多囊卵巢綜合征患者血清IGF2BP2表達(dá)與胰島素抵抗的關(guān)系

［摘要］目的分析多囊卵巢綜合征（PCOS）患者血清胰島素樣生長(zhǎng)因子2 mRNA結(jié)合蛋白2（IGF2BP2）及成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子21（FGF21）表達(dá)與胰島素抵抗（IR）的關(guān)系。方法選取2021年12月至2023年5月簡(jiǎn)陽(yáng)市中醫(yī)醫(yī)院收治的PCOS患者136例為試驗(yàn)組，同期健康體檢者70例為參照組，根據(jù)IR指數(shù)（HOMAIR）將PCOS患者分為IR組91例和無(wú)IR組45例。實(shí)時(shí)熒光定量聚合酶鏈反應(yīng)（qRTPCR）測(cè)定血清IGF2BP2水平，酶聯(lián)免疫法檢測(cè)血清FGF21水平。Spearman法進(jìn)行相關(guān)性分析，Logistic回歸分析出現(xiàn)IR的影響因素，受試者工作特征（ROC）曲線分析血清IGF2BP2、FGF21水平對(duì)PCOS患者出現(xiàn)IR的評(píng)估價(jià)值。結(jié)果PCOS患者血清IGF2BP2、FGF21水平高于健康體檢者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t值分別為8.271、9.438，P＜0.05）；IR組PCOS患者血清IGF2BP2、FGF21水平高于無(wú)IR組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t值分別為5.432、7.323，P＜0.05）；血清IGF2BP2與FGF21水平呈正相關(guān)性（r=0.362，P＜0.05），血清IGF2BP2、FGF21水平與空腹胰島素水平（FINS）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、HOMAIR、胰島β細(xì)胞功能指數(shù)（HOMAβ）均呈正相關(guān)性（r值介于0.301～0.491之間，P＜0.05），與胰島素敏感指數(shù)（ISI）呈負(fù)相關(guān)性（r值分別為-0.401、-0.391，P＜0.05）；Logistic回歸分析結(jié)果表明，IGF2BP2、FGF21、HbA1c、FINS是PCOS患者出現(xiàn)IR的危險(xiǎn)因素（OR值介于1.026～6.813之間，P＜0.05）；ROC曲線顯示，血清IGF2BP2、FGF21水平聯(lián)合評(píng)估PCOS患者出現(xiàn)IR的曲線下面積（AUC）為0.929，高于IGF2BP2、FGF21單獨(dú)檢測(cè)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z值分別為3.506、3.204，P＜0.05）。結(jié)論P(yáng)COS患者血清IGF2BP2、FGF21水平較高，與IR密切相關(guān)，IGF2BP2聯(lián)合FGF21可能對(duì)評(píng)估PCOS患者發(fā)生IR具有一定預(yù)測(cè)價(jià)值。

［關(guān)鍵詞］多囊卵巢綜合征；胰島素樣生長(zhǎng)因子2 mRNA結(jié)合蛋白2；胰島素抵抗；成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子21

Doi：10.3969/j.issn.1673-5293.2024.12.004

［中圖分類(lèi)號(hào)］R173［文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼］A" " " "［文章編號(hào)］1673-5293（2024）12-0028-06

