氯雷他定調(diào)節(jié)TLR4/MyD88/NF-κB信號(hào)通路對(duì)ox-LDL誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙的影響

摘要" 目的：探討氯雷他定（LTD）調(diào)節(jié)Toll樣受體4（TLR4）/髓樣分化因子88（MyD88）/核因子-κB（NF-κB）信號(hào)通路對(duì)氧化型低密度脂蛋白（ox-LDL）誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙的影響。方法：以人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞（HUVEC）為研究對(duì)象，噻唑藍(lán)（MTT）法檢測(cè)不同濃度ox-LDL誘導(dǎo)HUVEC的存活率；取對(duì)數(shù)生長(zhǎng)期HUVEC，分為對(duì)照組、ox-LDL組（ox-LDL 100 μg/mL）、LTD低濃度組（LTD-L組）、LTD中濃度組（LTD-M組）、LTD高濃度組（LTD-H組）、LTD高濃度＋LPS組（LTD-H＋LPS組），除對(duì)照組外，其余各組按照相應(yīng)濃度藥物處理。MTT法檢測(cè)細(xì)胞存活率；酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）檢測(cè)細(xì)胞上清液中一氧化氮（NO）、內(nèi)皮素-1（ET-1）含量；實(shí)時(shí)熒光定量聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（qRT-PCR）檢測(cè)細(xì)胞中單核細(xì)胞趨化因子-1（MCP-1）、白介素-8（IL-8）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、血管內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子-1（VCAM-1）表達(dá)水平；流式細(xì)胞儀檢測(cè)細(xì)胞凋亡率；蛋白免疫印跡法（Western Blot）檢測(cè)TLR4/MyD88/NF-κB通路相關(guān)蛋白表達(dá)水平。結(jié)果：100 μg/mL的ox-LDL誘導(dǎo)HUVEC的存活率接近半抑制濃度（IC50）值。與對(duì)照組相比，ox-LDL組HUVEC存活率、NO含量明顯下降，HUVEC凋亡率、ET-1含量、MCP-1、IL-8、TNF-α、VCAM-1表達(dá)、TLR4、MyD88、磷酸化NF-κB（p-NF-κB） p65/NF-κB p65明顯增加，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；與ox-LDL組相比，LTD-L組、LTD-M組、LTD-H組HUVEC存活率、NO含量明顯增加，HUVEC凋亡率、ET-1含量、MCP-1、IL-8、TNF-α、VCAM-1表達(dá)、TLR4、MyD88、p-NF-κB p65/NF-κB p65明顯下降，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；與LTD-H組相比，LTD-H＋LPS組HUVEC存活率、NO含量明顯下降，HUVEC凋亡率、ET-1含量、MCP-1、IL-8、TNF-α、VCAM-1表達(dá)、TLR4、MyD88、p-NF-κB p65/NF-κB p65明顯增加，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)論：LTD通過抑制TLR4/MyD88/NF-κB信號(hào)通路，可減輕ox-LDL誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙。

關(guān)鍵詞" 內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙；氯雷他定；Toll樣受體4；髓樣分化因子88；核因子-κB；氧化型低密度脂蛋白；實(shí)驗(yàn)研究

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2024.19.013

心血管疾病是我國(guó)居民致殘和死亡的主要原因，每年約占總死亡人數(shù)的40%［1］。據(jù)報(bào)道，動(dòng)脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）是大多數(shù)心血管疾病的病理基礎(chǔ)，主要發(fā)生原因是位于血管內(nèi)壁的單核細(xì)胞黏附、內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙等，而內(nèi)皮功能障礙還可引發(fā)多種心血管疾病，如高血壓、缺血性心臟病、糖尿病性心肌病等［2］。氧化型低密度脂蛋白（ox-LDL）是導(dǎo)致AS發(fā)生的關(guān)鍵風(fēng)險(xiǎn)因素，但ox-LDL引發(fā)內(nèi)皮功能障礙的關(guān)鍵機(jī)制尚未得到充分解釋，并且目前缺乏有效的治療藥物［3］。氯雷他定（loratadine，LTD）是一種長(zhǎng)效非鎮(zhèn)靜三環(huán)類抗組胺藥，已廣泛用于治療與季節(jié)性過敏、花粉熱、特應(yīng)性皮炎相關(guān)的過敏癥狀［4］。除此之外LTD具有其他藥理特性，如抗炎作用［5］。Toll樣受體（Toll-like receptor，TLR）4屬于TLR家族中的成員之一，負(fù)責(zé)炎癥通路的激活。髓樣分化因子88（myeloid differentiation factor 88，MyD88）研究最多的是TLR信號(hào)適配器，主要是TLR4。MyD88的激活導(dǎo)致核因子-κB（nuclear factor kappa B predominate，NF-κB）的上調(diào)，最終導(dǎo)致炎性細(xì)胞因子的釋放［6］。本研究旨在探討LTD調(diào)節(jié)TLR4/MyD88/NF-κB信號(hào)通路對(duì)ox-LDL

