胎盤(pán)巨噬細(xì)胞在妊娠期糖尿病中作用的研究進(jìn)展

［摘要］妊娠期糖尿?。℅DM）是妊娠期常見(jiàn)的合并癥之一，患病率約15%且逐年升高，對(duì)母嬰危害巨大。近期研究發(fā)現(xiàn)，胎盤(pán)巨噬細(xì)胞（HBCs）在母胎界面數(shù)量、功能、極化、生物活性方面的改變可能均與GDM的發(fā)病密切相關(guān)。本文系統(tǒng)總結(jié)了胎盤(pán)HBCs對(duì)GDM發(fā)生、發(fā)展的影響，并探討其發(fā)生作用的分子機(jī)制，以期為該領(lǐng)域相關(guān)研究提供最新的科學(xué)依據(jù)。

［關(guān)鍵詞］胎盤(pán)；胎盤(pán)巨噬細(xì)胞；Hofbauer細(xì)胞；妊娠期糖尿病

Doi：10.3969/j.issn.1673-5293.2024.12.014

［中圖分類(lèi)號(hào)］R173［文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼］A" "［文章編號(hào)］1673-5293（2024）12-0094-05

［Abstract］ Gestational diabetes mellitus （GDM） is one of the common complications during pregnancy，with a prevalence rate of about 15% and increasing year by year，posing significant risks to both mother and child.Recent studies have found that changes in the number，function，polarization and bioactivity of placental macrophages （HBCs） at the maternalfetal interface may be closely related to the pathogenesis of GDM.This paper systematically reviews the impact of placental HBCs on the occurrence and progression of GDM and explores the molecular mechanisms underlying these effects，aiming to provide the latest scientific evidence for related research in this field.

［Key words］ placenta;placental macrophage;Hofbauer cell;gestational diabetes mellitus

妊娠期糖尿病（gestational diabetes mellitus，GDM）為妊娠期發(fā)生和首次發(fā)現(xiàn)不同程度的糖耐量異常［1］，是以胰島素抵抗（insulin resistance，IR）、糖耐受不良和慢性低度炎癥為特征的產(chǎn)科疾?。?］。GDM使母兒面臨多種危害，如剖宮產(chǎn)、心血管系統(tǒng)疾病、巨大兒、呼吸窘迫和早產(chǎn)等［34］。GDM患者糖代謝異常大多于產(chǎn)后能恢復(fù)正常，但未來(lái)發(fā)展為2型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)增加［5］。

既往研究表明，GDM發(fā)病機(jī)制是炎性因素起主導(dǎo)作用，尤其與胎盤(pán)中慢性低度炎癥相關(guān)，而胎盤(pán)炎癥又與胎盤(pán)巨噬細(xì)胞（Hofbauer cells，HBCs）有關(guān)［13，6］。在誘導(dǎo)GDM低級(jí)別慢性炎癥反應(yīng)的過(guò)程中，胎盤(pán)HBCs數(shù)量、功能、極化、生物活性方面的改變可能均與孕婦代謝紊亂和胰島素敏感性變化有關(guān)［1］，但具體變化及機(jī)制不明。研究胎盤(pán)HBCs是如何介導(dǎo)GDM的發(fā)生發(fā)展的，這對(duì)深入了解GDM的發(fā)病機(jī)制及診療具有重要意義。然而，國(guó)內(nèi)外該領(lǐng)域相關(guān)研究方興未艾，故此，本綜述就該主題展開(kāi)討論。

1胎盤(pán)巨噬細(xì)胞概述

1.1胎盤(pán)巨噬細(xì)胞定義和功能

母胎界面的巨噬細(xì)胞稱(chēng)為胎盤(pán)HBCs，是一種異質(zhì)性免疫細(xì)胞，主要參與免疫調(diào)節(jié)［2，7］，在多種生理和病理致炎過(guò)程中發(fā)揮著重要作用，對(duì)妊娠進(jìn)展和控制IR至關(guān)重要。整個(gè)妊娠期，其主要功能是參與炎癥反應(yīng)、免疫調(diào)節(jié)、加工呈遞抗原、吞噬清除病原體、修復(fù)受損組織、維持組織穩(wěn)態(tài)［8］。

1.2胎盤(pán)巨噬細(xì)胞分型和標(biāo)志物

胎盤(pán)HBCs根據(jù)所受刺激的不同，可分為M1型（經(jīng)典激活）和M2型（交替激活）兩大類(lèi)［9］，其在激活物、細(xì)胞因子分泌、表面標(biāo)志物表達(dá)及功能方面略有區(qū)別［1，3，5，718］，見(jiàn)表1。