［Abstract］ Objective To analyze the relationship between serum insulinlike growth factor 2 mRNA binding protein 2 （IGF2BP2） and fibroblast growth factor 21 （FGF21） expression and insulin resistance （IR） in patients with polycystic ovary syndrome （PCOS）. Methods A total of 136 patients with PCOS admitted to Jianyang Chinese Medicine Hospital from December 2021 to May 2023 were selected as the experimental group，and 70 healthy individuals undergoing physical examinations during the same period as the control group.Based on the insulin resistance index （HOMAIR），the PCOS patients were divided into an IR group （91 cases） and a nonIR group （45 cases）.Serum IGF2BP2 levels were measured by quantitative realtime polymerase chain reaction （qRTPCR），and serum FGF21 levels were detected by enzymelinked immunosorbent assay （ELISA）.Spearman correlation analysis was conducted，logistic regression analysis was used to identify factors influencing IR，and receiver operating characteristic （ROC） curve analysis assessed the value of serum IGF2BP2 and FGF21 levels in predicting IR in PCOS patients. Results The serum levels of IGF2BP2 and FGF21 in PCOS patients were higher than those in healthy individuals，and the difference was statistically significant （t=8.271 and 9.438，respectively，P＜0.05）.The serum levels of IGF2BP2 and FGF21 of PCOS patients in the IR group were also higher than those in the nonIR group，and the difference was statistically significant （t=5.432 and 7.323，respectively，P＜0.05）.A positive correlation was observed between serum IGF2BP2 and FGF21 levels （r=0.362，P＜0.05），and both serum IGF2BP2 and FGF21 levels were positively correlated with fasting insulin （FINS），glycosylated hemoglobin （HbA1c），HOMAIR，and the βcell function index （HOMAβ），with correlation coefficients ranging from 0.301 to 0.491 （P＜0.05）.They were negatively correlated with the insulin sensitivity index （ISI） （r=-0.401 and -0.391，respectively，P＜0.05）.Logistic regression analysis showed that IGF2BP2，F(xiàn)GF21，HbA1c and FINS were risk factors for IR in PCOS patients （OR value ranges from 1.026 to 6.813，P＜0.05）.The ROC curve analysis indicated that the combined assessment of serum IGF2BP2 and FGF21 levels for predicting IR in PCOS patients yielded an area under the curve （AUC） of 0.929，which was significantly higher than that for IGF2BP2 or FGF21 alone （Z=3.506 and 3.204，respectively，P＜0.05）. Conclusion Serum IGF2BP2 and FGF21 levels are elevated in PCOS patients and are closely associated with insulin resistance.The combination of IGF2BP2 and FGF21 may have predictive value for assessing the risk of IR in PCOS patients.

［Key words］ polycystic ovary syndrome;insulin like growth factor 2 mRNA binding protein 2;insulin resistance;fibroblast growth factor 21

多囊卵巢綜合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）發(fā)病率占全球育齡婦女4%～10%，其可能導(dǎo)致不孕、代謝性疾病風(fēng)險(xiǎn)增加及心理社會(huì)功能障礙，對(duì)患者的生育能力和生殖健康具有不利影響［1］。既往報(bào)道顯示胰島素抵抗（insulin resistance，IR）和雄激素水平升高是PCOS的主要病因和內(nèi)分泌表現(xiàn)［2］，其中IR是肥胖和2型糖尿病的基本癥狀，與PCOS、內(nèi)分泌腫瘤等多種病理狀況有關(guān)［3］。因此，IR的早期診斷可能對(duì)PCOS患者的治療具有重要價(jià)值。胰島素樣生長(zhǎng)因子2 mRNA結(jié)合蛋白2（insulinlike growth factor 2 mRNA binding protein 2，IGF2BP2）是一種調(diào)節(jié)多種生物過(guò)程的RNA結(jié)合蛋白，通過(guò)對(duì)多種細(xì)胞類(lèi)型中眾多基因的轉(zhuǎn)錄后調(diào)控來(lái)調(diào)節(jié)細(xì)胞代謝，在糖尿病、肥胖和脂肪肝等人類(lèi)代謝性疾病中發(fā)揮重要功能［4］。研究表明，IGF2BP2與胰島素分泌顯著相關(guān)，能改善胰島素受體活性，調(diào)節(jié)生長(zhǎng)和新陳代謝，IGF2BP2缺失可改善葡萄糖耐量和胰島素敏感性［5］。成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子21（fibroblast growth factor 21，F(xiàn)GF21）能介導(dǎo)血管生成、組織穩(wěn)態(tài)和代謝調(diào)節(jié)等各種生物過(guò)程，可作為葡萄糖和脂質(zhì)代謝的調(diào)節(jié)劑，通過(guò)旁分泌和內(nèi)分泌參與不同的病理生理過(guò)程［6］。但目前關(guān)于血清IGF2BP2、FGF21水平與IR間關(guān)系研究相對(duì)較少，因此，本研究主要分析PCOS患者血清IGF2BP2及FGF21表達(dá)與IR的關(guān)系。

