百合地黃湯及其類方治療抑郁癥的研究進展

摘要：抑郁癥是一種常見的精神疾病，對患者的身心健康造成了極大的影響。百合地黃湯及其類方作為《金匱要略》中的經(jīng)典方劑，近年來越來越多的被使用到抑郁癥的治療當中。通過對百合地黃湯及其類方治療抑郁癥的研究進展進行綜述，以期為臨床治療提供參考。

關(guān)鍵詞：抑郁癥；百合地黃湯；百合知母湯；百合雞子湯

中圖分類號：R749.4+1 文獻標志碼：A 文章編號：1007-2349（2024）12-0088-04

百合地黃湯及其類方首載于《金匱要略·百合狐惑陰陽毒病脈證治第三》，原文中主治疾病為百合病及其變證，因其癥狀表現(xiàn)的精神恍惚，沉默喜靜，寡言少語、飲食及行為失調(diào)、睡眠障礙、感覺失常與現(xiàn)代抑郁癥中的情緒、行為、睡眠等癥狀相契合^［1］，近年來在臨床上已被廣泛地應(yīng)用于抗抑郁治療，并被研究證實具有改善抑郁的作用。本文通過系統(tǒng)地梳理相關(guān)文獻，從機制研究、臨床研究兩方面對百合地黃湯及其類方進行綜合分析，旨在探討百合地黃湯及其類方治療抑郁癥的可能機制，以期為后續(xù)臨床研究提供新的視角。

1 百合病及其類方的抗抑郁機制研究

1.1 調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)水平 單胺類神經(jīng)遞質(zhì)是最先提出的抑郁癥發(fā)病機制假說，目前研究也最為廣泛。大腦中的神經(jīng)遞質(zhì)主要包括去甲腎上腺素（norepinephrine，NE）、多巴胺（dopamine，DA）和5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT），其功能失調(diào)與抑郁癥的發(fā)生密切相關(guān)^［2］。劉奇等^［3］研究發(fā)現(xiàn)，百合知母湯可以通過上調(diào)血清及大腦皮質(zhì)中5-HT、NE的水平，改善慢性溫和不可預(yù)見性應(yīng)激（CUMS）結(jié)合孤養(yǎng)大鼠行為，發(fā)揮抗抑郁作用^［3］。薛劍等^［4］實驗認為百合地黃湯可以提升CUMS大鼠海馬內(nèi)NE、5-HT、DA含量，降低單胺氧化酶水平，百合地黃湯的抗抑郁作用與抑制單胺氧化酶活性，從而提升大鼠海馬內(nèi)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)含量有關(guān)。此外，潘文超等^［5］研究發(fā)現(xiàn)，百合地黃湯可以改善誘導(dǎo)的陰虛內(nèi)熱行為，提升大鼠血清中神經(jīng)遞質(zhì)NE、5-HT、DA及γ氨基丁酸（GABA）水平，發(fā)揮抗抑郁作用。

1.2 抑制炎癥因子 抑郁癥的發(fā)病與機體的炎癥狀態(tài)有關(guān)，促炎性細胞因子水平的上升，是目前判斷抑郁癥發(fā)病的標志物之一，常見的促炎性細胞因子包括IL-1、IL-1β、IL-6、TNF-α等^［6］。周湘樂^［7］研究發(fā)現(xiàn)百合地黃湯能夠下調(diào)血清IL-1β含量，提高海馬5-HT水平，顯著改善CUMS大鼠的抑郁樣行為學表現(xiàn)。作為潛在的抑郁癥炎性標志物，NOD樣受體熱蛋白結(jié)構(gòu)域3（NLRP3）炎癥小體能夠介導(dǎo)中樞神經(jīng)炎癥反應(yīng)，引起腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)改變及抑郁癥狀的出現(xiàn)。趙洪慶等^［8］研究發(fā)現(xiàn)，焦慮性抑郁癥大鼠海馬NLRP3，ASC，Caspase-1表達顯著增加，同時血液與海馬組織中的炎癥因子IL-1β，IL-6，IL-18升高，提示NLRP3炎癥小體激活能夠誘導(dǎo)外周及中樞炎癥因子的產(chǎn)生，而百合地黃湯的干預(yù)能夠抑制模型大鼠NLRP3小體激活。IL-4屬于血清抗炎性因子，它可以通過抑制IL-1β表達來調(diào)節(jié)IL-1β誘導(dǎo)的抑郁行為，抑制炎癥的發(fā)生和發(fā)展。王海蘭^［9］研究發(fā)現(xiàn)，百合地黃湯能夠有效提升SD大鼠血清IL-4含量，促進大鼠海馬區(qū)DA陽性表達，改善大鼠抑郁狀態(tài)。在合方研究^［10］中也發(fā)現(xiàn)百合地黃湯合酸棗仁湯能夠通過抑制模型大鼠血清中TNF-α、IL-6、IL-1的過度分泌及增加腦海馬BDNF含量，改善CUMS大鼠的行為學表現(xiàn)。

