免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)心包疾病研究進(jìn)展

［摘要］" 免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICIs）能阻斷腫瘤的免疫逃逸，已被廣泛應(yīng)用于多種惡性腫瘤的治療，但其導(dǎo)致的免疫相關(guān)不良事件也隨之增多。心包疾病是常見(jiàn)的ICIs相關(guān)心血管不良反應(yīng)，在急性期致死率較高。本文介紹了ICIs相關(guān)心包疾病的流行病學(xué)、致病機(jī)制、臨床特點(diǎn)、治療原則等方面的研究進(jìn)展，以提高臨床醫(yī)生對(duì)該病的認(rèn)識(shí)。

［關(guān)鍵詞］" 免疫檢查點(diǎn)抑制劑；心包疾??；心血管毒性；腫瘤免疫療法

［中圖分類號(hào)］" R967；R542.1

［文獻(xiàn)標(biāo)志碼］" A

［文章編號(hào)］" 2095-9354（2024）06-0553-04

DOI： 10.13308/j.issn.2095-9354.2024.06.003

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基金項(xiàng)目： 湖南省衛(wèi)生健康委員會(huì)科研資助項(xiàng)目（202203014682）；中國(guó)藥文化研究會(huì)醫(yī)藥科教分會(huì)科研一般項(xiàng)目（2024KXJS0004）

作者單位： 416000 湖南 吉首，湘西土家族苗族自治州人民醫(yī)院心內(nèi)科（張舟，羅丹）；418000 湖南 懷化，湖南醫(yī)藥學(xué)院總醫(yī)院急救醫(yī)學(xué)中心（譚夢(mèng)琴）；571100 海南 ?？?，海南省老年病醫(yī)院心臟中心（王福軍）

作者簡(jiǎn)介： 張舟，主治醫(yī)師，主要從事心血管介入治療的相關(guān)研究，E-mail： 2448641933@qq.com

Research advances in pericardial diseases associated with immune checkpoint inhibitors" ZHANG Zhou1， LUO Dan1， TAN Mengqin2， WANG Fujun3" （1. Department of Cardiology， Xiangxi Tujia and Miao Autonomous Prefecture Peoples Hospital， Jishou Hunan 416000; 2. Emergency Medical Center， Hunan University of Medicine General Hospital， Huaihua Hunan 418000; 3. Cardiac Center， Geriatric Hospital of Hainan， Haikou Hainan 571100， China）

［Abstract］" Immune checkpoint inhibitors （ICIs） have been widely applied in the clinical treatment of various malignant tumors by blocking the tumor immune escape. However， it is followed by increasing immune-related adverse events caused by ICIs. As common ICIs-related cardiovascular adverse reactions， pericardial diseases lead to a relatively high mortality at the acute phase. This article introduces the research progress in recent years on the epidemiology， pathogenesis， clinical characteristics， and treatment principles of ICIs-related pericardial diseases， in order to deepen the clinicians understandings of this disease.

［Key words］" immune checkpoint inhibitor; pericardial disease; cardiovascular toxicity; cancer immunotherapy

免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICIs）是一種單克隆抗體，可以阻斷免疫檢查點(diǎn)，從而恢復(fù)針對(duì)腫瘤細(xì)胞的免疫反應(yīng)。它主要分為細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白-4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4，CTLA-4）抑制劑、程序性細(xì)胞死亡受體1（programmed cell death-1，PD-1）或其配體（PD-L1）抑制劑。針對(duì)CTLA-4的代表藥物有伊匹單抗，針對(duì)PD-1和PD-L1的代表性藥物包括納武單抗、帕博利珠單抗等。正常體細(xì)胞通過(guò)抗原提呈細(xì)胞膜上的B7和PD-L1蛋白配體，與T淋巴細(xì)胞上的免疫檢查點(diǎn)（主要為CTLA-4和PD-1）相結(jié)合以減少T細(xì)胞的增殖、遷移或增加調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的數(shù)量，從而避免不恰當(dāng)?shù)拿庖叻磻?yīng)。癌細(xì)胞通過(guò)上調(diào)這些配體的表達(dá)，產(chǎn)生了免疫逃逸［1］。ICIs通過(guò)阻斷免疫檢查點(diǎn)恢復(fù)宿主免疫系統(tǒng)對(duì)癌細(xì)胞的識(shí)別能力［2］。ICIs對(duì)大多數(shù)患者來(lái)說(shuō)都是相對(duì)安全的，但少數(shù)病例可發(fā)生免疫相關(guān)不良事件（immune-related adverse events，irAEs），全身多個(gè)系統(tǒng)均有被影響的可能。與心血管系統(tǒng)相關(guān)的irAEs包括心肌炎、動(dòng)脈粥樣硬化、心律失常、心肌病和心包疾病。目前研究表明，心包疾病是比較常見(jiàn)的ICIs相關(guān)心血管不良反應(yīng)［3-4］，并且在急性期致死率可達(dá)21%［5］。本文通過(guò)回顧ICIs相關(guān)心包疾病的研究進(jìn)展，以期提高臨床醫(yī)師對(duì)其的識(shí)別和應(yīng)對(duì)能力。