其中，促炎細(xì)胞因子TNFα由于具有阻斷胰島素信號(hào)傳遞和葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)的作用，因此被認(rèn)為是GDM的獨(dú)立預(yù)測(cè)危險(xiǎn)因素［1920］；IL1β能誘導(dǎo)胰島β細(xì)胞凋亡，增加IR程度，使胰島素敏感性進(jìn)一步降低，并通過(guò)核因子κB（nuclear factor κB，NFκB）通路促進(jìn) IL6、IL8等炎癥因子的釋放，IL6和IL8進(jìn)一步刺激胎盤(pán)HBCs，增加胎盤(pán)炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致GDM病情惡化［3］?？寡准?xì)胞因子如IL10可促進(jìn)CD163的表達(dá)［18］，IL37最初被命名為IL1家族成員7（IL1F7），具有IL1家族的結(jié)構(gòu)模式，是一種新型抗炎細(xì)胞因子，能抑制促炎細(xì)胞因子的表達(dá)［14］。

M2型胎盤(pán)HBCs根據(jù)功能的不同，進(jìn)一步細(xì)分為M2a、M2b、M2c和M2d。它們?cè)诩せ钗铩⒓?xì)胞因子分泌、表面標(biāo)志物的表達(dá)方面略有差異［1112］，見(jiàn)表2。

近年來(lái)，Jing等［21］借助CCR2和CD11c把胎盤(pán)HBCs分為三種亞型，其中最豐富的是CCR2CD11cLO巨噬細(xì)胞（80%），其次是CCR2+CD11cHI巨噬細(xì)胞（10%～15%），最后是新蛻膜巨噬細(xì)胞群低豐度的CCR2CD11cHI（約5%）。CCR2+CD11cHI在體內(nèi)是M1型巨噬細(xì)胞，CCR2CD11cLO和CCR2CD11cHI亞群則傾向于抗炎M2型巨噬細(xì)胞。這種分類(lèi)易于檢測(cè)出胎盤(pán)HBCsM1型和M2型巨噬細(xì)胞的百分比，可能有助于與炎癥因子相關(guān)的妊娠疾病的研究。

2胎盤(pán)巨噬細(xì)胞數(shù)量和功能與GDM的關(guān)聯(lián)性

妊娠微環(huán)境免疫穩(wěn)態(tài)的變化和代謝紊亂與胎盤(pán)HBCs數(shù)量及功能狀態(tài)密切相關(guān)［22］。但在與GDM有關(guān)的妊娠和代謝紊亂中，胎盤(pán)HBCs數(shù)量和功能與GDM的關(guān)聯(lián)尚存在爭(zhēng)議［2］。

2.1 M1型巨噬細(xì)胞數(shù)量和功能與GDM疾病進(jìn)展的關(guān)聯(lián)性

Yu等［6］研究報(bào)道，GDM組胎盤(pán)CD68+、CD14+細(xì)胞數(shù)量顯著高于對(duì)照組，IL6、TNFα表達(dá)水平也高于對(duì)照組。Stirm等［23］研究結(jié)果顯示，GDM患者胎盤(pán)CD68+細(xì)胞數(shù)量增加，IL6、IL8、TLR2表達(dá)增加。與對(duì)照組相比，IL6、CD68、CD14的表達(dá)在GDM組胎盤(pán)HBCs中升高［24］。Zhang等［20］采用ELISA研究發(fā)現(xiàn)IL6、IL8、IL1β、TNFα在GDM患者和健康孕婦之間存在顯著差異。Yu等［14］qRTPCR結(jié)果顯示，與非GDM組相比，GDM組胎盤(pán)IL1β、IL6、TNF的表達(dá)分別增加了1.7倍、1.4倍、1.3倍。Schliefsteiner等［13］觀察到GDM組M1型HBCs標(biāo)記物CD86的增加，IL1β和IL6的分泌呈增加趨勢(shì)，但不顯著。以上研究結(jié)果均提示，在妊娠合并GDM時(shí)，胎盤(pán)HBCs中M1型巨噬細(xì)胞積累增多，GDM患者胎盤(pán)處于炎癥環(huán)境中，促炎細(xì)胞因子的增加可能會(huì)促進(jìn)胎盤(pán)內(nèi)炎癥級(jí)聯(lián)，從而加劇GDM患者的病情。

