參芪地黃湯加減聯(lián)合西藥治療膜性腎病的Meta分析

摘要：目的 該研究旨在評(píng)估參芪地黃湯對(duì)膜性腎?。∕N）的臨床療效，并為MN治療提供思路及參考。方法 通過(guò)計(jì)算機(jī)在中國(guó)知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(kù)（CNKI）、維普數(shù)據(jù)庫(kù)（VIP）、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)（WF）、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（CBM）以及Pubmed、Medline、Embase、Cochrane圖書館進(jìn)行檢索有關(guān)臨床上應(yīng)用參芪地黃湯加減治療MN的臨床療效觀察試驗(yàn)。檢索時(shí)間跨越至2024年5月1日。納入文獻(xiàn)方法學(xué)采用Cochrane進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和質(zhì)量評(píng)價(jià)，使用RevMan5.3軟件進(jìn)行meta分析。結(jié)果 共納入8篇隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)文獻(xiàn)，涉及520例膜性腎病患者，其中治療組275例，對(duì)照組245例。參芪地黃湯聯(lián)合常規(guī)西醫(yī)療法在治療MN總體有效率方面高于單純西醫(yī)治療組（RR=1.44，95%CI［1.28，1.61］，P<0.00001）。參芪地黃湯聯(lián)合常規(guī)西醫(yī)療法在降低24h尿蛋白定量（MD=-1.30，95%CI［-1.80，-0.81］，P<0.00001）、提升血清白蛋白水平（MD=3.19，95%CI［2.35，4.04］，P<0.00001）、降低血肌酐（MD=-5.82，95%CI［-9.40，-2.23］，P=0.001）、降低尿素氮（MD=-0.40，95%CI［-0.53，-0.27］，P<0.00001）、改善中醫(yī)證候積分（MD=-4.62，95%CI［-6.17，-3.07］，P<0.00001）方面均較對(duì)照組優(yōu)勢(shì)更明顯。結(jié)論 參芪地黃湯加減聯(lián)合常規(guī)西醫(yī)治療相較于單純西醫(yī)治療，臨床療效更佳，值得應(yīng)用推廣。

關(guān)鍵詞：膜性腎??；參芪地黃湯；meta分析；隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)；中西醫(yī)結(jié)合

中圖分類號(hào)：R692 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：B 文章編號(hào)：1007-2349（2024）12-0040-07