1" 發(fā)病率及危險(xiǎn)因素

最早的心血管相關(guān)irAEs病例報(bào)告中描述了使用ICIs的患者中出現(xiàn)了心包炎和心包積液的情況，但沒(méi)有確切證據(jù)表明其與ICIs相關(guān)的心肌炎存在關(guān)聯(lián)，認(rèn)為其為獨(dú)立發(fā)生事件［6-7］。SALEM等［5］2018年對(duì)全球安全報(bào)道數(shù)據(jù)庫(kù)的統(tǒng)計(jì)顯示，心包疾病占所有irAEs的0.36%。一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究報(bào)告了在2 842例接受ICIs治療的患者中，每年心包炎和（或）新出現(xiàn)的中到大量心包積液的發(fā)生率為1.57%；與匹配的對(duì)照組相比，ICIs增加了心包疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)（風(fēng)險(xiǎn)比4.37，P＜0.01）。此外，心包疾病與全因死亡率升高相關(guān)（風(fēng)險(xiǎn)比1.53，95%置信區(qū)間0.99～2.36，P=0.05）［8］。近年來(lái)的研究顯示，ICIs相關(guān)心包疾病可能是較常見(jiàn)的ICIs相關(guān)心血管不良反應(yīng)，其發(fā)病率可能被低估，確切發(fā)病率甚至可達(dá)2.2%，僅次于心肌炎、心力衰竭和心房顫動(dòng)［8］。對(duì)接受ICIs治療和非ICIs治療的腫瘤患者進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)病程中需要進(jìn)行心包穿刺的概率分別為0.38%和0.11%（P＜0.01），同時(shí)ICIs治療組的全因病死率升高（風(fēng)險(xiǎn)比1.53，95%CI 0.99～2.36，P=0.05）［9］。一旦發(fā)生ICIs相關(guān)心包炎，80%以上的患者需要行緊急心包手術(shù)，提示ICIs相關(guān)心包疾病進(jìn)展迅速，需要臨床密切監(jiān)測(cè)和及時(shí)干預(yù)［5］。然而，一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究顯示，在肺癌患者應(yīng)用ICIs治療的過(guò)程中，出現(xiàn)心包積液以至于需要采用心包穿刺抽液的總發(fā)生率較低（0.38%）［9］。

在對(duì)ICIs相關(guān)心包疾病的危險(xiǎn)因素的研究中，關(guān)于性別影響的看法尚未達(dá)成一致，而年齡不影響其發(fā)病率［10］。ICIs的治療劑量與irAEs的發(fā)病率呈正相關(guān)。在藥物類型方面，接受抗PD-1治療的患者irAEs的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)最高，占75.3%；抗PD-L1治療次之。此外，聯(lián)合使用兩種類型ICIs進(jìn)行治療或與其他具有心臟毒性的藥物聯(lián)合治療，也是公認(rèn)的irAEs危險(xiǎn)因素［8，11-12］。值得注意的是，大多數(shù)ICIs相關(guān)心包疾病發(fā)生于肺癌患者，特別是ICIs聯(lián)合放射治療更是心包疾病發(fā)生的高危因素［13］。既往心包疾病病史是否為ICIs介導(dǎo)的心臟毒性的危險(xiǎn)因素尚不清楚，但對(duì)于自身免疫性疾病患者而言，即便是在疾病活動(dòng)期，采用ICIs治療也似乎是安全的［14-15］。

2" 致病機(jī)制

ICIs引起心包疾病的具體機(jī)制尚不明確，可能與ICIs激活的細(xì)胞毒性T細(xì)胞的異位侵襲有關(guān)。因ICIs同時(shí)激活了抗腫瘤性T細(xì)胞和自身反應(yīng)性T細(xì)胞，CTLA-4和PD-1通路限制的心臟中細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)被激活。ALTAN等［16］研究發(fā)現(xiàn)，在接受了ICIs治療的患者心包積液出現(xiàn)CD68+的高表達(dá)，由此推斷巨噬細(xì)胞的功能失調(diào)是心包積液發(fā)生的機(jī)制之一。

