信迪利單抗聯(lián)合鹽酸安羅替尼治療晚期非小細(xì)胞肺癌患者的臨床價(jià)值

【摘要】目的 探討信迪利單抗與鹽酸安羅替尼聯(lián)合治療對晚期非小細(xì)胞肺癌患者免疫功能的影響及藥物安全性。方法 選取2020年10月至2023年9月南京市高淳人民醫(yī)院收治的78例晚期非小細(xì)胞肺癌患者，以隨機(jī)數(shù)字表法進(jìn)行分組，對照組39例予以紫杉醇常規(guī)化療聯(lián)合鹽酸安羅替尼治療，觀察組39例在對照組的基礎(chǔ)上聯(lián)合信迪利單抗治療。21d為1個(gè)治療周期，均治療4個(gè)周期。比較兩組臨床療效，治療前后免疫功能與卡氏功能狀態(tài)量表（KPS）評分，以及治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果 與對照組比，治療后觀察組患者總緩解率更高；與治療前比，兩組患者治療4個(gè)周期后外周血CD4+百分比、CD4+/CD8+比值及KPS評分均升高，與對照組比，觀察組上述指標(biāo)升高幅度均更大；外周血CD8+百分比降低，與對照組比，觀察組外周血CD8+百分比降低幅度更大（均Plt;0.05）；兩組患者各項(xiàng)不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均Pgt;0.05）。結(jié)論 信迪利單抗、鹽酸安羅替尼聯(lián)合治療，可有效提高晚期非小細(xì)胞肺癌患者免疫功能，改善功能活動(dòng)狀態(tài)，而且聯(lián)合用藥并不會(huì)增加藥物不良反應(yīng)，具有顯著臨床療效。

【關(guān)鍵詞】晚期非小細(xì)胞肺癌 ; 信迪利單抗 ; 鹽酸安羅替尼 ; 免疫功能 ; 功能狀態(tài)

【中圖分類號】R734.2 【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A 【文章編號】2096-3718.2024.15.0080.03

DOI：10.3969/j.issn.2096-3718.2024.15.026

非小細(xì)胞肺癌是肺癌的常見類型，且本病早期無典型癥狀，確診時(shí)多已發(fā)展至晚期。臨床針對晚期非小細(xì)胞肺癌患者多采取以鉑類為基礎(chǔ)的化療方案，但效果欠佳，且藥物的不良反應(yīng)限制其臨床應(yīng)用。近年來，隨著臨床藥物的不斷發(fā)展，免疫治療與分子靶向治療的優(yōu)勢（如靶向性強(qiáng)、藥物的不良反應(yīng)少等）也逐漸顯現(xiàn)。而安羅替尼作為臨床中常用的一種多靶點(diǎn)受體酪氨酸激酶抑制劑，其可抑制腫瘤血管生成，具有一定的抗腫瘤作用，但其單獨(dú)應(yīng)用治療晚期非小細(xì)胞肺癌的效果仍不甚理想。信迪利單抗是一種新型程序性死亡受體-1抑制劑，其具有高親和性、高選擇性，能夠誘導(dǎo)更強(qiáng)的抗腫瘤免疫應(yīng)答，且既往研究報(bào)道，信迪利單抗聯(lián)合一線化療藥物治療晚期非小細(xì)胞肺癌具有顯著療效 [1]?；诖耍狙芯恐荚谔接懰幬锫?lián)合對晚期非小細(xì)胞肺癌患者臨床療效、免疫功能的影響及藥物安全性，為今后臨床治療晚期非小細(xì)胞癌提供依據(jù)，現(xiàn)報(bào)道如下

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020年10月至2023年9月南京市高淳人民醫(yī)院收治的78例晚期非小細(xì)胞癌患者，以隨機(jī)數(shù)字表法分組。對照組（39例）患者中男性23例，女性16例；年齡58～78歲，平均（65.96±4.12）歲；病程

1～7年，平均（4.62±1.12）年；病理分型：鱗癌24例，

腺癌12例，其他3例；臨床分期[2]：Ⅲ b期22例，

Ⅳ期17例；其中16例具有吸煙史。觀察組（39例）患者中男性24例，女性15例；年齡60～79歲，平均（66.38±4.09）歲；病程1～8年，平均（4.57±1.09）年；病理分型：鱗癌23例，腺癌13例，其他3例；臨床分期：Ⅲ b期24例，Ⅳ期15例；其中14例有吸煙史。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05），可進(jìn)行比較分析。納入標(biāo)準(zhǔn)：⑴符合《美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)非小細(xì)胞肺癌指南2019 V1版更新要點(diǎn)解讀》 [3]中的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；⑵預(yù)估生存期至少3個(gè)月；⑶卡氏功能狀態(tài)量表（KPS）評分[4]在60分及以上。排除標(biāo)準(zhǔn)：⑴既往未接受過系統(tǒng)性治療；⑵近1個(gè)月接受抗腫瘤藥物治療；⑶存在本研究所涉及相關(guān)藥物禁忌證；⑷伴腸穿孔、血栓栓塞及梗阻；⑸合并難以控制的高血壓。本研究經(jīng)南京市高淳人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者及家屬均簽署知情同意書。