膜性腎?。ê?jiǎn)稱MN）是一種由自身免疫反應(yīng)引起的疾病，主要影響腎小球，同時(shí)也是成人腎病綜合征（NS）中最常見的疾病之一^［1］。目前，MN的發(fā)病機(jī)制還不完全清楚，但免疫復(fù)合物沉積在腎小球基底膜上是其核心病理，主要的病理特征包括：光鏡下可見腎小球基底膜上出現(xiàn)釘突樣改變。電鏡下可見腎小球基底膜明顯增厚，上皮細(xì)胞足突融合。這是由于免疫復(fù)合物沉積在基底膜上引起的變化。免疫組化可見補(bǔ)體C3和免疫球蛋白（如IgG）沉積在基底膜上。這些免疫復(fù)合物的沉積是MN發(fā)病的關(guān)鍵病理機(jī)制^［2-3］。臨床上，MN的范圍可以從約三分之一患者出現(xiàn)的無(wú)癥狀蛋白尿到其余三分之二患者出現(xiàn)的完全NS。具體可表現(xiàn)為每24 h蛋白尿>3.5 g，低白蛋白血癥、水腫、高脂血癥，或合并有血尿、高血壓、血栓栓塞等其他癥狀。目前，西醫(yī)對(duì)MN的治療上多采用激素、免疫抑制、對(duì)癥支持治療等治療方案來(lái)延緩MN進(jìn)展，雖有一定療效，但其帶來(lái)的副作用以及也不容忽視，如復(fù)發(fā)率的升高、耐藥性提帶來(lái)的療效下降、增加感染、高血壓、消化道不耐受、遠(yuǎn)期可能增加腫瘤風(fēng)險(xiǎn)等^［4］。中醫(yī)藥歷史悠久，聯(lián)合西醫(yī)治療不僅有望提升療效，還能有效減輕西藥的不良反應(yīng)及降低腎臟負(fù)擔(dān)，二者具有互補(bǔ)優(yōu)勢(shì)。源自清代醫(yī)家沈金鰲《沈氏尊生書》的參芪地黃湯，作為一種傳統(tǒng)中醫(yī)藥方，已被證實(shí)在原發(fā)性腎病綜合征等疾病治療中表現(xiàn)出顯著療效。近年來(lái)，多位學(xué)者陸續(xù)展開研究，探討了膜性腎病患者在西藥治療基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用參芪地黃湯的療效，結(jié)果顯示其具有顯著療效^［5］。并將其列為特發(fā)性膜性腎病中醫(yī)實(shí)踐指南（2021）治療中高危MN患者推薦用藥^［6］。然而，通過(guò)對(duì)現(xiàn)有的數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行檢索，仍未報(bào)道有關(guān)參芪地黃湯治療膜性腎?。∕N）的系統(tǒng)評(píng)價(jià)。因此，筆者期望通過(guò)廣泛搜索參芪地黃湯治療MN相關(guān)的臨床研究，并通過(guò)對(duì)結(jié)果數(shù)據(jù)的分析評(píng)價(jià)，以期為MN的治療提供更具循證意義的證據(jù)支持。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）文獻(xiàn)范圍：中文和英文數(shù)據(jù)庫(kù)中2024年2月1日前發(fā)表的有關(guān)參芪地黃湯治療膜性腎?。∕N）的臨床隨機(jī)或半隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)。（2）研究對(duì)象：符合西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)《腎活檢病理學(xué)》^［7］（第3版）進(jìn)行腎穿刺病理活檢確診為特發(fā)性膜性腎病，或未進(jìn)行腎穿刺活檢但血清PLA2R抗體陽(yáng)性并排除其他繼發(fā)性腎病的患者。（3）干預(yù)措施：對(duì)照組接受常規(guī)西醫(yī)治療，治療組則在其基礎(chǔ)上加用中藥方劑參芪地黃湯進(jìn)行干預(yù)。（4）結(jié)局評(píng)價(jià)：24h尿蛋白定量、血肌酐、尿素氮、血清PLA2R抗體滴度、血清白蛋白、中醫(yī)證候積分等。文獻(xiàn)基本情況可見表1。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）非診斷為MN的文獻(xiàn)。（2）非RCT設(shè)計(jì)。（3）設(shè)計(jì)不嚴(yán)謹(jǐn)、干預(yù)措施不符合規(guī)范的研究。（4）重復(fù)文獻(xiàn)只保留一篇。（5）會(huì)議文獻(xiàn)。

1.3 檢索策略 為了全面檢索相關(guān)文獻(xiàn)，在中國(guó)知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(kù)（CNKI）、維普數(shù)據(jù)庫(kù)（VIP）、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)（WF）、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（CBM）以及Pubmed、Medline、Embase、Cochrane圖書館檢索2024年5月1日以前的文獻(xiàn)，以確保涵蓋最新的研究成果。中文檢索詞如下：參芪地黃湯、膜性腎病、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)、療效觀察，英文檢索詞如下：shenqidihuangtang、Integrative Chinese and Western Medicine、membranous nephropathy、membranous kidney disease、Traditional Chinese medicine、Randomized controlled trial、Observation of therapeutic effects。