2.2 M2型巨噬細(xì)胞數(shù)量和功能與GDM疾病進(jìn)展的關(guān)聯(lián)性

CD163的表達(dá)與GDM的相關(guān)研究報(bào)道較多，主要結(jié)論為：與對(duì)照組相比，GDM組胎盤(pán)絨毛膜中HBCs的CD163表達(dá)豐度顯著增加［18］。Bari等人［25］研究結(jié)果也顯示GDM患者胎盤(pán)中CD163+細(xì)胞多于對(duì)照組。由此可見(jiàn)，胎盤(pán)HBCs具有高表達(dá)抗炎標(biāo)志物CD163的特征，即CD163的表達(dá)與M2型（抗炎）巨噬細(xì)胞相關(guān)。Schliefsteiner等［13］研究結(jié)果顯示，GDM組胎盤(pán)CD206和CD209表達(dá)明顯高于對(duì)照組，表明當(dāng)妊娠合并GDM時(shí)，胎盤(pán)HBCs仍能保持其抗炎、組織重塑的M2表型，從而減輕胎盤(pán)炎癥反應(yīng)，使得GDM患者及其子代能夠免受胎盤(pán)低度炎癥反應(yīng)的傷害。然而，也有少數(shù)學(xué)者持反面意見(jiàn)：Yu等［14］研究發(fā)現(xiàn)，與非GDM組相比，GDM患者胎盤(pán)絨毛膜中IL37降低了49%。Wang等人［26］報(bào)道，與正常妊娠相比，GDM患者胎盤(pán)HBCs中IL37的水平降低，而IL37降低意味著胎盤(pán)HBCs向著促炎方向發(fā)展，有關(guān)M2型巨噬細(xì)胞數(shù)量和功能與GDM發(fā)病的關(guān)聯(lián)仍需要進(jìn)一步的深入研究。

2.3 M1、M2轉(zhuǎn)化與GDM疾病進(jìn)展的關(guān)聯(lián)性

關(guān)于胎盤(pán)HBCsM1和M2亞型轉(zhuǎn)化、生物學(xué)功能穩(wěn)態(tài)改變導(dǎo)致的胎盤(pán)炎癥狀態(tài)改變是否影響GDM疾病的發(fā)展和轉(zhuǎn)歸，學(xué)界仍存在一定的爭(zhēng)議。少數(shù)學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，胎盤(pán)HBCs以M1型促炎功能為主。Sisino等［27］研究發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比，GDM組胎盤(pán)M2型相關(guān)標(biāo)志物CD209和IL10表達(dá)顯著降低，CD163有持續(xù)下降的趨勢(shì)，但不顯著，而M1型標(biāo)志物CD68、IL1β的表達(dá)顯著增加，GDM患者胎盤(pán)HBCs由M2（抗炎）型轉(zhuǎn)向M1（促炎）型。Pan等人［3］研究發(fā)現(xiàn)GDM組M1型HBCs浸潤(rùn)豐度顯著高于對(duì)照組，而M2型HBCs在GDM組的浸潤(rùn)豐度較低，即妊娠合并GDM時(shí)，胎盤(pán)HBCs維持M1（促炎）表型。然而，絕大多數(shù)學(xué)者支持胎盤(pán)HBCs主要發(fā)揮M2型HBCs作用，具有抗炎性質(zhì)的觀點(diǎn)。M2型HBCs表達(dá)CD163、CD68、CD206和CD209等一系列清除受體，利于清除凋亡細(xì)胞、碎片并分泌IL10、TGFβ等抗炎細(xì)胞因子參與組織重塑和抑制免疫反應(yīng)［8，1718］。Schliefsteiner 等［13］研究結(jié)果顯示，從GDM分離的胎盤(pán)HBCs中，CD206和CD209等M2 型標(biāo)記物表達(dá)顯著增加，M1型標(biāo)記物CD86僅有增加趨勢(shì)（P=0.08），大量細(xì)胞因子、趨化因子和生長(zhǎng)因子的分泌無(wú)變化。Barke等［18］研究表明，與對(duì)照組相比，GDM患者M(jìn)2型HBCs的豐度較高，但M1型HBCs總量的百分比無(wú)改變，CD68表達(dá)無(wú)差異，M1/M2比值降低，胎盤(pán)HBCs由M1型轉(zhuǎn)向M2型，具有顯著抗炎表型。由此可見(jiàn)，盡管GDM患者胎盤(pán)HBCs處于高血糖、低級(jí)別炎癥環(huán)境中，但仍能保持M2表型，發(fā)揮抗炎作用，減輕胎盤(pán)炎癥反應(yīng)，防止GDM患者病情惡化。

3 MicroRNA調(diào)控胎盤(pán)巨噬細(xì)胞極化與GDM疾病進(jìn)展的關(guān)聯(lián)性

MicroRNA（miRNA）是真核生物中一種非編碼小RNA，是多種生理病理過(guò)程中的關(guān)鍵調(diào)控因子［28］，其在GDM中的作用受到越來(lái)越多的關(guān)注。miRNA不僅能通過(guò)調(diào)節(jié)胎盤(pán)免疫、胰腺β細(xì)胞功能、胰島素敏感性和IR參與GDM發(fā)?。?，2829］，還參與微調(diào)巨噬細(xì)胞的基本功能，如吞噬、排出細(xì)胞、炎癥、組織修復(fù)和腫瘤促進(jìn)等［15］。大量文獻(xiàn)報(bào)道，miR448、miR657、miR68695p、miR145等均可以調(diào)控胎盤(pán)HBCs極化從而參與GDM的發(fā)?。?，910，29］。