1.2 治療方法 78例晚期非小細(xì)胞肺癌患者均予以抗感染、止咳、止痛等對癥處理，并予以營養(yǎng)支持。第1、8天予以注射用白蛋白結(jié)合型紫杉醇[齊魯制藥（海南）有限公司，國藥準(zhǔn)字H20193309，規(guī)格：100 mg/瓶]130 mg/m2，將藥物融入100 mL 0.9%氯化鈉溶液，靜脈滴注30 min。

對照組患者另予以鹽酸安羅替尼膠囊（正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20180003，規(guī)格：

10 mg/粒）10 mg/次，1次/d，第1～14天口服，停藥7 d，21 d為1個(gè)治療周期。觀察組在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)合信迪利單抗，將200 mg信迪利單抗[信達(dá)生物制藥（蘇州）有限公司，國藥準(zhǔn)字S20180016，規(guī)格：10 mL∶100 mg]加入100 mL 0.9%生理鹽水中，靜脈滴注，輸注持續(xù)時(shí)間30～60 min/次，每個(gè)治療周期第1天給藥，1次/d，21 d為1個(gè)周期。兩組均治療4個(gè)周期后進(jìn)行效果評估。

1.3 觀察指標(biāo) ⑴近期療效。采用實(shí)體瘤評估標(biāo)準(zhǔn)，完全緩解：病灶完全消失，且維持至少4周：部分緩解：病灶最長徑之和縮小≥30%，無新病灶，維持至少4周；疾病穩(wěn)定：30%lt;病灶最長徑之和≤20%；疾病進(jìn)展：病灶最長徑之和增大gt;20%，或發(fā)現(xiàn)新病灶[5]。總緩解率=完全緩解率+部分緩解率。⑵免疫指標(biāo)。分別于治療前、治療4個(gè)周期后采集患者空腹靜脈血3mL，采用流式細(xì)胞儀（美國BD公司，型號：BD-FACScan）測定外周血CD4+、CD8+百分比，并計(jì)算CD4+/CD8+比值。⑶功能活動(dòng)狀態(tài)評估。采用KPS評分[4]評估患者治療前后功能活動(dòng)狀態(tài)：患者可以完成日?；顒?dòng)，并且期間未出現(xiàn)明顯的癥狀和體征，則計(jì)100分；患者能夠完成日常活動(dòng)，但期間出現(xiàn)輕微的癥狀和體征，則計(jì)90分；患者勉強(qiáng)能夠活動(dòng)，但會(huì)出現(xiàn)一些癥狀，則計(jì)80分；患者基本可以生活自理，但無法正常工作與生活，則計(jì)70分；大多數(shù)情況下可生活自理，但無法工作，且需要人扶才能行走，則計(jì)60分；日常生活需要幫助并且需要接受藥物治療則計(jì)50分；患者生活無法自理，且需藥物治療則計(jì)40分；患者生活無法自理，且需要入院接受系統(tǒng)治療，但非病重狀態(tài)則計(jì)30分；患者已病重，且喪失生活自理能力，計(jì)

20分；患者已發(fā)展為病危，計(jì)10分；死亡，計(jì)0分，評分越高表示生活自理能力越強(qiáng)。⑷安全性。觀察并記錄患者用藥期間胃腸道反應(yīng)、肝功能損傷、高血壓、血小板減少癥等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)數(shù)資料（臨床總緩解率、各項(xiàng)不良反應(yīng)發(fā)生率）以[例（%）]表示，組間比較行χ2檢驗(yàn)，等級資料采用秩和檢驗(yàn)；計(jì)量資料（免疫功能、KPS評分）經(jīng)S-W法檢驗(yàn)證實(shí)符合正態(tài)分布且方差齊，以（ x ±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，治療前后比較采用配對t檢驗(yàn)。Plt;0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較 觀察組患者總緩解率高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05），見表1。

