丁酸鈉對(duì)脂多糖聯(lián)合D-氨基半乳糖誘導(dǎo)小鼠急性肝損傷的保護(hù)作用及其機(jī)制

［摘 要］ 目的：探討丁酸鈉 （NaB） 脂多糖 （LPS） 聯(lián)合D-氨基半乳糖 （D-Gal） 誘導(dǎo)小鼠急性肝損傷的保護(hù)作用，并闡明其作用機(jī)制。方法：30只雄性昆明小鼠隨機(jī)分為對(duì)照組、模型組和NaB組，每組10 只。NaB 組小鼠給予200 mg·kg-1·d-1 NaB，對(duì)照組和模型組小鼠給予等體積無菌水。模型組和NaB 組小鼠腹腔注射20 μg·kg-1 LPS 和600 mg·kg-1 D-Gal 誘導(dǎo)建立小鼠急性肝損傷模型。檢測(cè)各組小鼠體質(zhì)量和肝臟質(zhì)量，計(jì)算肝臟指數(shù)。HE 染色觀察各組小鼠肝臟組織病理形態(tài)表現(xiàn)，試劑盒檢測(cè)各組小鼠血清中丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT） 和天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST） 活性及肝臟組織中總超氧化物歧化酶（T-SOD） 和過氧化氫酶（CAT） 活性及丙二醛（MDA） 水平，Western blotting 法檢測(cè)各組小鼠肝臟組織中核因子E2相關(guān)因子2（Nrf2）和血紅素加氧酶1（HO-1）蛋白表達(dá)水平。結(jié)果：各組小鼠體質(zhì)量比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0. 05）；與對(duì)照組比較，模型組小鼠肝臟指數(shù)明顯升高（Plt;0. 01）；與模型組比較，NaB 組小鼠肝臟指數(shù)明顯降低（Plt;0. 01）。HE 染色觀察，對(duì)照組小鼠肝臟組織結(jié)構(gòu)正常，肝細(xì)胞邊界清晰、大小一致，圍繞中央靜脈呈放射狀均勻排列，且核位于細(xì)胞中央；模型組小鼠可見肝細(xì)胞排列紊亂，細(xì)胞腫脹，多發(fā)灶狀肝細(xì)胞壞死，炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)及出血；與模型組比較， NaB 組肝細(xì)胞形態(tài)結(jié)構(gòu)得到改善， 炎癥浸潤(rùn)減少。與對(duì)照組比較， 模型組小鼠血清中ALT 和AST 活性均明顯升高（Plt;0. 01）；與模型組比較，NaB 組小鼠血清中ALT 和AST 活性均明顯降低（Plt;0. 05 或Plt;0. 01）。與對(duì)照組比較，模型組小鼠肝臟組織中T-SOD 和CAT 活性均明顯降低（Plt;0. 01），MDA 水平明顯升高（Plt;0. 01）；與模型組比較，NaB 組小鼠肝臟組織中T-SOD 和CAT 活性均明顯升高（Plt;0. 05或Plt;0. 01），MDA 水平明顯降低（Plt;0. 01）。Western blotting法檢測(cè)，與對(duì)照組比較， 模型組小鼠肝臟組織中Nrf2 和HO-1 蛋白表達(dá)水平均明顯降低（Plt;0. 05）； 與模型組比較，NaB組小鼠肝臟組織中Nrf2和HO-1蛋白表達(dá)水平均明顯升高 （Plt;0. 01）。結(jié)論：NaB對(duì)LPS/D-Gal誘導(dǎo)的小鼠急性肝損傷具有保護(hù)作用，其機(jī)制可能與NaB 上調(diào)肝臟組織中Nrf2 和HO-1 蛋白表達(dá)和增加抗氧化酶活性，進(jìn)而減輕肝臟氧化應(yīng)激水平有關(guān)。