1資料與方法

1.1一般資料

選取2021年12月至2023年5月簡(jiǎn)陽(yáng)市中醫(yī)醫(yī)院收治的PCOS患者136例為試驗(yàn)組，平均年齡（28.21±4.15）歲，平均體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）為（24.53±3.29）kg/m2；另選同期同院健康體檢者70例為參照組，平均年齡（28.35±4.23）歲，平均BMI為（24.46±3.25）kg/m2。兩組年齡、BMI比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（審批號(hào)：202137）。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①患者符合PCOS診斷和治療的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)［7］；②首次診斷為PCOS，且未經(jīng)相關(guān)治療；③患者知曉并同意研究，且臨床資料完整；④未曾接受激素類(lèi)藥物；⑤無(wú)卵巢其他疾病。排除標(biāo)準(zhǔn)：①生殖道畸形、性腺發(fā)育不全；②代謝、免疫方面疾??；③血液方面疾病及惡性腫瘤；④高泌乳素血癥；⑤腎上腺相關(guān)疾病。

1.2研究方法

1.2.1血清IGF2BP2水平檢測(cè)

采集健康者及PCOS患者體檢時(shí)空腹靜脈血適量，離心取血清，TRIzol試劑提取總RNA，逆轉(zhuǎn)錄試劑盒合成cDNA。實(shí)時(shí)熒光定量聚合酶鏈反應(yīng)（realtime fluorescent quantitative polymerase chain reaction，qRTPCR）測(cè)定血清IGF2BP2表達(dá)，條件：95℃，30s；95℃，5s；40個(gè)循環(huán)；60℃，30s。以GAPDH為內(nèi)參，2-ΔΔCt法計(jì)算血清IGF2BP2表達(dá)水平。qRTPCR引物序列見(jiàn)表1。

1.2.2血清FGF21水平檢測(cè)

采用酶聯(lián)免疫試劑盒（上海恒遠(yuǎn)生物科技有限公司）檢測(cè)血清FGF21水平，一切操作均按照試劑盒說(shuō)明進(jìn)行。

1.2.3臨床資料收集及IR評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

收集患者BMI、腰臀比、飲酒、年齡、文化程度、糖化血紅蛋白（glycosylated hemoglobin，HbA1c）、高密度脂蛋白膽固醇（highdensity lipoprotein cholesterol，HDLC）、吸煙、空腹胰島素（fasting insulin，F(xiàn)INS）、總膽固醇（total cholesterol，TC）、空腹血糖（fasting blood glucose，F(xiàn)PG）、甘油三酯（triglyceride，TG）、餐后2h血糖（2 hours postprandial blood glucose，2hPG）、低密度脂蛋白膽固醇（lowdensity lipoprotein cholesterol，LDLC）水平及IR指數(shù)（insulin resistance index，HOMAIR）、胰島β細(xì)胞功能指數(shù)（homeostasis model assessment of βcell function，HOMAβ）和胰島素敏感指數(shù)（insulinsensitivity index，ISI）。

HOMAIR≥2.69時(shí)，判斷為IR［8］。據(jù)此將136例PCOS患者分為IR組91例和無(wú)IR組45例。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 25.0處理數(shù)據(jù)。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)（n）和百分比（%）表示，組間比較選用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x-±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；Spearman法進(jìn)行相關(guān)性分析，Logistic回歸分析IR出現(xiàn)的影響因素，受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線分析IGF2BP2、FGF21水平對(duì)出現(xiàn)IR的評(píng)估價(jià)值。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1試驗(yàn)組和參照組血清IGF2BP2、FGF21水平比較

PCOS患者血清IGF2BP2、FGF21水平高于健康體檢者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t值分別為8.271、9.438，P＜0.05），見(jiàn)表2。