基金項(xiàng)目" 青海省衛(wèi)生計(jì)生委科研課題（No.2018-wjzd-01）

作者單位" 青海省心腦血管病專科醫(yī)院（西寧 810000），E-mail：adksui@163.com

引用信息" 趙小玲，孫蓮蓮，高英英.氯雷他定調(diào)節(jié)TLR4/MyD88/NF-κB信號(hào)通路對(duì)ox-LDL誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙的影響［J］.中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2024，22（19）：3534-3538.

誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙的影響。

1" 材料與方法

1.1" 細(xì)胞來源

中國(guó)科學(xué)院典型培養(yǎng)物保藏中心提供人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞（HUVEC）。將細(xì)胞在含有10% 胎牛血清（FBS）的RPMI1640中培養(yǎng)并在37 ℃、5%二氧化碳（CO2）的培養(yǎng)箱中進(jìn)行常規(guī)傳代。

1.2" 主要材料、儀器

LTD（江蘇蘇中藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司）；噻唑藍(lán)（MTT）試劑、RNA提取試劑盒、實(shí)時(shí)熒光定量聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（qRT-PCR）試劑盒、增強(qiáng)化學(xué)發(fā)光試劑（enhanced chemiluminescence，ECL）試劑盒均購(gòu)自碧云天生物科技有限公司；TLR4激活劑脂多糖（LPS，Sigma公司）；內(nèi)皮素-1（ET-1）酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）試劑盒（Ramp;D公司）；一氧化氮（NO）ELISA檢測(cè)試劑盒（上海雙贏生物科技有限公司）；逆轉(zhuǎn)錄試劑盒（上海西唐生物科技有限公司）；異硫氰酸熒光素（FITC）標(biāo)記葡聚糖（杭州曉柚生物科技有限公司）；V-異硫氰酸熒光素（Annexin V）-FITC細(xì)胞凋亡檢測(cè)試劑盒（索寶萊科技有限公司）；Abcam公司提供TLR4、MyD88、磷酸化NF-κB（p-NF-κB）p65、NF-κB p65一抗。酶標(biāo)儀（Bio-Rad公司）；CL1500 成像系統(tǒng)（Thermo Fisher Scientific）；流式細(xì)胞儀（BD Biosciences）。

1.3" MTT法檢測(cè)不同濃度ox-LDL誘導(dǎo)HUVEC的存活率

將細(xì)胞接種于96孔板上，分別經(jīng)50、100、200 μg/mL的ox-LDL處理，分別作為50 μg/mL ox-LDL組、100 μg/mL ox-LDL組、200 μg/mL ox-LDL組，同時(shí)以未經(jīng)處理的細(xì)胞為對(duì)照組，各組分別孵育24 h后，加入10 μL的MTT。4 h后用100 μL二甲基亞砜處理細(xì)胞。2 h后使用酶標(biāo)儀測(cè)量490 nm處的光密度（OD）值，計(jì)算細(xì)胞存活率。

