艾帕洛利托沃瑞利單抗注射液獲國家藥品監(jiān)督管理局附條件批準(zhǔn)上市

2024年9月30日，國家藥品監(jiān)督管理局官網(wǎng)顯示：艾帕洛利托沃瑞利單抗注射液獲得附條件批準(zhǔn)上市，用于既往接受含鉑化療治療失敗的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌患者。

艾帕洛利托沃瑞利單抗是一種雙特異性抗體。2020年3月，我國Ⅰ期臨床研究啟動(dòng)，2022年開展關(guān)鍵Ⅱ期臨床研究，2023年8月以Ⅱ期臨床研究結(jié)果向國家藥監(jiān)局遞交附條件上市申請(qǐng)。

一、復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌及關(guān)注人群

先說說什么是宮頸癌。宮頸癌全稱為子宮頸癌，是生長在女性子宮頸上的惡性腫瘤。如果將子宮比作胎兒的房子，那么子宮頸就是房門。房門與外界相通（子宮頸暴露于陰道），容易受到創(chuàng)傷及外界細(xì)菌、病毒等病原體的侵襲，發(fā)生病變。研究表明，高危人乳頭瘤病毒（HPV）持續(xù)性感染是宮頸癌發(fā)生的必要病因。此外，人類免疫缺陷病毒（HIV）感染、口服避孕藥、初次性行為年齡和多性伴也是宮頸癌的高危因素。

目前，宮頸癌是我國女性第二大惡性腫瘤，在全球影響女性健康的惡性腫瘤中排名第四位。我國宮頸癌的發(fā)病年齡主要集中在40～50歲和60～70歲，而全球?qū)m頸癌則最常見于35～44歲。近年來，我國宮頸癌的發(fā)病率和死亡率有升高和年輕化的趨勢，其中近60%的病例來自農(nóng)村地區(qū)，宮頸癌防治形勢不容樂觀。

不過，宮頸癌也是目前唯一發(fā)病機(jī)制明確并且可以進(jìn)行預(yù)防的惡性腫瘤，通過婦科查體等手段對(duì)宮頸進(jìn)行觀察，在宮頸取樣進(jìn)行篩查，能夠發(fā)現(xiàn)早期病變。2009年，我國開始實(shí)施女性“兩癌篩查”的免費(fèi)公共衛(wèi)生項(xiàng)目，有效降低了宮頸癌的發(fā)病率和死亡率。宮頸癌篩查主要采取“三階梯”程序，包括細(xì)胞學(xué)檢查（TCT）、病毒學(xué)檢查（HPV）、陰道鏡和活檢（必要時(shí)宮頸錐切）。

復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌是指經(jīng)初始手術(shù)和（或）放化療后，再次出現(xiàn)宮頸、陰道等盆腔部位的腫瘤復(fù)發(fā)，淋巴結(jié)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（肺、肝、骨等）或患者初診時(shí)腫瘤已出現(xiàn)在宮頸外的盆腔部位、淋巴結(jié)或肺、肝、骨等遠(yuǎn)處。

二、復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌的藥物治療

宮頸癌早期通過根治性手術(shù)和（或）放化療可以實(shí)現(xiàn)臨床治愈，5年生存率在90%以上；但是，復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌是一種無法治愈的疾病，目前尚缺乏有效治療措施，5年生存率僅17%左右，整體預(yù)后較差。

化療作為傳統(tǒng)抗腫瘤治療方式，在宮頸癌的治療中也占有一席之地。以順鉑為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療是復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。紫杉類和鉑類的聯(lián)合化療可作為復(fù)發(fā)性宮頸癌的一線化療方案，二線化療可考慮選擇白蛋白結(jié)合型紫杉醇、多西他賽、氟尿嘧啶、吉西他濱等。

而在全身化療的基礎(chǔ)上加用抗血管生成藥物，不僅能夠提高治療的有效率，也能夠在化療基礎(chǔ)上給予維持治療。缺點(diǎn)是個(gè)別患者經(jīng)治療（如使用貝伐珠單抗、阿帕替尼、安羅替尼等藥物）后會(huì)出現(xiàn)高血壓、血栓栓塞等不良事件。

近年來，免疫治療在復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌的治療中也表現(xiàn)出了一定的優(yōu)勢，尤其是免疫檢查點(diǎn)抑制劑，如程序性死亡受體-1（PD-1）/程序性死亡配體-1（PD-L1）抑制劑。其中，PD-1抑制劑聯(lián)合化療已成為PD-L1陽性復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移宮頸癌的一線治療推薦，革新了既往治療模式。