［關(guān)鍵詞］ 丁酸鈉； 急性肝損傷； 氧化應(yīng)激； 核因子E2 相關(guān)因子2； 血紅素加氧酶1

［中圖分類號(hào)］ R459. 3 ［文獻(xiàn)標(biāo)志碼］ A

肝硬化、病毒性肝炎和肝癌等肝臟疾病每年造成200 余萬人死亡， 占全球死亡人數(shù)的4% ［1］。急性肝損傷是指由感染、酒精中毒和藥物等多種因素導(dǎo)致的急性肝臟功能損害及肝細(xì)胞壞死， 是肝臟疾病的重要誘因［2］。急性肝損傷發(fā)展迅速，診治不及時(shí)可導(dǎo)致急性肝衰竭， 危及患者生命。急性肝損傷持續(xù)性發(fā)生將轉(zhuǎn)變?yōu)槁愿螕p傷， 進(jìn)一步導(dǎo)致肝硬化和肝癌。肝損傷是一個(gè)發(fā)病率和死亡率較高的世界性健康問題，目前除肝移植外，尚無有效的治療方法， 受肝臟供體的限制， 僅有少部分患者接受了有效的治療［3-4］。因此，探索安全、天然和有效的急性肝損傷防治藥物具有重要意義。丁酸鈉（sodium butyrate， NaB） 為天然存在的短鏈脂肪酸鹽， 是大纖維食物經(jīng)細(xì)菌發(fā)酵的主要代謝產(chǎn)物， 結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單且不良反應(yīng)少，具有腸道屏障功能保護(hù)、抑制炎癥和抗氧化等作用， 開發(fā)應(yīng)用前景良好［5-7］。近期有研究［8-9］ 證實(shí)NaB 在肝功能保護(hù)方面具有潛能。研究［10］ 顯示：氧化應(yīng)激是誘發(fā)肝損傷的主要病理過程之一。肝細(xì)胞壞死會(huì)隨著過氧化氫酶（catalase， CAT） 和超氧化物歧化酶（superoxide dismutase， SOD）等抗氧化酶活性的降低而惡化。因此， 抑制氧化應(yīng)激可以成為緩解急性肝損傷的靶標(biāo)。脂多糖（lipopolysaccharide， LPS） 聯(lián)合D- 氨基半乳糖（D-galactosamine， D-Gal） 可造成肝細(xì)胞變性壞死， 其建立的小鼠急性肝損傷模型與人類急性肝損傷的病理特征相似， 常用于探索肝損傷機(jī)制和潛在防治藥物。核因子E2 相關(guān)因子2（nuclear factor E2-related factor 2，Nrf2） 是一種重要的轉(zhuǎn)錄因子， 是改善不同氧化應(yīng)激和炎癥相關(guān)疾病所必需的細(xì)胞因子［11］。血紅素加氧酶1（heme oxygenase-1， HO-1） 是一種可誘導(dǎo)的酶，對(duì)暴露于多種刺激， 如病毒和細(xì)菌產(chǎn)物， 包括LPS、細(xì)胞因子、癌基因、絲裂原及生長(zhǎng)因子，所引起的炎癥過程和氧化組織損傷具有保護(hù)作用。Nrf2 是HO-1 表達(dá)的主要激活劑［ 12］。研究［ 13］顯示： 上調(diào)Nrf2 蛋白表達(dá)可增強(qiáng)相關(guān)抗氧化酶的活性， 從而改善急性肝損傷。研究［14］ 表明：NaB 通過促進(jìn)Nrf2 的表達(dá)刺激下游抗氧化酶的轉(zhuǎn)錄， 從而有助于改善高脂肪飲食誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激。因此，本研究通過LPS/D-Gal 誘導(dǎo)構(gòu)建急性肝損傷小鼠模型， 探討NaB 對(duì)急性肝損傷小鼠的影響，并從氧化應(yīng)激的角度闡明其可能的機(jī)制， 為NaB開發(fā)利用及急性肝損傷防治奠定基礎(chǔ)。

1 材料與方法

1. 1 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物、主要試劑和儀器 30只雄性昆明小鼠，體質(zhì)量（20±2） g，購(gòu)于湖南省長(zhǎng)沙市天勤生物技術(shù)有限公司，動(dòng)物生產(chǎn)許可證號(hào)：SCXK （湘）2019-001。NaB 購(gòu)于美國(guó)Sigma-Aldrich 公司，血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（alanine aminotransferase，ALT）、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（aspartateaminotransferase， AST）、總 SOD （total SOD，T-SOD）、丙二醛（malondialdehyde， MDA） 和CAT 試劑盒均購(gòu)于南京建成生物工程研究所，Nrf2 和HO-1 購(gòu)于武漢三鷹生物技術(shù)有限公司，β-actin 購(gòu)于杭州華安生物技術(shù)有限公司，兔二抗購(gòu)于美國(guó)Abclonal 公司，鼠二抗購(gòu)于武漢亞科因生物技術(shù)有限公司。電泳儀電源購(gòu)于北京六一儀器廠，凝膠成像儀購(gòu)于上海天能科技有限公司，酶標(biāo)儀購(gòu)于美國(guó)Bio-Tek 儀器有限公司。