1.4 3文獻(xiàn)篩選及質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 文獻(xiàn)提取和篩選工作由兩名研究人員獨(dú)立進(jìn)行，如發(fā)現(xiàn)某篇文獻(xiàn)意見存在分歧，則由研究人員先進(jìn)行討論。若無(wú)法解決，則由第三名研究人員介入，進(jìn)行最終裁定。在文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)中，首先評(píng)估其是否為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT），檢查RCT的隨機(jī)分配方案、是否為盲法、數(shù)據(jù)的脫落和退出情況，并根據(jù)Cochrane偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具進(jìn)行評(píng)估。評(píng)估內(nèi)容主要包括隨機(jī)方法的選擇、是否分配隱藏、是否為盲法、文獻(xiàn)數(shù)據(jù)結(jié)果的完整性、是否有選擇性報(bào)告和是否存在其他潛在偏倚。最后，再根據(jù)評(píng)估結(jié)果將文獻(xiàn)劃分為未知風(fēng)險(xiǎn)、低風(fēng)險(xiǎn)和高風(fēng)險(xiǎn)三類。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 數(shù)據(jù)分析使用RevMan 5.3軟件進(jìn)行，異質(zhì)性由I2、Q檢驗(yàn)反應(yīng)。異質(zhì)性檢驗(yàn)以卡方檢驗(yàn)結(jié)果為依據(jù)。如P≥0.1，I2≤50%，選擇使用固定效應(yīng)模型；如P<0.1，I2>50%，則選擇隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。對(duì)計(jì)數(shù)資料（如臨床總有效率）使用RR、計(jì)量資料（24h蛋白尿定量、血清白蛋白、血肌酐、尿素氮、中醫(yī)證候積分）使用WMD、不同測(cè)量單位則使用SMD進(jìn)行分析。發(fā)表偏倚性則選擇漏斗圖進(jìn)行展示，若左右對(duì)稱分布則反應(yīng)發(fā)表偏倚較小，可信度較高；反之，則暗示存在較大的發(fā)表偏倚，可信度較低。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索的結(jié)果 檢索到115篇有關(guān)文獻(xiàn)。通過(guò)剔除重復(fù)內(nèi)容文獻(xiàn)后，初步篩選文獻(xiàn)標(biāo)題、摘要和關(guān)鍵詞，確定了31篇符合要求的文獻(xiàn)。在接下來(lái)的篩選過(guò)程中，排除了17篇系統(tǒng)評(píng)價(jià)、綜述和基礎(chǔ)研究，最終閱讀全文并納入研究的文獻(xiàn)為14篇。經(jīng)過(guò)進(jìn)一步的剔除重復(fù)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)和非RCT文獻(xiàn)，最終得到符合本次研究要求的文獻(xiàn)數(shù)量為8篇。具體的納入研究文獻(xiàn)的流程圖見圖1。

2.2 納入文獻(xiàn)基本特征 納入8篇文獻(xiàn)，涉及520例MN患者，其中治療組有275例，對(duì)照組245例^［8-15］，2組的性別和年齡均不受特殊限定。治療組使用中醫(yī)方劑參芪地黃湯加減聯(lián)合常規(guī)西醫(yī)治療，對(duì)照組則采取常規(guī)的西醫(yī)療法，各組的治療時(shí)間跨度為3～6個(gè)月。具體的文獻(xiàn)基本特征可見表1。