1.3 調(diào)控下丘腦-垂體-腎上腺素軸 長期應(yīng)激會導(dǎo)致下丘腦-垂體-腎上腺軸（hypothalmic-pitu-itary-adrenal axis，HPA）過度激活，皮質(zhì)酮（CORT）和血清促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）大量分泌，進而造成對海馬區(qū)等腦區(qū)結(jié)構(gòu)功能損傷是導(dǎo)致抑郁的機制之一。環(huán)磷酸腺苷（cAMP）作為細胞內(nèi)重要的第二信使，對HPA軸存在調(diào)節(jié)作用^［11］。周小如等^［12］研究發(fā)現(xiàn)，百合地黃湯各劑量組能明顯改善抑郁模型小鼠的抑郁樣行為，并同時改善抑郁模型小鼠HPA軸激活的狀態(tài)，提升抑郁模型小鼠海馬cAMP含量，百合地黃湯抗抑郁作用機制可能與抑制應(yīng)激狀態(tài)下HPA軸功能亢進以及提高海馬cAMP含量有關(guān)。

1.4 改善神經(jīng)可塑性，保護海馬神經(jīng)元 腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中重要的神經(jīng)營養(yǎng)因子，在神經(jīng)元生長與存活過程中必不可少，它的表達和功能異常與抑郁癥的產(chǎn)生密切相關(guān)。百合地黃湯能夠在改善大鼠海馬區(qū)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)及其代謝產(chǎn)物濃度的同時，顯著提升大鼠腦內(nèi)海馬內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)中Bc1-2、BDNF、CREB和P-CREB的蛋白表達水平，預(yù)防和抑制神經(jīng)元的凋亡^［13］。趙洪慶等^［14］實驗發(fā)現(xiàn)，高劑量百合地黃湯干預(yù)可以顯著提升海馬GluA1、GluA2及p-CREB、BDNF表達，恢復(fù)突觸復(fù)雜性，百合地黃湯通過激活海馬AMPA受體表達，修復(fù)突觸可塑性損傷，來發(fā)揮抗焦慮抑郁作用。同時，高劑量百合地黃湯也能增加海馬突觸結(jié)構(gòu)蛋白突觸素1，突觸后致密蛋白95，功能蛋白突觸囊泡蛋白及認知缺陷突觸相關(guān)蛋白的表達，通過調(diào)控海馬神經(jīng)元突觸可塑性改善焦慮和抑郁行為^［15］。百合知母湯較百合地黃湯滋陰清熱之力更強，研究^［16］發(fā)現(xiàn)百合知母湯能改善抑郁大鼠的快感缺失及絕望狀態(tài)，增強海馬組織神經(jīng)元再生和修復(fù)，其抗抑郁效應(yīng)機制與抑制HPA 軸亢進及上調(diào)海馬區(qū)TrKB、BDNF mRNA的表達有關(guān)。抑郁會導(dǎo)致大鼠海馬神經(jīng)元細胞出現(xiàn)損傷，袁志鷹等^［17］通過研究百合雞子湯對CUMS大鼠海馬細胞超微結(jié)構(gòu)影響發(fā)現(xiàn)，百合雞子湯可以有效改善大鼠學習記憶功能，減輕海馬神經(jīng)元結(jié)構(gòu)損傷。該團隊另一項研究^［18］則發(fā)現(xiàn)百合雞子湯能夠上調(diào)CUMS大鼠前額葉皮質(zhì)組織的BDNF、p-TrkB、p-PI3K、p-Akt、p-mTOR的表達，其抗抑郁作用機制可能與BDNF/TrkB及其下游的PI3K/Akt/mTOR信號通路有關(guān)。

1.5 改善腸道菌群失調(diào) 腸道菌群通過調(diào)節(jié)腸-腦軸，來維護神經(jīng)、代謝及免疫系統(tǒng)的穩(wěn)定，對人體產(chǎn)生多方面的影響，而腸道微生物則能夠通過影響迷走神經(jīng)、激活免疫系統(tǒng)、調(diào)控HPA軸、影響代謝通路及其產(chǎn)生的微生物代謝產(chǎn)物，來調(diào)節(jié)腸-腦軸的功能^［19］。