1. 2 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物分組和模型制備 30雄性昆明小鼠隨機(jī)分為對(duì)照組、模型組和NaB 組， 每組10 只，常規(guī)飼料喂養(yǎng)，自由飲水，12 h 光/暗循環(huán)。各組小鼠均采用灌胃給藥方式，NaB 組小鼠給予200 mg·kg-1·d-1 NaB［15］， 對(duì)照組和模型組小鼠給予等體積無菌水，持續(xù)灌胃7 周。末次給藥1 h 后，模型組和NaB 組小鼠腹腔注射20 μg·kg-1 LPS 和600 mg·kg-1 D-Gal 誘導(dǎo)建立小鼠急性肝損傷模型［16］。實(shí)驗(yàn)過程中，每周測(cè)定小鼠體質(zhì)量，密切觀察小鼠狀態(tài)。取各組小鼠肝臟組織，稱量肝臟質(zhì)量，計(jì)算各組小鼠肝臟指數(shù)。肝臟指數(shù)=小鼠肝臟質(zhì)量（g） /小鼠體質(zhì)量（g）。

1. 3 HE 染色觀察各組小鼠肝臟組織病理形態(tài)表現(xiàn) 將4% 多聚甲醛固定的肝臟組織脫水并包埋于石蠟塊中，制備5 μm 厚的切片，用蘇木精和伊紅處理小鼠肝臟組織，切片，光學(xué)顯微鏡下觀察各組小鼠肝臟組織病理形態(tài)表現(xiàn)。

1. 4 試劑盒檢測(cè)各組小鼠血清中ALT和AST活性 模型小鼠建立6 h 后麻醉，采用眼球摘除法收集小鼠血液樣本，分離血清，參照生化試劑盒說明書操作，檢測(cè)各組小鼠血清中ALT 和AST 活性。

1. 5 試劑盒檢測(cè)各組小鼠肝臟組織中 T-SOD 和CAT活性及MDA水平 取各組小鼠肝臟組織，按照1∶ 9 的比例將小鼠肝臟組織與預(yù)冷生理鹽水混合勻漿，2 500 r·min-1 離心10 min，取上清，采用試劑盒檢測(cè)各組小鼠肝臟組織中T-SOD 和CAT 活性及MDA 水平。

1. 6 Western blotting法檢測(cè)各組小鼠肝臟組織中Nrf2和HO-1蛋白表達(dá)水平 取小鼠冷凍肝臟組織20 mg，提取組織總蛋白。樣品通過SDS-PAGE 分離， 切出含有靶蛋白和內(nèi)參的凝膠并轉(zhuǎn)印。將PVDF 膜于5% 脫脂奶粉中封閉，并于4 ℃下與一抗孵育過夜，室溫孵育二抗1～2 h，ECL 顯影，采用Image J 軟件分析蛋白條帶灰度值， 以β-actin 為內(nèi)參，計(jì)算目的蛋白表達(dá)水平。目的蛋白表達(dá)水平=目的蛋白條帶灰度值/內(nèi)參蛋白條帶灰度值。

1. 7 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用 SPSS 26. 0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。各組小鼠體質(zhì)量和肝臟指數(shù)，血清中ALT 和AST 活性，肝臟組織中T-SOD 和CAT 活性及MDA 水平，肝臟組織中Nrf2 和HO-1 蛋白表達(dá)水平均符合正態(tài)分布， 以x±s 表示， 多組間樣本均數(shù)比較采用單因素方差分析，組間樣本均數(shù)兩兩比較采用SNK-q 檢驗(yàn)。以Plt;0. 05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2. 1 各組小鼠體質(zhì)量和肝臟指數(shù) 各組小鼠體質(zhì)量比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0. 05）。與對(duì)照組比較， 模型組小鼠肝臟指數(shù)明顯升高（Plt;0. 01）。與模型組比較，NaB 組小鼠肝臟指數(shù)明顯降低（Plt;0. 01）。見表1。

