肺痿方治療特發(fā)性肺纖維化的療效及機(jī)制研究

摘要：目的 觀察吳生元教授肺痿方治療特發(fā)性肺纖維化的療效及機(jī)制研究。方法 90 例患者隨機(jī)分為治療組（30 例）、對(duì)照組（30 例）、聯(lián)合用藥組（30 例），治療組患者給予肺痿方，對(duì)照組患者給予吡非尼酮膠囊，在常規(guī)劑量吡非尼酮治療的同時(shí)給予肺痿方治療為聯(lián)合用藥組。檢測(cè)臨床癥狀、體征、肺功能、血?dú)夥治觥⒎尾?HRCT、6 min步行距離、安全性指標(biāo)、β（TGF-β1）、（IL-8）、（TNF-α）變化。結(jié)果 3組病例治療后均能提高患者的6min步行距離（P<0.05）；3組病例治療后患者的血?dú)夥治觯≒aO2、SaO2（%））、臨床癥狀、中醫(yī)證候療效均有改善（P<0.05）；中醫(yī)證候療效聯(lián)合用藥組主癥單項(xiàng)療效優(yōu)于治療組、對(duì)照組（P<0.05），治療組優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05），中醫(yī)證候療效次證單項(xiàng)療效聯(lián)合用藥組優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05）；3組病例治療前后肺功能、血?dú)夥治觯≒aCO2）、肺部聽診、胸部 HRCT、肺痿方組患者治療前后TNF-α、IL-8、TGF-β水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；同時(shí)3組患者治療期間，治療前后肝腎功能等安全性指標(biāo)均在正常范圍，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論 采用肺痿方聯(lián)合吡非尼酮膠囊治療特發(fā)性肺纖維化的臨床效果顯著，治療方案安全可靠，值得臨床推廣應(yīng)用。

關(guān)鍵詞：肺痿方；肺纖維化；療效及機(jī)制

中圖分類號(hào)：R256.1 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：B 文章編號(hào)：1007-2349（2024）12-0036-05

特發(fā)性肺纖維化是呼吸系統(tǒng)常見病，臨床癥狀表現(xiàn)為進(jìn)行性呼吸困難伴刺激性干咳、吸氣末爆裂音，最終發(fā)展為低氧血癥和呼吸衰竭^［1］。特發(fā)性肺纖維化起病隱匿、進(jìn)展迅速，預(yù)后極差，在診斷為 IPF 之后，平均存活時(shí)間為3年。目前大部分治療特發(fā)性肺纖維化的西藥毒副作用大、價(jià)格昂貴，且仍不能避免患者的病情加重，甚至危及生命；肺移植受到供體稀少、相關(guān)治療費(fèi)用高昂等多種因素的制約，并不能廣泛使用。因此，急需找到一種對(duì)IPF治療有效的方法，以期能減輕病患痛苦，延長患者生命。本研究在比較肺痿方與臨床傳統(tǒng)藥物吡非尼酮治療特發(fā)性肺纖維化患者的治療中，取得較好的治療效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究選擇 2021年12月—2023年9月在云南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院/云南省中醫(yī)醫(yī)院肺病科門診及住院的輕中度特發(fā)性肺纖維化患者90例為研究對(duì)象，采用隨機(jī)數(shù)字法分為治療組、對(duì)照組、聯(lián)合用藥組。治療組30例，平均年齡（59±7.63）歲；平均病程（2.57±0.81）a。對(duì)照組30例，平均年齡（60±6.26）歲，平均病程（2.89±0.52a。聯(lián)合用藥組30例，平均年齡（61±6.96）歲；平均病程（2.92±1.27）a。聯(lián)合用藥組在常規(guī)劑量吡非尼酮治療的同時(shí)給予肺痿方治療，療程治療6個(gè)月。3組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）年齡≥18歲的IPF患者。（2）符合西醫(yī)IPF臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)。（3）符合中醫(yī)IPF臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)。（4）病情評(píng)估為輕度到中度。（5）同意參加本研究項(xiàng)目，并簽署知情同意書。

1.3. 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）不符合西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)或中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)。（2）合并有心血管、腦血管、肝腎等嚴(yán)重原發(fā)病，精神類疾病等及傳染病患者。（3）合并呼吸衰竭，肺心、肺腦及嚴(yán)重肺部感染者。（4）本人或監(jiān)護(hù)人不同意加入本研究；不復(fù)合納入標(biāo)準(zhǔn)，未按規(guī)定服藥，無法判斷療效，或資料不全等影響療效或安全性判斷者。（5）過敏體質(zhì)或本藥成分過敏者。

