免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)心肌炎合并三度房室阻滯植入永久性心臟起搏器1例

［摘要］" 近年來，免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICIs）在多種癌癥的治療領(lǐng)域取得了顯著進(jìn)展，同時(shí)也伴隨著免疫相關(guān)不良事件，其中ICIs相關(guān)心肌炎的發(fā)病率較低，但致死率高，而早期識(shí)別及治療是避免嚴(yán)重并發(fā)癥的關(guān)鍵。本文報(bào)道1例因程序性細(xì)胞死亡受體-1（programmed cell death-1，PD-1）抑制劑相關(guān)免疫性心肌炎合并三度房室阻滯而植入永久性心臟起搏器患者的診療經(jīng)過。

［關(guān)鍵詞］" 免疫檢查點(diǎn)抑制劑；心肌炎；房室阻滯；永久性心臟起搏器；肺癌

［中圖分類號(hào)］" R542.21

［文獻(xiàn)標(biāo)志碼］" C

［文章編號(hào)］" 2095-9354（2024）06-0567-05

DOI： 10.13308/j.issn.2095-9354.2024.06.006

［引用格式］" 肖勇，張舟，彭莎，等. 免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)心肌炎合并三度房室阻滯植入永久性心臟起搏器1例［J］. 實(shí)用心電學(xué)雜志， 2024， 33（6）： 567-571.

基金項(xiàng)目： 湖南省衛(wèi)生健康委員會(huì)科研資助項(xiàng)目（202203014682）；中國藥文化研究會(huì)醫(yī)藥科教分會(huì)科研一般項(xiàng)目（2024KXJS0004）

作者單位： 416000 湖南 吉首，吉首大學(xué)醫(yī)學(xué)院（肖勇）；416000 湖南 吉首，湘西土家族苗族自治州人民醫(yī)院心內(nèi)科（肖勇，張舟，彭莎）；571100 海南 ?？?，海南省老年病醫(yī)院心臟中心（王福軍）

作者簡(jiǎn)介： 肖勇，碩士研究生在讀，主要從事心血管內(nèi)科臨床的相關(guān)研究。

通信作者： 張舟，E-mail： 2448641933@qq.com

患者男，67歲，因肌痛、乏力1月余，加重伴心悸、氣促2 d入院。1月余前患者確診為“左上肺中分化鱗狀細(xì)胞癌（T1cN1M0ⅡB期）”于外院行一周期化療，方案為“特瑞普利單抗280 mg+紫杉醇針340 mg+卡鉑0.5 g”；36 d后出現(xiàn)周身肌痛、乏力，以雙下肢為著，無胸悶、胸痛、心悸，無發(fā)熱、畏寒、咳嗽、咽痛等其他不適。2 d前患者自覺周身乏力明顯，眼瞼難以睜開，并出現(xiàn)心悸、氣促，感胸悶，但無胸痛，遂于湘西土家族苗族自治州人民醫(yī)院就診并完善首份心電圖（圖1）示：竇性心動(dòng)過速（108次/min），三度房室阻滯，房室交接區(qū)逸搏心律（36次/min），ST-T改變。查高敏心肌肌鈣蛋白（hs-cTn）3.151 ng/mL、乳酸脫氫酶（LDH）1 632 U/L、肌紅蛋白（Myo）7 535 ng/mL、肌酸激酶（CK）9 652 IU/L、肌酸激酶同工酶（CK-MB）216 ng/mL、N末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）1 889.97 pg/mL。急診冠狀動(dòng)脈（簡(jiǎn)稱冠脈）造影檢查示：左前降支、左回旋支及右冠脈均未見有臨床意義的狹窄病變，TIMI血流3級(jí)。排除急性心肌梗死可能，行急診心臟臨時(shí)起搏器植入術(shù)，術(shù)后轉(zhuǎn)入我科病房繼續(xù)治療，患者感心悸、氣促、胸悶較前緩解，但仍有肌痛、乏力。入院時(shí)查體：體溫36.5 ℃；心率60次/min（臨時(shí)起搏），呼吸20次/min，血壓122/71 mmHg。眼瞼下垂，眼球無震顫，雙側(cè)瞳孔等大等圓。兩肺呼吸音粗，雙下肺可聞及少量濕性啰音。心律齊，心音低，心臟各瓣膜聽診區(qū)未聞及病理性雜音。腹軟無壓痛。雙下肢腓腸肌壓痛，雙下肢無明顯水腫。胸片未見明顯異常。心臟彩超：左心房?jī)?nèi)徑30 mm，左心室舒張末期內(nèi)徑45 mm、左心室收縮末期內(nèi)徑31 mm，左心室射血分?jǐn)?shù)60%，室壁運(yùn)動(dòng)未見異常。病原學(xué)檢查：腺病毒核酸為陽性，血清學(xué)為陰性。血?dú)夥治觥⒛虺Ｒ?guī)、糖化血紅蛋白、甲狀腺功能、凝血功能等基本正常。