2.2比較IR組和無(wú)IR組血清IGF2BP2、FGF21水平

IR組PCOS患者血清IGF2BP2、FGF21水平高于無(wú)IR組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t值分別為5.432、7.323，P＜0.05），見(jiàn)表3。

2.3 IR組和無(wú)IR組PCOS患者的臨床資料比較

IR組和無(wú)IR組PCOS患者年齡、BMI、吸煙、飲酒、腰臀比、文化程度、收縮壓、舒張壓、TC、TG、HDLC、LDLC、FPG、2hPG比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；與無(wú)IR組比，IR組FINS、HOMAIR、HOMAβ、HbA1c增加，ISI降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t值介于2.529～14.896之間，P＜0.05），見(jiàn)表4。

2.4血清IGF2BP2、FGF21水平與臨床資料及IR指標(biāo)相關(guān)性

相關(guān)性分析結(jié)果表明，血清IGF2BP2與FGF21水平呈正相關(guān)性（r=0.362，P＜0.05），血清IGF2BP2、FGF21水平與FINS、HbA1c、HOMAIR、HOMAβ均呈正相關(guān)性（r值介于0.301～0.491之間，P＜0.05），與ISI呈負(fù)相關(guān)性（r值分別為-0.401、-0.391，P＜0.05），見(jiàn)表5。

2.5 PCOS患者出現(xiàn)IR的影響因素分析

以PCOS患者是否出現(xiàn)IR為因變量（IR=1，無(wú)IR=0），以實(shí)測(cè)值IGF2BP2、FGF21、HbA1c、FINS、ISI為自變量進(jìn)行Logistic回歸分析，結(jié)果表明IGF2BP2、FGF21、HbA1c、FINS是PCOS患者出現(xiàn)IR的危險(xiǎn)因素（OR值介于1.026～6.813之間，P＜0.05），見(jiàn)表6。

2.6血清IGF2BP2、FGF21水平評(píng)估PCOS患者出現(xiàn)IR的預(yù)測(cè)價(jià)值

血清IGF2BP2、FGF21水平聯(lián)合評(píng)估PCOS患者出現(xiàn)IR的曲線下面積（area under the curve，AUC）為0.929，高于IGF2BP2、FGF21單獨(dú)檢測(cè)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z值分別為3.506、3.204，P＜0.05），其敏感性為83.52%，特異性為93.33%，見(jiàn)表7及圖1。

3討論

3.1 PCOS簡(jiǎn)介及與胰島素抵抗的關(guān)系

PCOS是一種影響許多育齡婦女的異質(zhì)性內(nèi)分泌婦科疾病，通常與卵巢增大和功能障礙、雄激素水平過(guò)高、IR等有關(guān)，會(huì)增加患糖尿病、代謝綜合征等疾病風(fēng)險(xiǎn)，其潛在病因是黃體生成素與卵泡刺激素的高比率和促性腺激素釋放激素的增加，但其確切病理和病因尚不明確［9］。既往報(bào)道，PCOS的特征是IR和高雄激素血癥，二者可以在其發(fā)生和發(fā)展中相互作用［10］。其中，IR是指胰島素反應(yīng)細(xì)胞對(duì)胰島素的反應(yīng)低于正常水平，是代謝綜合征的關(guān)鍵組成部分，先于糖尿病、心血管疾病等疾病的發(fā)生，且有助于這些疾病的發(fā)展；此外，IR的發(fā)病機(jī)制涉及多種壓力、應(yīng)激反應(yīng)和反應(yīng)失調(diào)等，是一種復(fù)雜的疾?。?1］。