1.4 方法 治療組患者給予肺痿方（附片配方顆粒50 g，生黃芪50 g，炙麻黃15 g，細(xì)辛6 g，桂枝20 g，炙遠(yuǎn)志10 g，公丁香10 g，陳皮10 g，茯苓10 g，法半夏10 g，紅景天20 g，桃仁15 g，石菖蒲10 g，大棗10 g，生甘草10 g）治療，其中附片使用免煎劑，每袋 3 g，相當(dāng)于15 g原藥，其余藥物在云南省中醫(yī)院煎藥室用煎藥機(jī)煎煮，每劑煎煮3袋，每袋200 mL，每次服用一袋，溫服，每天3次，飯后1 h服用。對(duì)照組患者給予吡非尼酮膠囊（商品名稱：艾思瑞，由北京康蒂尼藥業(yè)有限公司生產(chǎn)?！九鷾?zhǔn)文號(hào)】：國藥準(zhǔn)字 H20133376。規(guī)格：100mg×54粒）治療。具體用法：口服，初始用量為每次200 mg，每日3次，每次增加200 mg劑量，在兩周時(shí)間內(nèi)，將本品用量維持在每次600 mg，每日3次。聯(lián)合用藥組患者給予吡非尼酮膠囊（商品名稱：艾思瑞，由北京康蒂尼藥業(yè)有限公司生 產(chǎn)?！九鷾?zhǔn)文號(hào)】：國藥準(zhǔn)字 H20133376。規(guī)格：100 mg×54 粒）治療的同時(shí)，給予肺痿方治療。兩者服用間隔30 min以上。共治療6個(gè)月。

1.5 觀察指標(biāo) （1）比較3組患者治療前、開始治療后第 2、4、6 月時(shí)的臨床癥狀（呼吸困難，喘息，動(dòng)則喘甚，氣短，胸悶，咳嗽）、體征（呼吸音、肺部啰音情況）、肺功能（FEV1（L）、FEV1/FVC（%）、FEV1/預(yù)計(jì)值（%））、血?dú)夥治鲆约?組治療前、治療后的肺部 HRCT、分鐘步行距離。（2）觀察治療組患者治療前及治療6月時(shí)靜脈血清中的轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β1）、白介素-8（IL-8）、腫瘤壞死因子（TNF-α）的變化情況。（3）觀察3組患者治療前、開始治療后第 2、4、6 月時(shí)的安全性指標(biāo)（體溫、呼吸、心率、血壓、肝功能、腎功能）。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用 IBM SPSS 22.0 進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。所有的統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)均采用雙側(cè)檢驗(yàn)，P 小于或等于 0.05 者將被認(rèn)為所檢驗(yàn)的判別有統(tǒng)計(jì)意義。其中，計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)、配對(duì)t檢驗(yàn)、秩和檢驗(yàn)、配對(duì)秩和檢驗(yàn)等方法；計(jì)數(shù)資料采用校正卡方檢驗(yàn)、Fisher 精確檢驗(yàn)；等級(jí)資料采用 Ridit 分析，CMH 法。

2 結(jié)果

2.1 治療前后中醫(yī)癥狀評(píng)分比較 組間對(duì)比主癥單項(xiàng)評(píng)分及總積分對(duì)比中，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），其中聯(lián)合用藥組優(yōu)于治療組、對(duì)照組（P<0.05），治療組優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05），次證單項(xiàng)評(píng)分對(duì)比中，聯(lián)合用藥組優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05），其余兩兩對(duì)比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。組內(nèi)對(duì)比：聯(lián)合用藥組及治療組各單項(xiàng)中醫(yī)癥狀評(píng)分以及總積分治療前后對(duì)比，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），對(duì)照組除唇甲青紫、形寒肢冷評(píng)分外（P>0.05），其余評(píng)分治療前后對(duì)比差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表1。

2.2 3組治療前后各項(xiàng)肺功能水平比較 3組治療后各項(xiàng)肺功能水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表2。

2.3 3組治療前后各項(xiàng)動(dòng)脈血?dú)庵笜?biāo)比較 治療前3組各項(xiàng)動(dòng)脈血?dú)庵笜?biāo)組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），治療后3組PaO2、SaO2（%）與治療前對(duì)比，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），而PaCO2治療前后對(duì)比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表3。