考慮到患者系老年男性，首發(fā)癥狀為肌痛、乏力，有肺癌病史及化療藥物治療史，心肌損傷標(biāo)志物、NT-proBNP水平均升高，心電圖示新發(fā)三度房室阻滯，冠脈造影未見明確嚴(yán)重狹窄及閉塞，近期也無發(fā)熱、咳嗽、腹瀉等病史，故臨床診斷為免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICIs）相關(guān)心肌炎（危重型），三度房室阻滯，心功能Ⅲ級(jí)；冠脈粥樣硬化性心臟?。辉l(fā)性支氣管肺癌化療后等。治療方案：① 植入臨時(shí)心臟起搏器。② 免疫調(diào)節(jié)治療，給予甲潑尼龍琥珀酸鈉200 mg/d靜脈滴注維持4 d后減量至100 mg/d，后每3～5 d根據(jù)復(fù)查情況逐步減量至60、40 mg/d，減至40 mg/d平臺(tái)期時(shí)改為口服等劑量甲潑尼龍片，遂每周減量5 mg至維持劑量（5 mg/d）；給予人免疫球蛋白22.5 g/d靜脈滴注維持4 d后，改為10 g/d靜脈滴注3 d，總劑量達(dá)120 g后停用。③ 針對(duì)心力衰竭，給予重組人腦鈉肽等抗心力衰竭治療，同時(shí)輔以磷酸肌酸等對(duì)癥支持治療。經(jīng)上述治療1周后，患者胸悶、氣促等癥狀明顯緩解，心肌酶學(xué)指標(biāo)明顯下降（圖2、表1），復(fù)查心臟彩超與前相似。復(fù)查心電圖（暫停臨時(shí)心臟起搏后描記）示：竇性頻率（75次/min）較前減慢，但仍為三度房室阻滯，且出現(xiàn)完全性右束支阻滯，房室交接區(qū)逸搏心律（45次/min），T波變化為臨時(shí)心臟起搏相關(guān)的電張調(diào)整性T波改變（圖3）。因考慮到房室阻滯不可逆，遂于入院后第10天為患者行永久性心臟起搏器（Boston Scientific L111）植入，術(shù)后心電圖見圖4?；颊卟∏楹棉D(zhuǎn)并于起搏器植入術(shù)后10 d出院。

討論" 本例肺癌患者在使用特瑞普利單抗ICIs后，出現(xiàn)肌痛、乏力，眼瞼下垂伴心悸、氣促及胸悶，同時(shí)心肌損傷標(biāo)志物、NT-proBNP水平均升高，心電圖新發(fā)三度房室阻滯伴ST-T改變而冠脈造影未見明確嚴(yán)重狹窄及閉塞。雖該患者未行心內(nèi)膜心肌活檢，但其臨床特點(diǎn)符合《免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)心肌炎監(jiān)測(cè)與管理中國專家共識(shí)（2020版）》中對(duì)有可能的ICIs相關(guān)心肌炎診斷標(biāo)準(zhǔn)第三條［1］，即新升高的心肌損傷標(biāo)志物（超過基線）和以下任何一項(xiàng)：① 臨床綜合征符合心肌炎；② 心肌-心包炎的心電圖證據(jù)，而且血管造影檢查排除了阻塞性冠脈疾病，故該病例可診斷為ICIs相關(guān)心肌炎。

ICIs是一類新型抗腫瘤藥物，主要包括程序性細(xì)胞死亡受體-1（programmed cell death-1，PD-1）、程序性細(xì)胞死亡受體配體-1（programmed cell death-ligand 1，PD-L1）、細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原-4（cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen-4，CTLA-4）和淋巴細(xì)胞活化基因-3（lymphocyte activation gene-3，LAG-3）。特瑞普利單抗是在臨床應(yīng)用較多的PD-1抑制劑，為一種重要的免疫抑制分子，對(duì)免疫反應(yīng)起負(fù)性調(diào)節(jié)作用。它通過阻止PD-1與PD-L1的結(jié)合，使T淋巴細(xì)胞恢復(fù)活性，從而激活人體免疫系統(tǒng)，抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，但活化的T淋巴細(xì)胞會(huì)對(duì)正常組織產(chǎn)生過度免疫反應(yīng)，使其受到攻擊，從而導(dǎo)致免疫相關(guān)不良事件（immune-related adverse events，irAEs）的發(fā)生［2-3］，其本質(zhì)上為免疫系統(tǒng)過度激活導(dǎo)致的炎性反應(yīng)［4］。實(shí)際上，irAEs可累及全身各個(gè)系統(tǒng)或器官，其中ICIs相關(guān)心肌炎發(fā)病率較低（0.09%～1.14%），但致死率可達(dá)50%［5-6］，且發(fā)生時(shí)間要早于其他器官的irAEs，其中位發(fā)生時(shí)間27～65 d［7］。本例患者因肺癌應(yīng)用特瑞普利單抗，于首劑用藥后第36天出現(xiàn)肌痛、乏力，心悸、胸悶和房室阻滯及心肌損傷標(biāo)志物水平升高，發(fā)病時(shí)間與既往報(bào)道一致。