魏婷^［20］研究發(fā)現(xiàn)，隨機不可預(yù)見性刺激可造成抑郁模型大鼠腸道菌群的原有結(jié)構(gòu)失衡及代謝活力改變，而百合地黃湯、百合單煎液及地黃單煎液均能夠在不同程度上調(diào)節(jié)大鼠腸道菌群的整體結(jié)構(gòu)與代謝功能，百合地黃湯的抗抑郁作用或許與改變腸道菌群結(jié)構(gòu)，調(diào)節(jié)代謝有關(guān)。同時，地黃單煎液與百合地黃湯均可在一定程度上保護受損的PC12神經(jīng)元細胞，尤以低濃度地黃單煎液及中濃度百合地黃湯效果為佳，其作用機制或許與抗氧化應(yīng)激能力和Tau、BDNF及CREB的表達相關(guān)。

1.6 調(diào)節(jié)代謝 近年來許多研究者選擇以代謝組學的角度研究百合地黃湯及其類方的抗抑郁機制，并取得了一定進展。馮雪等^［21］對抑郁大鼠的血清及糞便進行代謝組學分析發(fā)現(xiàn)，百合地黃湯可能是通過調(diào)節(jié)氨基酸、類固醇激素和甘油磷脂等代謝改善大鼠的抑郁樣行為。谷碩^［22］研究發(fā)現(xiàn)百合地黃湯的抗抑郁機制可能與對脂質(zhì)、有機酸和苯類化合物的調(diào)節(jié)相關(guān)；并篩選出CUMS大鼠潛在的生物標志物L-谷氨酸，認為百合地黃湯可能通過調(diào)節(jié)抑郁大鼠大腦中的黃嘌呤和腺嘌呤的含量發(fā)揮治療作用。劉職瑞等^［23］通過分析百合知母湯對模型大鼠血清中內(nèi)源性代謝物的影響發(fā)現(xiàn)，百合知母湯通過調(diào)控脂肪酸酰胺代謝、苯丙氨酸代謝、甘氨酸代謝及脂質(zhì)代謝 4 條代謝通路協(xié)同發(fā)揮抗抑郁作用。CUMS抑郁大鼠糞便中的谷氨酸和乳酸含量與正常大鼠存在明顯差異，高川等^［24］研究發(fā)現(xiàn)，百合雞子湯能夠提升模型大鼠糞便中谷氨酸含量，并相應(yīng)降低乳酸含量，認為百合雞子湯的抗抑郁作用可能與調(diào)節(jié)谷氨酸和乳酸代謝有關(guān)。朱小敏等^［25］通過核磁共振代謝組學技術(shù)分析CUMS抑郁模型大鼠垂體組織中小分子化合物的代謝變化發(fā)現(xiàn)，抑郁能夠顯著改變CUMS大鼠垂體組織中的代謝物譜，百合雞子湯可能通過天冬氨酸、丙氨酸、谷氨酸代謝，D-谷氨酸、D-谷氨酰胺代謝，精氨酸合成，牛磺酸、亞牛磺酸代謝等途徑發(fā)揮抗抑郁作用。

2 百合地黃湯及其類方抗抑郁臨床研究

百合病諸方包括百合地黃湯、百合知母湯、百合雞子黃湯、百合滑石散、栝樓桂枝湯、及外治的百合洗方等。查閱近年相關(guān)文獻，其中百合地黃湯、百合知母湯及百合雞子黃湯目前在臨床治療抑郁癥上應(yīng)用的較廣，目前在臨床上主要應(yīng)用于腦卒中后抑郁、圍絕經(jīng)期抑郁癥及陰虛型抑郁癥的治療。