2.4 3組治療前后肺部CT值比較 治療前后3組肺部CT值組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，治療前（F=0.089，P=0.915），治療后（F=0.053，P=0.949），治療后3組肺部CT值與治療前對(duì)比，差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表4。

2.5 3組治療前后6 min步行距離 治療前3組6 min步行距離組間對(duì)比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，治療前（F=0.153，P=0.858），治療后（F=0.408，P=0.666），治療后3組6min步行距離均較前增加，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表5。

2.6 治療組患者治療前后TNF-α、IL-8、TGF-β1水平比較 治療組患者治療前后TNF-α、IL-8、TGF-β1水平組內(nèi)比較，差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表6。

2.7 3組患者安全性情況比較 經(jīng)過6個(gè)月治療，3組病例血常規(guī)、肝腎功等安全性指標(biāo)治療前后均在正常范圍內(nèi)，藥物安全性良好。

3 討論

中醫(yī)并無肺纖維化病名，臨床通常根據(jù)其癥狀表現(xiàn)特點(diǎn)歸屬于中醫(yī)學(xué)“咳喘”“肺痹”“肺痿”范疇，歷代醫(yī)家大多認(rèn)為其病位在于肺，與脾、腎存在緊密的聯(lián)系。近年來，中醫(yī)藥在治療肺纖維化方面表現(xiàn)出了一定的優(yōu)勢(shì)。一方面，中醫(yī)通過對(duì)IPF患者的辨證論治，結(jié)合病位、臟腑虛損、邪氣偏實(shí)之不同，或以補(bǔ)虛為主，或以攻補(bǔ)兼施，從整體上標(biāo)本兼治，提高患者機(jī)體抵抗力，從而減輕患者的癥狀，提高患者的生活質(zhì)量^［2］。另一方面，中醫(yī)藥治療減少了西藥的毒副反應(yīng)，并且經(jīng)濟(jì)實(shí)惠，減輕了家庭和社會(huì)的負(fù)擔(dān)。云南省名老中醫(yī)吳生元教授認(rèn)為本病多屬本虛標(biāo)實(shí)之證，本虛在于肺、腎氣虛，標(biāo)實(shí)在于痰濁、血瘀。久病必瘀，久病必虛，正虛與邪實(shí)互為因果，形成虛實(shí)夾雜之候。另一方面，吳老認(rèn)為，本病與絡(luò)病密切相關(guān)。由于肺絡(luò)受病，氣虛運(yùn)血無力，導(dǎo)致氣血津液輸布障礙，津凝為痰，血滯為瘀；而肺絡(luò)氣機(jī)閉塞，血行不通，肺有效循環(huán)量急劇減少，肺間質(zhì)纖維組織增生，彌散距離增加，引起氧彌散減少，故臨床常出現(xiàn)低氧血癥，表現(xiàn)為氣喘、憋悶、口唇紫紺、指（趾）端青紫等肺氣虛弱、瘀阻肺絡(luò)之象。而現(xiàn)代醫(yī)學(xué)證明，肺纖維化主要病變是肺泡，而肺泡的主要組成部分是毛細(xì)血管。IPF的病變過程由肺泡炎癥、支氣管、毛細(xì)血管、小動(dòng)脈病理改變，從而導(dǎo)致肺纖維化，進(jìn)而使肺臟功能嚴(yán)重衰竭，這同中醫(yī)邪入絡(luò)脈，影響臟腑的功能是一致的^［3］。具有溫陽益氣活血功效的肺痿方是吳生元教授在多年的臨床實(shí)踐針對(duì)肺纖維化的病機(jī)特點(diǎn)肺腎虛損、腎不納氣、氣虛（陽虛）血瘀、痰瘀痹阻肺絡(luò)而設(shè)。該方具有溫陽益氣、活血祛瘀的作用。肺痿方由附片、炙麻黃、細(xì)辛、生黃芪、桂枝、炙遠(yuǎn)志、公丁香、陳皮、茯苓、法半夏、紅景天、桃仁、石菖蒲、大棗、生甘草等藥物組成。方中附子溫陽散寒以助行氣，生黃芪補(bǔ)氣行氣，氣行則血行，二藥共用為君。桂枝通陽化氣，炙麻黃、細(xì)辛宣肺平喘，助桂枝溫經(jīng)散寒，紅景天、桃仁活血化瘀，共 用為臣。臣藥散寒、化瘀，以助血行。陳皮、法半夏燥濕除痰，共奏培土生金之力；茯苓滲濕健脾；炙遠(yuǎn)志能開宣肺氣、豁痰止咳為佐藥；菖蒲理氣化濕和中，合大棗、甘草為使藥，有益氣扶正、補(bǔ)氣養(yǎng)血，顧護(hù)脾胃，調(diào)和諸藥之效。諸藥配合共奏溫陽益氣、活血化瘀、平喘止咳之功效。現(xiàn)代藥理學(xué)證明附子具有明顯的強(qiáng)心、抗炎、鎮(zhèn)痛、抗衰老的作用^［4］，有研究發(fā)現(xiàn)黃芪甲苷對(duì)博萊霉素（BLM）誘導(dǎo)的肺纖維化模型上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）干預(yù)作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)黃芪甲苷顯著抑制TGF-β或磷脂酰肌醇激酶/蛋白激酶 B（PI3K/Akt）抑制劑誘導(dǎo)的 FOXO3a 高磷酸化，從而逆轉(zhuǎn)下調(diào)EMT，延緩肺纖維化的發(fā)生發(fā)展^［5］；也有研究表明紅景天具有抗肝、腎纖維化^［6］。