ICIs相關(guān)心包積液的發(fā)生還存在其他機(jī)制。肺癌患者心包疾病的發(fā)生率高于其他癌癥患者，因?yàn)镮CIs聯(lián)合放射治療是一種常見(jiàn)的肺癌治療方案，考慮兩種治療方法之間可能存在協(xié)同作用。DU等［17］在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中觀察到一個(gè)值得注意的現(xiàn)象：當(dāng)心臟接受放射線照射的同時(shí)，使用PD-1抗體進(jìn)行治療，會(huì)使動(dòng)物的死亡率顯著升高，推測(cè)PD-1在調(diào)節(jié)輻射誘導(dǎo)的心臟毒性方面具有顯著作用，其中一個(gè)可能的原因是放療和ICIs對(duì)肺癌患者的協(xié)同作用。癌癥患者在胸部放療后體內(nèi)正常細(xì)胞與癌細(xì)胞共享的抗原暴露，而ICIs可促使細(xì)胞毒性T細(xì)胞對(duì)抗原進(jìn)行識(shí)別，從而引起心包炎癥反應(yīng)并導(dǎo)致心包積液。此現(xiàn)象可能與腫瘤心包微轉(zhuǎn)移引發(fā)的免疫反應(yīng)相關(guān)聯(lián)。因腫瘤微轉(zhuǎn)移至心包，在接受ICIs治療后，患者體內(nèi)活躍的T細(xì)胞浸潤(rùn)心包可能導(dǎo)致炎癥反應(yīng)及癌性心包積液的加重。一些病例報(bào)告觀察到，在患者已存在惡性心包積液的情況下，ICIs的使用加劇了心包炎的臨床癥狀，這些可作為支持前述推測(cè)的證據(jù)［18-19］。CHU等［20］的研究也發(fā)現(xiàn)，在采用抗PD-1治療后，既往有結(jié)核病病史的患者會(huì)出現(xiàn)結(jié)核復(fù)發(fā)導(dǎo)致心包炎、心包積液，這可能是由于宿主免疫的恢復(fù)導(dǎo)致過(guò)敏反應(yīng)，這個(gè)機(jī)制在心臟壓塞的進(jìn)展中發(fā)揮作用。

3" 臨床特點(diǎn)

ICIs相關(guān)心包疾病的最初癥狀包括胸痛、呼吸短促，病情嚴(yán)重時(shí)可迅速進(jìn)展至呼吸衰竭并出現(xiàn)血流動(dòng)力學(xué)障礙。心電圖變化包括QRS波低電壓、T波倒置、PR間期縮短和伴廣泛性ST段抬高的心包炎典型的心電圖改變［21］。心臟超聲檢查可見(jiàn)新的心包積液，嚴(yán)重病例可見(jiàn)心臟壓塞征象，并有心臟舒張功能障礙的表現(xiàn)。如果心包炎并發(fā)心肌炎，實(shí)驗(yàn)室檢查可發(fā)現(xiàn)心肌肌鈣蛋白升高。一些ICIs相關(guān)心包疾病病例的CT影像上可出現(xiàn)心包積液和心包增厚。心臟磁共振成像顯示活動(dòng)性心包炎癥。心包組織病理學(xué)檢查無(wú)惡性細(xì)胞，顯示輕度或廣泛纖維化伴非特異性炎癥，包括淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)［22］。