1.4" 細(xì)胞分組及處理

取對(duì)數(shù)生長(zhǎng)期的HUVEC，分為對(duì)照組、ox-LDL組、LTD低濃度組（LTD-L組）、LTD中濃度組（LTD-M組）、LTD高濃度組（LTD-H組）、LTD高濃度＋LPS組（LTD-H＋LPS組）。其中ox-LDL組將細(xì)胞暴露于100 μg/mL ox-LDL處理24 h；根據(jù)文獻(xiàn)參考及前期處理，LTD-L組、LTD-M組、LTD-H組分別在100 μg/mL ox-LDL刺激下，以50、100、200 μmol/L的LTD處理細(xì)胞［7］，LTD-H＋LPS組在LTD-H組基礎(chǔ)上，同時(shí)以2 μg/mL LPS處理［8］。

1.5" MTT法檢測(cè)細(xì)胞存活率

將HUVEC按照1.4分組及處理，各組分別孵育24 h后，加入10 μL的MTT。4 h后用100 μL二甲基亞砜處理細(xì)胞。2 h后使用酶標(biāo)儀測(cè)量490 nm處的光密度（OD）值，計(jì)算細(xì)胞存活率。

1.6" ELISA檢測(cè)細(xì)胞上清液中NO、ET-1含量

將密度為1×105個(gè)細(xì)胞/孔的HUVEC接種在96孔板中，按照1.4分組及處理，收集細(xì)胞上清液，按照ELISA試劑盒檢測(cè)NO、ET-1含量。

1.7" qRT-PCR檢測(cè)細(xì)胞中MCP-1、IL-8、TNF-α、VCAM-1 mRNA表達(dá)水平

使用Trizol試劑分離HUVEC中的RNA，使用Nanodrop分光光度計(jì)定量RNA濃度，然后將分離的RNA采用逆轉(zhuǎn)錄試劑盒合成cDNA進(jìn)行qRT-PCR，然后根據(jù)qRT-PCR試劑盒說明書配置相應(yīng)體系，根據(jù)2－ΔΔCT法分析單核細(xì)胞趨化因子-1（MCP-1）、白介素-8（IL-8）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、血管內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子-1（VCAM-1）mRNA表達(dá)。引物序列見表1。

1.8" 流式細(xì)胞儀檢測(cè)細(xì)胞凋亡率

將各組HUVEC接種到6孔板中，細(xì)胞凋亡實(shí)驗(yàn)按照Annexin V-FITC細(xì)胞凋亡檢測(cè)試劑盒說明書操作。通過流式細(xì)胞儀評(píng)估HUVEC的凋亡百分比。

1.9" 蛋白免疫印跡法（Western Blot）檢測(cè)TLR4/MyD88/NF-κB通路相關(guān)蛋白表達(dá)水平

采用改進(jìn)的放射免疫沉淀法（RIPA）緩沖液裂解HUVEC，將提取的30 μg蛋白質(zhì)從變性聚丙烯酰胺凝膠中分離，然后使用半干轉(zhuǎn)移方法轉(zhuǎn)移到聚偏二氟乙烯膜上，用脫脂牛奶封閉 2 h，并在4 ℃下與一抗孵育過夜，然后在室溫下將膜與辣根過氧化物酶偶聯(lián)二抗進(jìn)行印跡，Tris緩沖鹽水-Tween洗滌3次，ECL試劑盒觀察蛋白質(zhì)條帶，CL1500成像系統(tǒng)分析條帶灰度值，ImageJ計(jì)算蛋白表達(dá)。其中一抗分別為TLR4、MyD88、p-NF-κB p65、NF-κB p65。

1.10" 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 26.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。符合正態(tài)分布的定量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，多組間比較采用單因素方差分析，進(jìn)一步行SNK-q檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2" 結(jié)" 果

2.1" 不同濃度ox-LDL對(duì)HUVEC存活率的影響

與對(duì)照組相比，50 μg/mL ox-LDL組、100 μg/mL ox-LDL組、200 μg/mL ox-LDL組HUVEC存活率均明顯降低（P＜0.05），呈劑量依賴性，因100 μg/mL ox-LDL處理HUVEC，其生存率接近半抑制濃度（IC50）值，故作為后續(xù)研究濃度值。詳見表2。