2.1 腦卒中后抑郁 腦卒中后抑郁（post-stroke depression，PSD）是腦卒中患者最常見的神經(jīng)心理障礙，多發(fā)生于中風后一年內(nèi)，其主要特征是持續(xù)性的情緒低落及興趣減退，可能伴隨疲勞、注意力下降、自我價值感喪失、睡眠障礙等癥狀，嚴重危害患者身心健康^［26］。王聰?shù)?sup>［^27］對60例PSD患者使用百合地黃湯合方對照西藥研究發(fā)現(xiàn)，在治療8周后患者漢密爾頓抑郁量表（HAMD）評分及美國國立衛(wèi)生研究所卒中量表評分（NIHSS）均較治療前下降，中藥組谷氨酰胺、谷氨酸、胍基乙酸的表達強度均明顯降低，中藥組治療有效率（93.33%）顯著高于西藥組（70.00%），百合地黃湯合方能夠有效調(diào)節(jié)患者抑郁情緒、神經(jīng)功能及血清代謝組學。在百合知母湯的臨床研究^［28］中也發(fā)現(xiàn)，百合知母湯聯(lián)合針灸治療后，PSD患者的HAMD、NIHSS評分降低，Barthel指數(shù)評分提升，百合知母湯聯(lián)合針灸治療可有效改善PSD患者的神經(jīng)功能缺損，調(diào)節(jié)抑郁狀態(tài)，提升日常生活能力。血液流變學做為醫(yī)學生物物理學的主要診測手段，是觀察腦梗死發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后的重要檢測指標^［29］。研究^［30］發(fā)現(xiàn)，百合知母湯在改善PSD患者HAMD、NIHSS及中醫(yī)證候癥狀評分的同時，能夠有效降低患者全血黏度高切和全血黏度低切水平；百合知母湯在改善PSD患者神經(jīng)功能，降低抑郁水平的基礎(chǔ)上，能夠有效調(diào)節(jié)血液流變學指標，改善血液流動性。

2.2 圍絕經(jīng)期抑郁癥 在女性生命周期中，圍絕經(jīng)期被認為是抑郁癥發(fā)展的關(guān)鍵時期，在這個階段具有很高的發(fā)病率。除卻典型的抑郁癥狀外，圍絕經(jīng)期抑郁癥（perimenopausal depression disorder，PDD）又伴有如潮熱、盜汗、睡眠障礙、激素失調(diào)等更年期特異性癥狀^［31］。研究^［32］發(fā)現(xiàn)，在使用百合地黃湯合方治療PDD2個月后，患者的負性情緒評分及促黃體生成素、促卵泡激素、雌二醇、5-HT、NE、DA水平均較治療前得到明顯改善，百合地黃湯可以有效改善患者焦慮、抑郁狀態(tài)，調(diào)節(jié)激素水平。鄭琳等^［33］在應(yīng)用百合知母湯加味治療90例PDD患者8周后發(fā)現(xiàn)，患者的HAMD及更年期綜合征評分顯著降低；百合知母湯能夠提升患者血雌二醇、5-HT及BDNF水平；并下調(diào)卵泡刺激素、黃體生成素、促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）、腎上腺皮質(zhì)酮（CORT），在減輕患者抑郁情緒，調(diào)節(jié)性激素分泌的同時，影響5-HT、BDNF、ACTH、CORT表達。

2.3 陰虛型抑郁 百合病的核心病機為心肺陰虛內(nèi)熱，目前臨床上使用百合地黃湯治療陰虛型抑郁癥取得了不錯的療效。黃菁^［34］使用百合地黃湯聯(lián)合針刺治療陰虛內(nèi)熱型百合病發(fā)現(xiàn)，60例患者在治療1個月后，HAMD評分及中醫(yī)證候評分顯著降低，百合地黃湯能夠改善陰虛內(nèi)熱型百合病患者的抑郁癥狀。關(guān)桂霞等^［35］對72例陰虛型抑郁障礙相關(guān)性失眠患者使用百合地黃湯聯(lián)合鹽酸曲唑酮治療也發(fā)現(xiàn)，百合地黃湯聯(lián)合鹽酸曲唑酮可以在減輕患者抑郁情緒，改善睡眠障礙同時，減輕藥物的不良反應(yīng)。魏婭男^［36］使用百合地黃湯與阿普唑侖聯(lián)合治療失眠合并輕中度抑郁患者發(fā)現(xiàn)，研究組患者的匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)量表評分降低，入睡潛伏期縮短，穩(wěn)定睡眠比例提升不穩(wěn)定睡眠及快速眼球運動睡眠期睡眠的比例均降低；使用百合地黃湯能更好地改善失眠、緩解抑郁癥狀，調(diào)治陰虛內(nèi)熱證候。

3 小結(jié)

上述研究表明，百合地黃湯及其類方能夠通過調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)水平、抑制炎癥因子、調(diào)控HPA軸、改善神經(jīng)可塑性、調(diào)節(jié)腸道菌群失調(diào)、改善代謝等機制起到抗抑郁作用，但仍缺乏足夠的臨床證據(jù)，未來可以開展多中心、隨機、雙盲、安慰劑平行對照實驗來驗證百合地黃湯及其類方治療抑郁癥的有效性和安全性，以便指導(dǎo)臨床治療。

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（收稿日期：2024-06-04）