2.2 兩組患者免疫功能與KPS評分比較 與治療前比，兩組患者治療后外周血CD4+百分比、CD4+/CD8+比值及KPS評分均升高，觀察組均高于對照組；外周血CD8+百分比降低，觀察組低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均Plt;0.05），見表2。

2.3 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 兩組患者各項(xiàng)不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均Pgt;0.05），見表3。

3 討論

非小細(xì)胞肺癌是常見的一種肺癌病理類型，大多數(shù)患者確診時(shí)已處于晚期，藥物保守治療是晚期非小細(xì)胞肺癌的主要手段。安羅替尼屬于多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑，其可通過抑制血管內(nèi)皮生長因子受體、纖維母細(xì)胞生長因子受體及血小板源生長因子受體等多個(gè)激酶，從而抑制新生血管的形成；同時(shí)還可抑制腫瘤細(xì)胞增殖，以達(dá)抗腫瘤效果[6]。安羅替尼靶向治療雖可在一定程度上控制病情進(jìn)展，但現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究表明，機(jī)體免疫狀態(tài)與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展存在密切關(guān)聯(lián)，機(jī)體免疫力下降可能會(huì)導(dǎo)致腫瘤的惡性發(fā)展，所以，針對非小細(xì)胞肺癌患者應(yīng)加強(qiáng)免疫治療，但單純采取安羅替尼治療對于改善患者免疫功能方面效果欠佳[7-8]。

信迪利單抗可調(diào)節(jié)免疫功能，其可通過占位性結(jié)合程序性死亡受體-1（PD-1），重建腫瘤免疫監(jiān)測機(jī)制，進(jìn)一步解除機(jī)體的免疫逃逸狀態(tài)，并活化CD4+ T淋巴細(xì)胞，促進(jìn)靶向殺傷腫瘤細(xì)胞，同時(shí)還能增強(qiáng)T淋巴細(xì)胞浸潤，以調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境，更好地控制疾病進(jìn)展，從而提高患者日?；顒?dòng)功能[9]。另外，安羅替尼可增加血管通透性，因此，在此基礎(chǔ)上予以信迪利單抗，可促進(jìn)藥物作用于病灶，從而更好地發(fā)揮藥理作用，兩者聯(lián)合應(yīng)用，發(fā)揮多靶點(diǎn)作用機(jī)制，促使產(chǎn)生腫瘤免疫應(yīng)答，進(jìn)而提高整體治療效果[10-11]。本研究結(jié)果顯示，治療后與對照組比，觀察組患者總緩解率、外周血CD4+百分比、CD4+/CD8+比值及KPS評分均升高，外周血CD8+百分比降低，這說明信迪利單抗聯(lián)合安羅替尼治療更能有效改善患者T淋巴細(xì)胞功能，激活免疫系統(tǒng)，從而有效提高患者免疫功能，控制疾病進(jìn)展，提高日?；顒?dòng)功能。

免疫治療可激活機(jī)體抗腫瘤免疫反應(yīng)，提高免疫功能，但也會(huì)相應(yīng)地出現(xiàn)各種不良反應(yīng)。本研究組間各項(xiàng)不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這說明信迪利單抗聯(lián)合安羅替尼治療晚期非小細(xì)胞肺癌患者，并不會(huì)增加藥物不良反應(yīng)，可見該方案的安全性良好。安羅替尼為小分子多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑，其主要不良反應(yīng)為胃腸道反應(yīng)、高血壓、肝功能異常等，而信迪利單抗不良反應(yīng)與激活T淋巴細(xì)胞有關(guān)，包括免疫相關(guān)肺炎、胃腸道反應(yīng)、血小板減少等，故而在聯(lián)合治療后不良反應(yīng)會(huì)有所增加，但信迪利單抗治療后患者耐受程度高，因此不會(huì)明顯增加不良反應(yīng)，聯(lián)合治療安全性良好[12-13]。

綜上，臨床在對晚期非小細(xì)胞肺癌患者治療中，可予以信迪利單抗、鹽酸安羅替尼聯(lián)合治療，可控制疾病進(jìn)展，改善免疫功能與功能活動(dòng)狀態(tài)，且聯(lián)合用藥并不會(huì)增加藥物不良反應(yīng)，安全性良好。但本研究也存在不足之處，選取病例數(shù)較少，故下一步有待選取更大樣本量，以提供更全面的參考依據(jù)。

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1 作者簡介：邢雅軍，碩士研究生，主治醫(yī)師，研究方向：腫瘤綜合治療。

通信作者：汪明云，碩士研究生，副主任醫(yī)師，研究方向：腫瘤綜合診療。E-mail：447170433@qq.com