2.2" LTD對(duì)HUVEC凋亡率的影響

ox-LDL組HUVEC凋亡率較對(duì)照組明顯增加（P＜0.05）；LTD-L組、LTD-M組、LTD-H組HUVEC凋亡率較ox-LDL組明顯降低（P＜0.05）；LTD-H＋LPS組HUVEC凋亡率較LTD-H組明顯增加（P＜0.05）。詳見圖1、表3。

2.3" LTD對(duì)HUVEC存活率的影響

ox-LDL組HUVEC存活率較對(duì)照組明顯下降（P＜0.05）；LTD-L組、LTD-M組、LTD-H組HUVEC存活率較ox-LDL組明顯增加（P＜0.05）；LTD-H＋LPS組HUVEC存活率較LTD-H組明顯下降（P＜0.05）。詳見表4。

2.4" LTD對(duì)HUVEC上清液中NO、ET-1含量的影響

ox-LDL組HUVEC上清液中ET-1含量較對(duì)照組明顯增加，NO含量明顯降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；LTD-L組、LTD-M組、LTD-H組HUVEC上清液中ET-1含量較ox-LDL組明顯降低，NO含量明顯增加，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；LTD-H＋LPS組HUVEC上清液中ET-1含量較LTD-H組明顯增加，NO含量明顯降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。詳見表5。

2.5" LTD對(duì)HUVEC中MCP-1、IL-8、TNF-α、VCAM-1 mRNA表達(dá)的影響

ox-LDL組MCP-1、IL-8、TNF-α、VCAM-1 mRNA表達(dá)較對(duì)照組明顯增加（P＜0.05）；LTD-L組、LTD-M組、LTD-H組MCP-1、IL-8、TNF-α、VCAM-1 mRNA表達(dá)較ox-LDL組明顯降低（P＜0.05）；LTD-H＋LPS組MCP-1、IL-8、TNF-α、VCAM-1 mRNA表達(dá)較LTD-H組明顯增加（P＜0.05）。詳見表6。

2.6" LTD對(duì)HUVEC中TLR4/MyD88/NF-κB通路相關(guān)蛋白表達(dá)的影響

ox-LDL組TLR4、MyD88、p-NF-κB p65/NF-κB p65表達(dá)較對(duì)照組明顯增加（P＜0.05）；LTD-H＋LPS組TLR4、MyD88、p-NF-κB p65/NF-κB p65表達(dá)較LTD-H組均明顯增加（P＜0.05）；LTD-L組、LTD-M組、LTD-H組TLR4、MyD88、p-NF-κB p65/NF-κB p65表達(dá)較ox-LDL組明顯降低（P＜0.05）。詳見表7、圖2。

3" 討" 論

AS是由血管內(nèi)膜中的ox-LDL過度積累引起的，隨后形成斑塊［9］。盡管已經(jīng)提出了氧化應(yīng)激、脂質(zhì)代謝紊亂和炎癥等機(jī)制可以解釋AS的形成，但內(nèi)皮功能障礙被認(rèn)為是造成AS主要因素［10］。因此，更好地了解ox-LDL誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙的分子機(jī)制將推動(dòng)AS研究的發(fā)展，并有助于開發(fā)新的治療方法。本研究采用不同濃度的ox-LDL誘導(dǎo)HUVEC損傷，結(jié)果發(fā)現(xiàn)100 μg/mL ox-LDL處理HUVEC，其生存率接近IC50值，因此，將100 μg/mL ox-LDL作為后續(xù)誘導(dǎo)HUVEC損傷的使用濃度。