2.3 納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià) 納入的所有8篇文獻(xiàn)^［8-15］經(jīng)閱讀分析，其基線具有可比性。在隨機(jī)分組方面有3篇文獻(xiàn)^{［8-9，13］}屬風(fēng)險(xiǎn)性低（隨機(jī)數(shù)字表）；5篇文獻(xiàn)^{［10-12，14-15］}風(fēng)險(xiǎn)性未知（沒有提及隨機(jī)分組的方式）；在盲法方面共有5篇文獻(xiàn)^{［8，12-15］}屬風(fēng)險(xiǎn)性高（受試者簽署知情同意書）；其余的3篇文獻(xiàn)^［9-11］屬風(fēng)險(xiǎn)性未知（盲法未提及）；在結(jié)果數(shù)據(jù)完整性方面：報(bào)道病例脫落的有3篇文獻(xiàn)^{［9，14-15］}，其中一篇文獻(xiàn)^［14］中說(shuō)到有2例脫落，其中治療組和對(duì)照組各有1例脫落。一篇文獻(xiàn)^［9］對(duì)照組脫落2例；治療組脫落1例。一篇文獻(xiàn)^［15］在隨訪過(guò)程中，治療組7例自動(dòng)脫落，對(duì)照組6例自動(dòng)脫落，上述文獻(xiàn)失訪數(shù)量均在可容納范圍內(nèi)，風(fēng)險(xiǎn)性較小。另外5篇^{［8，10-13］}未出現(xiàn)病例失訪的情況，風(fēng)險(xiǎn)性低；在選擇性報(bào)告方面，納入的文獻(xiàn)結(jié)果完整，風(fēng)險(xiǎn)性低。納入的8篇文獻(xiàn)在其它偏倚方面屬風(fēng)險(xiǎn)性未知（偏倚風(fēng)險(xiǎn)未提及）。風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估詳情見表2，圖2。

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 總有效率分析 納入的所有文獻(xiàn)^［8-15］，包括治療組266例，對(duì)照組237例，均對(duì)其治療的有效率進(jìn)行了報(bào)道；經(jīng)統(tǒng)計(jì)分析，結(jié)果顯示：P=0.45>0.1，I2=0%，故不存在顯著異質(zhì)性，應(yīng)選擇固定效應(yīng)模型。合并結(jié)果表明在治療MN總有效率方面，西醫(yī)常規(guī)治療聯(lián)合參芪地黃湯加減對(duì)MN患者療效明顯優(yōu)于西醫(yī)常規(guī)治療（P<0.00001，RR=1.44，95%CI［1.28，1.61］，Z=6.32，P<0.00001），具體見圖3。

2.4.2 24 h尿蛋白定量 共有7篇文獻(xiàn)^{［8-10，12-15］}比較了患者治療前后24 h尿蛋白定量的水平，其中治療組206例，對(duì)照組207例，經(jīng)分析，結(jié)果顯示：P<0.00001，I2=86%>50%，其存在異質(zhì)性，故選擇隨機(jī)效應(yīng)模型。合并結(jié)果表明在降低MN患者的蛋白尿定量治療方面，參芪地黃湯加減結(jié)合傳統(tǒng)西醫(yī)治療方法明顯優(yōu)于僅采用傳統(tǒng)西醫(yī)常規(guī)治療（MD=-1.30，95%CI［-1.80，-0.81］，Z=5.13，P<0.00001），具體見圖4。

2.4.3 血清白蛋白 共有7篇文獻(xiàn)^{［8-10，12-15］}比較了患者治療前后血清白蛋白的水平，其中治療組206例，對(duì)照組207例，經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)，結(jié)果顯示：P=0.15>0.1，I2=37%<50%，故不具有顯著異質(zhì)性，故選擇固定效應(yīng)模型。合并結(jié)果表明在提升MN患者血清白蛋白方面，參芪地黃湯加減結(jié)合傳統(tǒng)西醫(yī)的治療方法優(yōu)于僅采用傳統(tǒng)西醫(yī)常規(guī)治療（MD=3.19，95%CI［2.35，4.04］，Z=7.40，P<0.00001），具體見圖5。

2.4.4 血肌酐 共有4篇文獻(xiàn)^{［8，10，12，14］}統(tǒng)計(jì)了該實(shí)驗(yàn)治療前后患者血肌酐的水平，其中治療組134例，對(duì)照組134例。經(jīng)檢驗(yàn)，P<0.00001，I2=92%>50%，故存在異質(zhì)性，應(yīng)選擇隨機(jī)效應(yīng)模型。合并結(jié)果表明在降低MN患者血肌酐方面，參芪地黃湯加減結(jié)合傳統(tǒng)西醫(yī)的治療方法優(yōu)于僅采用傳統(tǒng)西醫(yī)常規(guī)治療（MD=-5.82，95%CI［-9.40，-2.23］，Z=3.18，P=0.001），具體見圖6。