2. 2 各組小鼠肝臟組織病理形態(tài)表現(xiàn) 對(duì)照組小鼠肝臟組織結(jié)構(gòu)正常， 肝細(xì)胞邊界清晰、大小一致，圍繞中央靜脈呈放射狀均勻排列，且核位于細(xì)胞中央。模型組小鼠可見肝細(xì)胞排列紊亂，細(xì)胞腫脹，多發(fā)灶狀肝細(xì)胞壞死，炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)及出血。與模型組比較，NaB 組肝細(xì)胞形態(tài)結(jié)構(gòu)得到改善，炎癥浸潤(rùn)減少。見圖1。

2. 3 各組小鼠血清中 ALT 和 AST 活性 與對(duì)照組比較，模型組小鼠血清中ALT 和AST 活性均明顯升高（Plt;0. 01）。與模型組比較， NaB 組小鼠血清中ALT 和AST 活性均明顯降低（Plt;0. 05 或Plt;0. 01）。見表2。

2. 4 各組小鼠肝臟組織中 T-SOD和 CAT活性及MDA水平 與對(duì)照組比較，模型組小鼠肝臟組織中T-SOD 和CAT 活性均明顯降低（Plt;0. 01），MDA 水平明顯升高（Plt;0. 01）。與模型組比較，NaB 組小鼠肝臟組織中T-SOD 和CAT 活性均明顯升高（Plt;0. 05 或Plt;0. 01），MDA 水平明顯降低（Plt;0. 01）。見表3。

2. 5 各組小鼠肝臟組織中 Nrf2和 HO-1蛋白表達(dá)水平 與對(duì)照組比較，模型組小鼠肝臟組織中Nrf2 和HO-1 蛋白表達(dá)水平均明顯降低（Plt;0. 05）。與模型組比較， NaB 組小鼠肝臟組織中Nrf2 和HO-1 蛋白表達(dá)水平均明顯升高（Plt;0. 01）。見圖2。

3 討 論

肝臟在調(diào)節(jié)新陳代謝、體內(nèi)平衡和免疫活動(dòng)方面發(fā)揮重要作用。LPS 作為一種經(jīng)典的內(nèi)毒素，可誘導(dǎo)肝細(xì)胞凋亡和壞死。D-Gal 是一種氨基糖，是抑制肝細(xì)胞中RNA 和蛋白質(zhì)合成的肝毒性物質(zhì)之一，可導(dǎo)致肝損傷。D-Gal 可特異性地增強(qiáng)肝臟對(duì)LPS 細(xì)胞毒性作用的敏感性，促進(jìn)急性肝損傷的發(fā)生發(fā)展［17］。本研究結(jié)果顯示：與對(duì)照組比較，模型組小鼠肝臟指數(shù)明顯升高，血清中ALT 和AST 活性明顯升高，出現(xiàn)明顯細(xì)胞結(jié)構(gòu)紊亂、壞死及炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，提示急性肝損傷模型構(gòu)建成功；與模型組比較，NaB 組小鼠肝臟指數(shù)明顯降低，且NaB 明顯改善了廣泛的細(xì)胞壞死和炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)。ALT 和AST 是催化氨基酸與酮酸之間氨基轉(zhuǎn)移的酶， 當(dāng)肝細(xì)胞受損時(shí)，ALT 和AST 由肝細(xì)胞釋放至血液中， 導(dǎo)致血清中ALT 和AST 活性升高。AST 和ALT 的血清活性已被公認(rèn)為肝臟組織損傷的敏感血清學(xué)指標(biāo)， 其異常升高可引起肝細(xì)胞損傷和壞死［18］。NaB 干預(yù)后， 因腹腔注射LPS/D-Gal 小鼠血清中ALT 和AST 活性明顯降低，提示NaB 可有效緩解急性肝損傷。

氧化應(yīng)激與急性肝損傷的發(fā)病有密切關(guān)聯(lián)，抑制氧化應(yīng)激可能是急性肝損傷發(fā)展的潛在預(yù)防措施［19］。SOD 與CAT 的功能相互關(guān)聯(lián)，均可通過直接清除氧自由基發(fā)揮肝細(xì)胞保護(hù)作用。MDA 是脂質(zhì)過氧化的最終產(chǎn)物，MDA 水平可提示肝臟氧化損傷的程度［20］。研究［21］ 顯示：NaB 可通過提高抗氧化穩(wěn)定性改善奶山羊亞急性瘤胃酸中毒。研究［22］發(fā)現(xiàn)：NaB 干預(yù)可減輕過氧化氫引起的氧化損傷，升高細(xì)胞中SOD 和CAT 等抗氧化酶活性，明顯降低活性氧（resctive oxygen species，ROS） 和MDA水平。本研究結(jié)果顯示：經(jīng)過NaB 的干預(yù)，腹腔注射LPS/D-Gal 的急性肝損傷小鼠MDA 水平升高和CAT 及T-SOD 活性降低的情況被逆轉(zhuǎn)。提示NaB具有抗氧化應(yīng)激活性， 有助于清除ROS， 從而減輕急性肝損傷的嚴(yán)重程度。