由于心包疾病往往缺乏明確的特異性表現(xiàn)和陽(yáng)性輔助檢查結(jié)果，因此診斷過(guò)程有幾個(gè)關(guān)鍵的特殊點(diǎn)需要注意。首先，心包疾病的發(fā)生與ICIs的使用之間存在明確的時(shí)間先后關(guān)系。相關(guān)研究顯示，心包疾病的中位發(fā)病時(shí)間通常是在首次使用ICIs藥物后的第30天左右，但值得注意的是，這種疾病可以在第1至第35個(gè)給藥周期內(nèi)的任何時(shí)間點(diǎn)發(fā)生［5］。因此，臨床需要特別關(guān)注這一時(shí)間窗口。其次，排除其他可能導(dǎo)致心包積液的病因至關(guān)重要。這些病因包括但不限于腫瘤心包轉(zhuǎn)移、自身免疫性疾病、感染等。然而，這一排除過(guò)程可能存在一定的困難，建議在停藥后進(jìn)行縱向隨訪，并完善相關(guān)檢查。在必要的情況下，可能需要多次復(fù)查以確保診斷的準(zhǔn)確性［23］。第三，停用ICIs并應(yīng)用激素等調(diào)節(jié)免疫的治療方法后，心包疾病的癥狀往往能夠快速緩解。這一特點(diǎn)有助于臨床對(duì)心包疾病的診斷和治療效果進(jìn)行評(píng)估［24］。第四，值得注意的是，幾乎所有器官系統(tǒng)都可能發(fā)生irAEs，包括皮膚、胃腸道、肺部、內(nèi)分泌系統(tǒng)、腎臟、神經(jīng)系統(tǒng)、血液系統(tǒng)以及心血管系統(tǒng)等。因此，當(dāng)患者出現(xiàn)其他可疑的irAEs時(shí)，應(yīng)警惕由ICIs引起心包疾病的可能［25］。最后，不同類型的ICIs可能對(duì)不同的靶器官產(chǎn)生損害。例如，在使用PD-1抑制劑時(shí)，患者發(fā)生ICIs相關(guān)心包疾病的風(fēng)險(xiǎn)更高。帕博利珠單抗和納武單抗導(dǎo)致的心包疾病發(fā)生率分別為2.9%和2.3%［4］。因此，對(duì)使用這些藥物的患者應(yīng)予以關(guān)注，并在出現(xiàn)相關(guān)癥狀時(shí)及時(shí)進(jìn)行診斷和處理。

4" 監(jiān)測(cè)和處理原則

迄今為止，針對(duì)ICIs相關(guān)心包疾病的治療，尚缺乏前瞻性的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)支持。美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)和美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)等權(quán)威機(jī)構(gòu)建議，應(yīng)對(duì)所有接受ICIs治療的患者進(jìn)行詳盡的基線評(píng)估，以便迅速識(shí)別不良反應(yīng)?；€心臟評(píng)估應(yīng)涵蓋心肌肌鈣蛋白、NT-proBNP/BNP、心電圖、超聲心動(dòng)圖以及炎癥指標(biāo)等檢查項(xiàng)目。對(duì)于評(píng)估結(jié)果提示高風(fēng)險(xiǎn)的患者，應(yīng)實(shí)施密切監(jiān)測(cè)［26-27］。在治療策略方面，首先推薦在停藥后使用大劑量的免疫抑制劑，包括但不限于糖皮質(zhì)激素。然而，是否應(yīng)永久性停用ICIs治療，目前尚無(wú)定論，需要權(quán)衡臨床風(fēng)險(xiǎn)與治療效益。例如，美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)在其關(guān)于ICIs不良事件管理的指南中建議，一旦出現(xiàn)ICIs相關(guān)的心血管損害，應(yīng)永久停用ICIs治療。而美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)和歐洲心臟病學(xué)會(huì)的指南則指出，對(duì)于輕癥患者，可以考慮重新嘗試恢復(fù)ICIs治療［28-29］。對(duì)于血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定的患者，應(yīng)立即進(jìn)行緊急心包穿刺和血流動(dòng)力學(xué)支持。在無(wú)法安全進(jìn)行經(jīng)皮穿刺或血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定且伴有反復(fù)出現(xiàn)大量積液的情況下，建議采用心包開(kāi)窗術(shù)［30］。在沒(méi)有禁忌證的情況下，非甾體抗炎藥和秋水仙堿可以用于緩解癥狀，降低縮窄性心包炎發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)［2］。

5" 小結(jié)與展望

ICIs的應(yīng)用范圍已拓展至多種癌癥的治療，盡管其相關(guān)心血管不良反應(yīng)發(fā)生概率較低，但一旦出現(xiàn)，可能具有重大風(fēng)險(xiǎn)并可危及生命。因此，對(duì)ICIs相關(guān)心臟不良反應(yīng)的嚴(yán)密監(jiān)測(cè)、及時(shí)識(shí)別以及科學(xué)有效治療變得日益關(guān)鍵。未來(lái)研究亟需明確ICIs治療后心包疾病的易感性風(fēng)險(xiǎn)因素，深入理解其潛在機(jī)制，探索有效的監(jiān)測(cè)策略以及時(shí)發(fā)現(xiàn)早期毒性反應(yīng)。此外，心臟病學(xué)專家與腫瘤學(xué)專家之間的緊密合作，對(duì)于改善接受ICIs治療的癌癥患者的預(yù)后、提高生存率至關(guān)重要。

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（收稿日期： 2024-09-14）

（本文編輯： 陳海林）