既往研究表明，TLR4是miR448在巨噬細(xì)胞中的潛在靶點(diǎn)，miR448的降低可能通過(guò)靶向TLR4參與LPS誘導(dǎo)的M1型HBCs極化［10］。RTPCR研究證實(shí)，與健康妊娠相比，GDM患者胎盤(pán)HBCs中miR657表達(dá)顯著增加，IL37表達(dá)降低，miR657可靶向調(diào)控IL37，IL37與miR657呈負(fù)相關(guān)，促進(jìn)M1型HBCs極化［26］。Wang等［29］研究發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比，GDM患者胎盤(pán)HBCs中miR657升高，當(dāng)其過(guò)表達(dá)時(shí)，胎盤(pán)HBCs的增殖和遷移增加；IL12和TNFα的mRNA水平顯著升高，Arginase1（精氨酸酶1）和CD206的mRNA水平顯著降低。提示在胎盤(pán)HBCs中，miR657與IL12和TNFα的表達(dá)呈正相關(guān)，促進(jìn)M1型HBCs極化。熒光素酶報(bào)告基因檢測(cè)結(jié)果顯示FAM46C（一種非典型多RNA聚合酶，是核苷酸轉(zhuǎn)移酶折疊超家族的成員）是miR657的靶點(diǎn)，miR657能通過(guò)靶向FAM46C促進(jìn)M1型HBCs極化［29］。由此可見(jiàn)，miR448與miR657能通過(guò)下調(diào)M2型HBCs標(biāo)記物的表達(dá)、上調(diào)M1型HBCs標(biāo)記物的表達(dá)從而促進(jìn)M1型HBCs極化參與GDM的發(fā)病。

相反，Huang等人［9］研究報(bào)道，miR145下調(diào)IL16的表達(dá)，上調(diào)IL10的表達(dá)，從而促進(jìn)M2型HBCs極化參與GDM的發(fā)病［9］。Wang等［5］進(jìn)行體外5乙炔基2′脫氧尿苷（5Ethynyl2′deoxyuridine，EdU）和細(xì)胞計(jì)數(shù)試劑盒8（cell counting kit8，CCK8）實(shí)驗(yàn)，結(jié)果證實(shí)miR68695p不僅能通過(guò)靶向調(diào)節(jié)蛋白酪氨酸磷酸酶受體O（protein tyrosine phosphatase receptor O，PTPRO）抑制胎盤(pán)HBCs增殖，以及促進(jìn)M2型HBCs極化從而顯著抑制胎盤(pán)炎癥反應(yīng)，還可上調(diào)胎盤(pán)HBCs中CD206和Arg1的表達(dá)、下調(diào)HLADR和CD11c的表達(dá)來(lái)預(yù)防GDM患者的胎盤(pán)炎癥反應(yīng)。

綜上所述，胎盤(pán)HBCs分泌的細(xì)胞因子能引發(fā)和介導(dǎo)胎盤(pán)炎癥，且與GDM的發(fā)病和轉(zhuǎn)歸密切相關(guān)。妊娠合并GDM時(shí)，M1與M2處于失衡狀態(tài)，對(duì)于胎盤(pán)HBCs維持何種表型，學(xué)術(shù)界爭(zhēng)議不斷。當(dāng)以M1型HBCs為主時(shí)，促炎細(xì)胞因子分泌增加促進(jìn)胎盤(pán)內(nèi)炎癥級(jí)聯(lián)，使胎盤(pán)炎癥反應(yīng)加劇從而導(dǎo)致GDM患者病情惡化；若以M2型HBCs為主，則抗炎細(xì)胞因子分泌增加促使胎盤(pán)炎癥反應(yīng)減輕，具有延緩GDM患者病情進(jìn)展的作用。此外，miRNA能通過(guò)調(diào)控胎盤(pán)HBCs的極化參與GDM發(fā)病，但相關(guān)研究報(bào)道較少。故此，未來(lái)的研究應(yīng)該進(jìn)一步探索miRNA調(diào)控胎盤(pán)HBCs極化參與GDM的發(fā)病機(jī)制。

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［專(zhuān)業(yè)責(zé)任編輯：馮 玲］

［中文編輯：郭樂(lè)倩；英文編輯：楊寅］

［收稿日期］2023-11-20

［基金項(xiàng)目］國(guó)家兒童健康與疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心臨床醫(yī)學(xué)研究一般項(xiàng)目（NCRCCHD2022GP17）；甘肅省自然科學(xué)基金（20JR10RA427、22JR11RA177）

［作者簡(jiǎn)介］李斐（1995—），女，在讀碩士研究生，主要從事兒童保健研究。

［通訊作者］王燕俠，主任醫(yī)師。