3.2 PCOS患者IGF2BP2和FGF21表達(dá)水平與胰島素抵抗的關(guān)系

IGF2BP2與IR、脂質(zhì)代謝和腫瘤發(fā)生有關(guān)，其在胰島細(xì)胞和產(chǎn)生胰島素的β細(xì)胞中高度表達(dá)，能通過(guò)轉(zhuǎn)錄后調(diào)節(jié)促進(jìn)胰腺β細(xì)胞增殖和胰島素分泌［1213］。IGF2BP2還能參與卵泡生成、胚胎發(fā)生、發(fā)育、代謝等，其失調(diào)會(huì)干擾女性生殖，并參與PCOS、婦科腫瘤等產(chǎn)科綜合征的發(fā)病機(jī)制［14］。FGF21是一種控制全身能量穩(wěn)態(tài)的重要代謝調(diào)節(jié)因子，能降低膽固醇、血糖水平，同時(shí)增加胰島素敏感性［15］。研究表明，IGF2BP2基因表達(dá)可能與IR具有相關(guān)性［16］。IGF2BP2基因變異能增加PCOS易感性，并參與IR、脂質(zhì)代謝等過(guò)程［17］。Zhao等［18］發(fā)現(xiàn)，IGF2BP2在PCOS患者體內(nèi)呈高表達(dá)，可以促進(jìn)卵巢顆粒細(xì)胞增殖和細(xì)胞活力增加，能選擇性調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)，是調(diào)節(jié)PCOS發(fā)病機(jī)制的重要因子。宋小青等［19］表明，PCOS患者循環(huán)FGF21水平明顯較高，與血清HOMAIR正相關(guān)，還與體內(nèi)糖代謝和IR密切相關(guān)。因此，本研究對(duì)PCOS患者血清IGF2BP2、FGF21水平及其與IR的關(guān)系進(jìn)行分析，結(jié)果顯示PCOS患者血清IGF2BP2、FGF21水平升高；IR組PCOS患者血清IGF2BP2、FGF21水平顯著高于無(wú)IR組，提示IGF2BP2、FGF21可能在IR及PCOS的進(jìn)展中具有一定作用，推測(cè)IGF2BP2、FGF2可能通過(guò)調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)調(diào)節(jié)PCOS發(fā)病機(jī)制。

另外，與無(wú)IR組比，本研究IR組FINS、HOMAIR、HOMAβ、HbA1c增加，ISI降低；相關(guān)性分析表明，血清IGF2BP2與FGF21水平呈正相關(guān)性，血清IGF2BP2、FGF21水平與FINS、HbA1c、HOMAβ、HOMAIR呈正相關(guān)性，與ISI呈負(fù)相關(guān)性，說(shuō)明IGF2BP2、FGF21可能促進(jìn)IR及PCOS的發(fā)生。Logistic回歸分析結(jié)果表明，IGF2BP2、FGF21、HbA1c、FINS是PCOS患者出現(xiàn)IR的危險(xiǎn)因素，提示血清IGF2BP2、FGF21水平與IR可能具有密切關(guān)系。ROC曲線表明，血清IGF2BP2、FGF21水平聯(lián)合評(píng)估PCOS患者出現(xiàn)IR的AUC為0.929，高于IGF2BP2、FGF21單獨(dú)檢測(cè)，其敏感性為83.52%，特異性為93.33%，進(jìn)一步證實(shí)了血清IGF2BP2、FGF21水平在IR的進(jìn)展中具有重要作用。

綜上所述，PCOS患者血清IGF2BP2、FGF21較高，與IR密切相關(guān)，IGF2BP2聯(lián)合FGF21可能對(duì)評(píng)估PCOS患者發(fā)生IR具有一定預(yù)測(cè)價(jià)值。但目前關(guān)于IGF2BP2及其聯(lián)合FGF21與IR間相關(guān)性的研究較少，且IGF2BP2影響PCOS患者IR的具體機(jī)制還不明確，后續(xù)還需進(jìn)一步研究來(lái)確認(rèn)和補(bǔ)充，為臨床診斷提供參考依據(jù)。

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［專(zhuān)業(yè)責(zé)任編輯：于學(xué)文］

［中文編輯：郭樂(lè)倩；英文編輯：楊寅］

［收稿日期］2023-11-27

［基金項(xiàng)目］四川省衛(wèi)生健康委員會(huì)科研課題（19PJ009）

［作者簡(jiǎn)介］吳萍（1983—），女，主治醫(yī)師，主要從事婦產(chǎn)科相關(guān)疾病研究。

［通訊作者］林蘭娟，副主任醫(yī)師。