抗氧化應(yīng)激的機(jī)制是目前研究的熱點(diǎn)，核因子κB（nuclear factor kappa-B，NF-κB）、沉默調(diào)節(jié)蛋白1（silent information regulator protein 1， SIRT1） /Nrf2、磷脂酰肌醇3 激酶（phosphatidylinositol 3-kinase， PI3K） - 蛋白激酶B （protein kinase B，Akt）、Akt/叉頭框蛋白O1 （orkhead box proteinO1，F(xiàn)oxO1） 和Nrf2/HO-1 等通路受到廣泛關(guān)注，其中，Nrf2/HO-1 通路作為人體最關(guān)鍵的內(nèi)源性防護(hù)系統(tǒng)之一，在保護(hù)機(jī)體免受氧化應(yīng)激過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用。在無應(yīng)激條件下， Nrf2 在蛋白酶體中以Kelch 樣環(huán)氧氯丙烷相關(guān)蛋白1 （Kelch-likeECH-associated protein 1，Keap1） 依賴性方式不斷泛素化和降解。在氧化條件下，Keap1 中關(guān)鍵半胱氨酸殘基被共價(jià)修飾， 阻止其介導(dǎo)Nrf2 泛素化，新合成的Nrf2 可以積累并轉(zhuǎn)移至細(xì)胞核中，與肌腱膜纖維肉瘤蛋白（musculoaponeurotic fibrosarcomaprotein，MAF） 蛋白二聚化，以促進(jìn)細(xì)胞保護(hù)基因的轉(zhuǎn)錄。Nrf2 缺乏會(huì)加重小鼠原代肝細(xì)胞中ROS 的積累［23］。Nrf2/HO-1 信號(hào)傳導(dǎo)在多種肝臟疾病中的關(guān)鍵作用已被證實(shí)，包括非酒精性脂肪性肝病、酒精性肝病和肝缺血再灌注損傷等［24-25］。TANG 等［26］研究發(fā)現(xiàn)：NaB 通過促進(jìn)糖原合成酶激酶3 β（glycogen synthase kinase-3β，GSK-3β） /Nrf2 信號(hào)通路和線粒體功能，防止高脂肪飲食誘導(dǎo)的肥胖大鼠的氧化應(yīng)激。LUO 等［27］ 研究發(fā)現(xiàn)： NaB 通過G 蛋白偶聯(lián)受體43 （G protein coupled receptor 43，GPR43） /β 抑制蛋白2（β-arrestin-2） /核因子（nuclear factor kappa-B，NF-κB） 信號(hào)通路部分減少炎癥反應(yīng)，明顯減輕了LPS 誘導(dǎo)的肝損傷。本研究結(jié)果顯示：與對(duì)照組比較，急性肝損傷小鼠肝臟組織中Nrf2 和HO-1 蛋白表達(dá)水平明顯降低，NaB 干預(yù)可明顯上調(diào)Nrf2 和HO-1 蛋白表達(dá)。

綜上所述，NaB 對(duì)LPS/D-GalN 誘導(dǎo)的小鼠急性肝損傷具有保護(hù)作用， 其作用機(jī)制可能與NaB上調(diào)肝臟組織中Nrf2 和HO-1 蛋白表達(dá)和減少肝臟氧化損傷，進(jìn)而增加抗氧化酶活性有關(guān)。

利益沖突聲明：所有作者聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：龍毅參與研究設(shè)計(jì)、實(shí)驗(yàn)質(zhì)量控制和論文撰寫，游子怡參與實(shí)驗(yàn)操作、數(shù)據(jù)收集和統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，譚秀英參與研究設(shè)計(jì)和實(shí)驗(yàn)質(zhì)量控制，張柔參與實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)收集和文獻(xiàn)檢索，張鈺浛參與實(shí)驗(yàn)操作和數(shù)據(jù)收集整理，楊麗娜參與研究設(shè)計(jì)、實(shí)驗(yàn)質(zhì)量控制和論文審校。

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