LTD是一種用于治療過敏性鼻炎和蕁麻疹的藥物。廖雪麗等［11］研究發(fā)現(xiàn)，在慢性難治性蕁麻疹病人中，LTD聯(lián)合左西替利嗪可以改善病人不良反應(yīng)及臨床各癥狀評(píng)分，臨床療效較佳。劉靜等［12］研究發(fā)現(xiàn)LTD聯(lián)合通竅止鼽湯可以增強(qiáng)兒童變應(yīng)性鼻炎病人身體免疫力，提高治療效果，改善相關(guān)臨床癥狀。此外，研究發(fā)現(xiàn)LTD具有一定的抗炎作用。如謝宇飛等［13］研究證明在小兒急性支氣管炎病人中，LTD可以緩解炎癥反應(yīng)，抑制炎性因子釋放，增強(qiáng)病人免疫功能。值得關(guān)注的，Zhou等［7］研究發(fā)現(xiàn)，LTD可以緩解ox-LDL誘導(dǎo)的內(nèi)皮炎癥，保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞功能。李貴琦等［14］研究發(fā)現(xiàn)LTD能抑制ox-LDL誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)、細(xì)胞黏附。此外，在血管內(nèi)皮細(xì)胞中，NO、ET-1是其中重要的內(nèi)皮源性血管活性物質(zhì)，在一定程度上反映內(nèi)皮功能的損傷［15］。MCP-1、VCAM-1是很重要的兩種黏附分子，可引起內(nèi)皮細(xì)胞抗黏附、抗凝功能失調(diào)，加速AS形成［1］。本研究發(fā)現(xiàn)，ox-LDL誘導(dǎo)的HUVEC中，細(xì)胞存活率明顯下降，凋亡率明顯增加，細(xì)胞內(nèi)皮功能受損（NO含量下降，ET-1含量升高），細(xì)胞黏附嚴(yán)重（MCP-1、VCAM-1表達(dá)上調(diào)），炎癥反應(yīng)增加（IL-8、TNF-α），在一定程度上表明ox-LDL誘導(dǎo)的HUVEC受損，造成內(nèi)皮功能障礙。經(jīng)不同濃度LTD處理后，細(xì)胞存活率明顯上升，凋亡率明顯下降，改善了細(xì)胞內(nèi)皮功能的受損、細(xì)胞黏附程度，減輕炎癥反應(yīng)，表明LTD可以改善ox-LDL誘導(dǎo)的HUVEC受損，緩解內(nèi)皮功能障礙，但具體機(jī)制還需研究。

TLR家族是先天免疫系統(tǒng)非常重要的識(shí)別受體，可識(shí)別病原體、受損相關(guān)分子模式啟動(dòng)炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，TLR4是其中成員之一，一旦被危險(xiǎn)信號(hào)分子激活后，可通過MyD88依賴性途徑傳遞信號(hào)，進(jìn)而激活不同的轉(zhuǎn)錄因子，包括NF-κB，最終促進(jìn)炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生［16］。如Wang等［17］研究證明神苓白術(shù)散通過抑制TLR4/MyD88/NF-κB信號(hào)通路發(fā)揮抗病毒作用，同時(shí)抑制輪狀病毒誘導(dǎo)的炎性細(xì)胞因子含量。Sun等［18］研究證明異牡荊素通過抑制TLR4/MyD88/NF-κB通路改善急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎炎癥。值得一提的，Jang等［19］研究發(fā)現(xiàn)，LTD可通過抑制TLR4/MyD88通路介導(dǎo)的NF-κB、AP-1表達(dá)，抑制急性胃炎小鼠炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生。本研究發(fā)現(xiàn)，ox-LDL誘導(dǎo)的HUVEC中TLR4、MyD88、p-NF-κB p65/NF-κB p65上調(diào)，提示ox-LDL誘導(dǎo)的HUVEC受損可能與TLR4/MyD88/NF-κB通路被激活有關(guān)。經(jīng)不同濃度LTD處理后，TLR4、MyD88、p-NF-κB p65/NF-κB p65下調(diào)，緩解了內(nèi)皮功能障礙，推測(cè)LTD可能通過激活TLR4/MyD88/NF-κB通路改善ox-LDL誘導(dǎo)的HUVEC內(nèi)皮功能障礙。為進(jìn)一步驗(yàn)證該結(jié)論，以TLR4激活劑LPS進(jìn)行恢復(fù)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)LPS逆轉(zhuǎn)了LTD對(duì)ox-LDL誘導(dǎo)的HUVEC的保護(hù)作用，提示LTD通過抑制TLR4/MyD88/NF-κB信號(hào)通路可減輕ox-LDL誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙。

綜上所述，LTD可以緩解ox-LDL誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙，可能與抑制TLR4/MyD88/NF-κB信號(hào)通路有關(guān)。

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（收稿日期：2023-01-02）

（本文編輯郭懷?。?/p>