ICIs相關(guān)心肌炎的臨床表現(xiàn)多樣，少數(shù)患者可表現(xiàn)為無癥狀的心肌損傷標(biāo)志物升高，初起癥狀多為乏力、心悸和氣促等非特異性不適，容易被忽視；如病情進(jìn)一步發(fā)展，可出現(xiàn)呼吸困難、心力衰竭，甚至致死性的暴發(fā)性心肌炎。THAKKER等［8］搜索PubMed數(shù)據(jù)庫中ICIs相關(guān)心肌炎的病例報(bào)道，發(fā)現(xiàn)最常見臨床表現(xiàn)為心力衰竭，占38.5%；其次為傳導(dǎo)阻滯，占27.7%。心肌損傷標(biāo)志物可用于ICIs相關(guān)心肌炎的初步診斷，一項(xiàng)研究顯示，ICIs相關(guān)心肌炎患者入院后72 h內(nèi)，57例中有56例（98%）、42例中有37例（88%）和57例中有43例（75%）的cTn T、cTn I和CK水平分別升高［6］。ICIs相關(guān)心肌炎在心電圖上有多種不同表現(xiàn)，包括新發(fā)的傳導(dǎo)阻滯、電壓降低和復(fù)極異常等，容易演變?yōu)閻盒孕穆墒С?；?dāng)出現(xiàn)完全性房室阻滯時(shí)，提示病情嚴(yán)重［9］。在ICIs相關(guān)心肌炎導(dǎo)致的心律失常中，房室阻滯發(fā)生率并不高，在需植入永久性心臟起搏器者中僅見零星個(gè)案報(bào)道［7，10］。本例患者經(jīng)腎上腺糖皮質(zhì)激素（沖擊+口服）等治療后，心肌損傷標(biāo)志物及炎性指標(biāo)水平基本恢復(fù)正常，顯示心肌免疫炎癥反應(yīng)得到控制，但房室阻滯始終未能恢復(fù)，提示藥物難以改善其房室傳導(dǎo)功能，故選擇永久性心臟起搏器植入的治療措施。在起搏器的選擇上，因這類患者常使用大劑量腎上腺糖皮質(zhì)激素沖擊治療，囊袋等感染的風(fēng)險(xiǎn)很高，所以雙腔無導(dǎo)線心臟起搏器為優(yōu)先選擇。本例患者因?yàn)榻?jīng)濟(jì)原因，最終選擇雙腔起搏器植入。

一旦發(fā)生ICIs相關(guān)心肌炎，應(yīng)立即停用ICIs。糖皮質(zhì)激素是ICIs相關(guān)心肌炎的一線治療藥物，早期、足量的糖皮質(zhì)激素有助于改善心肌炎患者的預(yù)后［11］。針對(duì)危重型患者，在給予大劑量激素沖擊治療的同時(shí)，應(yīng)聯(lián)合丙種球蛋白，以及直接聯(lián)合強(qiáng)化免疫抑制治療（如他克莫司或嗎替麥考酚酯等）；如果出現(xiàn)高度和三度房室阻滯，則建議安裝臨時(shí)心臟起搏器，在病情仍進(jìn)展的情況下，應(yīng)及時(shí)給予聯(lián)合血漿置換及生命支持治療［12］。對(duì)于難以恢復(fù)的高度和三度房室阻滯，可植入永久性心臟起搏器。

國產(chǎn)ICIs于2018年6月首次在國內(nèi)獲批使用，此后更多的國產(chǎn)ICIs陸續(xù)獲批用于臨床，為腫瘤患者提供了更多的治療選擇，并且其適應(yīng)證正在不斷拓展。ICIs引起的心肌炎發(fā)病率低，但死亡率高，尤其是高度房室阻滯提示病情危重，故臨床上應(yīng)做到早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療，以及時(shí)發(fā)現(xiàn)輕癥患者和改善重癥患者不良預(yù)后。針對(duì)初始采用ICIs治療的患者，建議每周監(jiān)測(cè)cTn水平和心電圖的變化情況，如有異?；虺霈F(xiàn)胸悶、氣促等臨床表現(xiàn)，則立即前往心內(nèi)科就診，完善人腦利鈉肽、超聲心動(dòng)圖和胸片，必要時(shí)進(jìn)一步完善心臟磁共振、心內(nèi)膜心肌活檢等檢查。由于ICIs相關(guān)心肌炎的規(guī)范化診療策略目前還處于探索階段，因此在診療過程中亟待加強(qiáng)多學(xué)科協(xié)作。

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（收稿日期： 2024-10-15）

（本文編輯： 顧艷）