本研究結(jié)果顯示3組病例治療后均能提高患者的6min步行距離，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。3組病例治療后患者的血?dú)夥治觯≒aO2、SaO2（%））、臨床癥狀、中醫(yī)證候療效均有改善，異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。中醫(yī)證候療效聯(lián)合用藥組主癥單項(xiàng)療效優(yōu)于治療組、對(duì)照組（P<0.05），治療組優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05）。中醫(yī)證候療效次證單項(xiàng)療效聯(lián)合用藥組優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05）。3組病例治療前后肺功能、血?dú)夥治觯≒aCO2）、肺部聽診、胸部 HRCT、治療組患者治療前后TNF-α、IL-8、TGF-β水平對(duì)比均無顯著差異。同時(shí)3組患者治療期間，治療前后肝腎功能等安全性指標(biāo)均在正常范圍，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。從本研究結(jié)果可知，肺痿方聯(lián)合吡非尼酮膠囊治療能更好的改善患者的臨床癥狀及生活質(zhì)量，且為增加不良反應(yīng)發(fā)生率，該治療方案安全有效。然而，本研究葉存在總體樣本量偏少、對(duì)患者遠(yuǎn)期療效無法進(jìn)行評(píng)價(jià)的弊端，因此研究結(jié)果可能存在一定的局限性，本研究團(tuán)隊(duì)今后將擴(kuò)大，延長治療時(shí)間、對(duì)患者的長期療效進(jìn)行跟蹤隨訪，以期為特發(fā)性肺纖維化的臨床治療提供更佳的治療依據(jù)。

綜上所述，采用肺痿方聯(lián)合吡非尼酮膠囊治療特發(fā)性肺纖維化的臨床效果顯著，可有效改善患者的臨床癥狀、血?dú)夥治觯≒aO2、SaO2（%））、6min步行距離， 且并未增加不良反應(yīng)發(fā)生率治療方案安全可靠，值得臨床推廣應(yīng)用。

參考文獻(xiàn)：

［1］中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)間質(zhì)性肺疾病學(xué)組.特發(fā)性肺纖維化診斷和治療中國專家共識(shí)［J］.中華結(jié)核和呼吸雜志，2016，39（6）：427-432.

［2］劉淼，廖尖兵.特發(fā)性肺纖維化中醫(yī)發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展［J］.中醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2018，24（8）：82-87.

［3］陳金亮.絡(luò)病理論與肺纖維化關(guān)系探析［J］.中醫(yī)藥學(xué)刊，2004，22（3）：407-408.

［4］袁雯.附子的藥理研究［J］.中醫(yī)臨床研究，2018，10（4）：145-147.

［5］Qian W，Cai X，Qian Q，etal.Astragaloside IV modulates TGF-β1-dependent epithelial-mesenchymal transition in bleomycin-induced pulmonary fibrosis［J］.J Cell Mol Med，2018，22（9）：4354-4365.

［6］滕靜如，熊佳鵬，肖誠等.紅景天的現(xiàn)代藥理學(xué)研究進(jìn)展［J］.中國中醫(yī)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)雜志，2006（4）：319-320.

（收稿日期：2024-06-11）