣蛋白與剛果紅染料的結(jié)合可以呈現(xiàn)蘋果綠的雙折射^[27]，心內(nèi)膜下心肌活檢敏感度為100%。心外組織的活檢陽性率與淀粉樣變類型和部位相關(guān)，總的來說AL型較ATTR型陽性率更高，臨床上最常對腹壁脂肪組織進行活檢，但其陰性不足以排除CA診斷。剛果紅染色陽性需要進一步通過免疫組織化學(xué)/質(zhì)譜技術(shù)對前體蛋白分型。

3.3""AS嚴(yán)重程度評估

重度AS判定標(biāo)準(zhǔn)為：主動脈瓣口面積≤1.0 cm²，主動脈瓣峰值流速≥4 m/s，平均跨瓣壓差≥40 mm Hg（1 mm Hg=0.133 3 kPa），而對于合并CA的AS患者常表現(xiàn)為低流量-低壓差模式（瓣口面積≤1.0 cm²，平均壓差＜40 mm Hg，每搏量指數(shù)＜35 mL/m²）^[28]。AS-CA多呈現(xiàn)低血流狀態(tài)可能與左心室的重塑，嚴(yán)重的舒張功能不全、左心室縱向收縮功能受損有關(guān)。而對于LVEF減低的低血流、低壓差的AS患者嚴(yán)重程度評估應(yīng)使用小劑量多巴酚丁胺試驗鑒別真性或假性重度狹窄。對于LVEF保留的低血流、低壓差的AS患者采用平掃CT量化鈣化評估AS程度，重度AS標(biāo)準(zhǔn)為女性鈣化積分＞1 200 AU，男性＞2 000 AU。值得注意的是，AS-CA患者心肌對正性肌力藥物反應(yīng)并不顯著，可能影響AS真實程度的評估。此外。淀粉樣蛋白可沉積于主動脈瓣瓣葉，而平掃CT僅能捕獲瓣葉鈣化部分從而低估AS程度^[29]。因此，未來增強CT對于促進AS進展的非鈣化成分的識別有望在AS嚴(yán)重程度評估中發(fā)揮更大作用。

4""AS-CA的治療

目前尚無指南共識明確AS-CA患者的最佳管理方案。研究^[12]顯示AS-CA患者行外科主動脈瓣置換術(shù)后嚴(yán)重圍手術(shù)期并發(fā)癥（如致命性心律失常、進行性心力衰竭等）發(fā)生風(fēng)險較高。經(jīng)導(dǎo)管主動脈瓣置換術(shù)對于緩解AS-CA患者癥狀，改善預(yù)后而言可能優(yōu)于外科主動脈瓣置換術(shù)^[22]。繼發(fā)于AL-CA或ATTR-CA的心肌病患者可考慮心臟移植^[30]。多學(xué)科專業(yè)心臟團隊?wèi)?yīng)針對患者具體情況制定個體化治療方案，一旦團隊認(rèn)為手術(shù)效果可能甚微應(yīng)優(yōu)化心力衰竭治療。而對于CA患者主動脈瓣置換術(shù)后人工瓣膜淀粉樣蛋白沉積加速瓣膜功能障礙的風(fēng)險是否更高仍需進一步研究。

AS-CA患者藥物治療主要包括心力衰竭治療（CHAD-STOP療法）、靶向治療。CHAD-STOP療法包括預(yù)防傳導(dǎo)和節(jié)律異常、維持心率、抗凝、利尿以及謹(jǐn)慎使用β受體阻滯劑、鈣通道阻滯劑、地高辛和血管緊張素系統(tǒng)抑制劑^[10]。利尿劑是緩解心力衰竭癥狀行之有效的方法，常使用袢利尿劑結(jié)合鹽皮質(zhì)激素

受體拮抗劑^[22]。CA患者發(fā)生心內(nèi)血栓風(fēng)險未33%，一旦發(fā)生心房顫動，無需考慮CHA₂DS₂-VAS_C評分建議進行抗凝治療^[31-32]。除針對心力衰竭治療方案外，不同類型AS-CA患者存在各自不同治療手段。AS-ATTR患者靶向治療方法主要包括穩(wěn)定轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白（transthyretin，TTR）和抑制TTR合成兩個方面。穩(wěn)定TTR藥物中他法米迪是目前美國食品藥品監(jiān)督管理局唯一獲批的有臨床證據(jù)證實可改善ATTR-CA患者預(yù)后的藥物。研究^[33]顯示30個月的治療中，其顯著降低患者全因死亡率。TTR抑制劑如帕替司蘭和伊諾特生的臨床試驗仍在進行中，基因沉默可能在AS-ATTR患者的管理、治療及改善預(yù)后中發(fā)揮重要作用^[34-35]。AS-AL患者符合自體造血干細(xì)胞移植條件的首選移植，不符合的推薦硼替佐米聯(lián)合治療方案^[36-37]。

5 "小結(jié)與展望

AS-CA患病率與年齡密切相關(guān)，在老年群體中并不罕見，近年來逐漸受到臨床的關(guān)注。隨著對疾病認(rèn)識的加深以及綜合性篩查手段的使用使得AS-CA早期診斷成為可能（圖1）?，F(xiàn)有臨床證據(jù)顯示通過有效藥物結(jié)合介入手段，可有效改善患者預(yù)后。因此關(guān)注對此類患者的篩查，實現(xiàn)早期診斷尤為重要。隨著眾多對AS-CA患者治療方式的深入研究和臨床應(yīng)用，將為AS-CA最佳診療方案的提出提供更多證據(jù)支持。

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收稿日期：2023-10-28