此外，抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）也可作為復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌的治療選擇。

三、艾帕洛利托沃瑞利單抗注射液的臨床療效及安全性

艾帕洛利托沃瑞利單抗實(shí)質(zhì)上是一種天然混合物：靶向PD-1的艾帕洛利單抗與靶向人細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白-4（CTLA-4）的托沃瑞利單抗的混合物，固定配比為2∶1。在此基礎(chǔ)上，通過對(duì)抗體氨基酸殘基進(jìn)行精準(zhǔn)修飾、對(duì)氨基酸進(jìn)行突變等藥物設(shè)計(jì)，以增強(qiáng)混合抗體的穩(wěn)定性，并改變抗體的半衰期。

理論上，不同作用機(jī)制的免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合用藥，可以解除對(duì)免疫細(xì)胞的雙重抑制，激活患者的抗腫瘤免疫反應(yīng)，起到協(xié)同增效的作用。所以，艾帕洛利托沃瑞利單抗特異性地結(jié)合PD-1和CTLA-4受體，阻斷PD-1與PD-L1及CTLA-4與B7-1/B7-2兩條免疫檢查點(diǎn)信號(hào)通路，同時(shí)解除兩條通路對(duì)T淋巴細(xì)胞的抑制作用，促進(jìn)對(duì)腫瘤特異性的T細(xì)胞免疫活化，進(jìn)而發(fā)揮抗腫瘤作用。

一項(xiàng)I期臨床研究評(píng)估了艾帕洛利托沃瑞利單抗在人體內(nèi)的安全性、耐受性和藥物代謝動(dòng)力學(xué)特性。該研究共納入518例中國患者，按照每3周靜脈注射1次，劑量從0.3 mg/kg遞增至10 mg/kg給藥治療。研究結(jié)果顯示，患者總體耐受性良好，三種最常見的治療相關(guān)不良事件是皮疹（13.5%）、甲狀腺功能減退（13.3%）和瘙癢（3.16%）。對(duì)于初始免疫治療的宮頸癌患者，艾帕洛利托沃瑞利單抗表現(xiàn)出了良好的抗腫瘤活性：客觀緩解率（ORR：腫瘤體積縮小達(dá)到預(yù)先規(guī)定值并能維持一定時(shí)限的患者比例）為28.3%。綜合分析后，Ⅱ期臨床研究隨即展開，推薦給藥方案為5 mg/kg，每3周靜脈注射1次，繼續(xù)評(píng)估其在宮頸癌中的療效及安全性。

關(guān)鍵Ⅱ期注冊研究（DUBHE-C

-206，一項(xiàng)多中心、單臂、開放的臨床試驗(yàn)）納入了經(jīng)過一線含鉑化療（±貝伐珠單抗）方案治療后失敗并且未接受過免疫治療的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌患者，共計(jì)148例。截至數(shù)據(jù)獲取日期，中位隨訪時(shí)間為11.0個(gè)月。治療的ORR為33.8%，64.9%的患者在接受治療后疾病得到了控制。生存獲益方面，50%的患者在5.4個(gè)月內(nèi)疾病未進(jìn)展，45%的患者在治療后6個(gè)月疾病未進(jìn)展。中位總生存的延長獲益時(shí)間（OS）尚未達(dá)到，顯示此藥具有較長的療效持續(xù)時(shí)間。安全性分析結(jié)果顯示，與治療相關(guān)的不良事件發(fā)生率為70.3%，其中24.3%為3級(jí)及以上（中重度不良事件），3例（2.0%）患者終止治療，但大多數(shù)不良事件可控。

研究針對(duì)不同的患者群體進(jìn)行深入分析，結(jié)果顯示：即使患者既往經(jīng)過三線及以上的多線治療，患者的ORR仍舊達(dá)到30.9%。在病理類型及既往接受貝伐珠單抗治療、既往接受放療方面，結(jié)果與整體研究人群的ORR數(shù)據(jù)一致。正是這項(xiàng)研究促使了艾帕洛利托沃瑞利單抗在中國獲批上市。

艾帕洛利托沃瑞利單抗研究在2017年6月立項(xiàng)，2019年、2020年先后在美國和中國獲批臨床試驗(yàn)并啟動(dòng)臨床研究直至上市，前后歷經(jīng)七年。隨著對(duì)免疫治療藥物作用機(jī)制的深入理解，以及抗體技術(shù)的日益成熟，期待更多的雙特異性抗體類藥物上市，引爆“第四次制藥業(yè)革命”。