2.4.5 尿素氮 共有3篇文獻(xiàn)^{［8，12，14］}統(tǒng)計(jì)了該實(shí)驗(yàn)治療前后患者尿素氮的水平，其中治療組104例，對(duì)照組104例，經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)，結(jié)果顯示：P=0.14>0.1，I2=48%<50%，故不具顯著異質(zhì)性，應(yīng)選擇固定效應(yīng)模型。合并結(jié)果表明在降低MN患者尿素氮方面，參芪地黃湯加減結(jié)合傳統(tǒng)西醫(yī)的治療方法優(yōu)于僅采用傳統(tǒng)西醫(yī)常規(guī)治療（MD=-0.40，95%CI［-0.53，-0.27］，Z=5.92，P<0.00001），具體見圖7。

2.4.6 中醫(yī)證候積分 共有5篇文獻(xiàn)^{［10，12-15］}統(tǒng)計(jì)了治療前后患者的中醫(yī)證候積分的變化情況，其中治療組152例，對(duì)照組154例，經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)，結(jié)果顯示：P=0.04<0.1，I2=61%>50%，具有異質(zhì)性，故選擇隨機(jī)效應(yīng)模型。合并結(jié)果表明在改善MN患者中醫(yī)證候積分方面，參芪地黃湯加減結(jié)合常規(guī)西醫(yī)的治療方法優(yōu)于僅采用傳統(tǒng)西醫(yī)常規(guī)治療（MD=-4.62，95%CI［-6.17，-3.07］，Z=5.85，P<0.00001），具體見圖8。

偏倚檢驗(yàn) 因臨床總有效率結(jié)局指標(biāo)最多，故偏倚檢驗(yàn)以臨床總有效率為指標(biāo)，通過(guò)繪制漏斗圖檢驗(yàn)對(duì)其納入的8篇文獻(xiàn)^［8-15］檢驗(yàn)是否存在發(fā)表偏倚。分析其是否存在發(fā)表偏倚風(fēng)險(xiǎn)。由生成的漏斗圖可知，其結(jié)果呈左右不對(duì)稱分布狀態(tài)，可能存在一定的偏倚，通讀文獻(xiàn)分析可知，可能是治療效應(yīng)真實(shí)的異質(zhì)性較高所引起。具體見圖9。

3 討論

膜性腎病是造成終末期腎臟病最重要的原因之一^［16］，西醫(yī)對(duì)于MN的治療上還是主要采用激素、免疫抑制劑等，但其帶來(lái)的易耐藥、易反復(fù)等副作用也成為一個(gè)較為棘手的問(wèn)題。因此，早期干預(yù)延緩膜性腎病的進(jìn)展具有重要意義。而中醫(yī)療法獨(dú)具優(yōu)勢(shì)，提高患者整體免疫力的同時(shí)，還起到藥效溫和，副作用小的特點(diǎn)。二者結(jié)合，在延緩膜性腎病的進(jìn)展方面則具有重要的意義。中醫(yī)學(xué)中本無(wú)MN相對(duì)應(yīng)的病名，但因?yàn)槠渌哂械乃[、蛋白尿、乏力、食欲不振等臨床表現(xiàn)，通常將其歸于“水腫”“尿濁”“虛勞”一類^［17］。本病病機(jī)大多與脾腎虧虛有關(guān)，并且多兼雜痰、瘀、風(fēng)、濕、熱等病理實(shí)邪^［18］。故在中醫(yī)治法中，膜性腎病患者大多表現(xiàn)為肢體水腫，尿中泡沫多，面色少華，乏力短氣，懶言，周身倦怠，腰酸膝軟，口干咽燥，午后潮熱，手足心熱，舌淡紅或紅，苔薄或少苔，脈細(xì)數(shù)。證屬水腫之氣陰兩虛，治法多選益氣養(yǎng)陰之法，參芪地黃湯治之。

該方是沈氏在六味地黃丸滋補(bǔ)腎陰的基礎(chǔ)上進(jìn)行加減而來(lái)。被譽(yù)為“補(bǔ)氣之最”的黃芪在該方中承擔(dān)補(bǔ)氣健脾固表的功效，熟地黃能益髓填精、滋補(bǔ)腎陰，黨參則有健脾補(bǔ)肺、益氣生津的作用，三藥共奏肺脾腎全面補(bǔ)益之效。另外，山藥和吳茱萸二者共為臣藥，其中，山藥可行固腎補(bǔ)脾之功，山茱萸則發(fā)補(bǔ)益肝腎、澀精止帶之效；澤瀉可滲濕利水，茯苓可健脾利濕，二者共同為佐藥；牡丹皮可清熱涼血化瘀，為使藥。多藥同用，能夠共同發(fā)揮增強(qiáng)氣血、健脾益腎、固精滋腎的效果?，F(xiàn)代研究也表明，在減少膜補(bǔ)體攻擊復(fù)合物誘導(dǎo)的方面，黃芪中的黃芪甲苷發(fā)揮出一定的作用，它對(duì)于保護(hù)基底膜的濾過(guò)功能，減少M(fèi)N尿蛋白的排放都大有裨益^［20］。另有研究指出，參芪地黃湯可通過(guò)減緩腎臟纖維化進(jìn)展、降低炎癥水平以及維持腎小球?yàn)V過(guò)功能完整性等機(jī)制發(fā)揮出對(duì)MN的治療作用^［21］。不僅如此，已有多篇研究觀察到該方聯(lián)與西藥合用對(duì)于治療糖尿病腎病、狼瘡性腎炎、IgA腎病、慢性腎小球腎炎、腎性貧血等較單用西藥的療效更佳^［22-26］。然而，目前獨(dú)立應(yīng)用該方治療膜性腎病的方式仍較罕見，多數(shù)情況下仍采用中西醫(yī)結(jié)合治療的方法，且大部分仍停留在觀察水平，其發(fā)揮的具體作用機(jī)制仍不清楚，因此仍需要進(jìn)一步深入發(fā)掘研究。

根據(jù)本meta分析結(jié)果顯示，參芪地黃湯聯(lián)合常規(guī)西藥治療可有效治療MN，且在減輕患者蛋白尿程度、提升血清白蛋白水平、改善腎功能以及中醫(yī)證候積分等方面都具有積極意義，同時(shí)也證實(shí)了參芪地黃湯發(fā)揮出的益氣養(yǎng)陰之功效對(duì)于MN的治療上具有較大的應(yīng)用潛力和價(jià)值。然而，本研究也存在以下不足：本次所納入的文獻(xiàn)數(shù)量不足，文獻(xiàn)質(zhì)量水平不高，樣本量較小，且多數(shù)沒有具體闡明隨機(jī)分組方法，未交代分配隱藏，缺乏長(zhǎng)期的隨訪以評(píng)價(jià)復(fù)發(fā)率等。同時(shí)，部分亞組分析由于納入文獻(xiàn)量少，并且可能存在偏倚，使得可能存在得出結(jié)果較為片面的情況。因此，為了更加可靠地評(píng)估治療效果，亟須展開更多高質(zhì)量的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，以確保研究設(shè)計(jì)的科學(xué)性、嚴(yán)謹(jǐn)性和安全性。通過(guò)積累更多的高質(zhì)量數(shù)據(jù)，進(jìn)行綜合分析，以獲得有價(jià)值的meta分析數(shù)據(jù)結(jié)果，從而對(duì)指導(dǎo)臨床上治療MN提供更全面可靠的依據(jù)和指導(dǎo)。

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（收稿日期：2024-06-29）