免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)心肌炎的診療進(jìn)展

［摘要］" 隨著免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICIs）在腫瘤治療領(lǐng)域中的廣泛應(yīng)用，其引發(fā)的一系列心血管系統(tǒng)的免疫相關(guān)不良反應(yīng)已引起臨床重視。ICIs相關(guān)心肌炎的發(fā)生率雖然較低，但該并發(fā)癥的高致命性使其成為重點(diǎn)關(guān)注對(duì)象。目前，關(guān)于ICIs誘導(dǎo)心肌炎的分子機(jī)制及病理生理過(guò)程的認(rèn)知尚不充分。本文通過(guò)文獻(xiàn)綜述，探索ICIs相關(guān)心肌炎的發(fā)生機(jī)制、危險(xiǎn)因素、臨床特點(diǎn)、診斷與監(jiān)測(cè)手段以及合理治療策略的制定，以期提高臨床醫(yī)生對(duì)此類不良事件的警覺(jué)度與處理能力，從而改善腫瘤患者的預(yù)后。

［關(guān)鍵詞］" 免疫檢查點(diǎn)抑制劑；心肌炎；心臟毒性；腫瘤免疫治療

［中圖分類號(hào)］" R542.21

［文獻(xiàn)標(biāo)志碼］" A

［文章編號(hào)］" 2095-9354（2024）06-0548-05

DOI： 10.13308/j.issn.2095-9354.2024.06.002

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作者單位： 418000 湖南 懷化，湖南醫(yī)藥學(xué)院總醫(yī)院急救醫(yī)學(xué)中心（譚夢(mèng)琴）；416000 湖南 吉首，湘西土家族苗族自治州人民醫(yī)院心內(nèi)科（羅丹，張舟）；571100 海南 ?？?，海南省老年病醫(yī)院心臟中心（王福軍）

作者簡(jiǎn)介： 譚夢(mèng)琴，主治醫(yī)師，主要從事急診內(nèi)科及心血管疾病相關(guān)研究，E-mail： 756970334@qq.com

Advances in diagnosis and treatment of myocarditis caused by immune checkpoint inhibitors" TAN Mengqin1， LUO Dan2， ZHANG Zhou2， WANG Fujun3" （1. Emergency Medical Center， Hunan University of Medicine General Hospital， Huaihua Hunan 418000; 2. Department of Cardiology， Xiangxi Tujia and Miao Autonomous Prefecture Peoples Hospital， Jishou Hunan 416000; 3. Cardiac Center， Geriatric Hospital of Hainan， Haikou Hainan 571100， China）

［Abstract］" With the wide application of immune checkpoint inhibitors （ICIs） in the field of tumor treatment， a series of immune-related adverse reactions of cardiovascular system caused by ICIs have aroused clinicians attention. ICIs-associated myocarditis has become a focus due to its relatively low incidence but high lethality. At present， we have not known enough about the molecular mechanism and pathophysiological process of ICIs-induced myocarditis. This paper explores the pathological mechanisms of ICIs-associated myocarditis， its risk factors， clinical features， means of diagnosis and monitoring， and formulation of reasonable treatment strategies through literature review， so as to enhance clinicians alertness and ability to deal with such adverse events， and improve the prognosis of tumor patients.

［Key words］" immune checkpoint inhibitor; myocarditis；cardiotoxicity; cancer immunotherapy

腫瘤免疫治療是腫瘤治療領(lǐng)域近來(lái)的突破性進(jìn)展，已成為多種惡性腫瘤臨床治療的關(guān)鍵策略。免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICIs）是針對(duì)細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4（cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen-4，CTLA-4）、程序性細(xì)胞死亡受體1（programmed cell death-1，PD-1）、程序性細(xì)胞死亡受體配體 1（programmed cell death-ligand 1，PD-L1）路徑的單克隆抗體，能阻斷腫瘤的免疫逃逸，激活體內(nèi)免疫細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)，提升宿主對(duì)腫瘤細(xì)胞的識(shí)別效能與清除能力，從而顯著提高腫瘤患者的長(zhǎng)期存活率。盡管ICIs廣泛應(yīng)用后普遍展現(xiàn)出良好的患者耐受性與安全性，但伴隨而來(lái)的免疫相關(guān)不良反應(yīng)正逐漸成為臨床關(guān)注的焦點(diǎn)［1］。作為調(diào)節(jié)體內(nèi)免疫平衡的負(fù)向因子抗體，ICIs的應(yīng)用打破了人體自身免疫穩(wěn)態(tài)，其作用并不局限于腫瘤細(xì)胞，還可對(duì)心血管、內(nèi)分泌、消化、呼吸等多個(gè)系統(tǒng)產(chǎn)生不良反應(yīng)［2］。ICIs的心臟毒性尤為復(fù)雜多樣，涵蓋心肌炎、心包炎、心律失常、心肌病及心功能損傷等多種表現(xiàn)［3－5］。免疫介導(dǎo)的心肌炎雖發(fā)病率較低，卻具有較高的致命風(fēng)險(xiǎn)［6］，因而在臨床實(shí)踐中不可忽視。本文通過(guò)文獻(xiàn)綜述探討ICIs相關(guān)心肌炎的發(fā)病機(jī)制、潛在風(fēng)險(xiǎn)因素、臨床特征、診斷及其治療策略。

1" ICIs相關(guān)心肌炎的發(fā)病機(jī)制

ICIs的致病機(jī)制尚未完全明了，可能是由共同抗原的存在、自身抗體數(shù)量上升、炎癥因子水平上升、T淋巴細(xì)胞的自體反應(yīng)性增強(qiáng)及免疫耐受減退等因素協(xié)同作用所致。而上述機(jī)制與免疫檢查點(diǎn)在調(diào)控免疫平衡中的角色密切相關(guān)。免疫檢查點(diǎn)作為人體免疫系統(tǒng)內(nèi)的關(guān)鍵調(diào)控和抑制靶點(diǎn)，對(duì)維系自我免疫耐受性、設(shè)定外周組織免疫反應(yīng)的適當(dāng)強(qiáng)度及范圍以減少不必要的組織損傷起著核心作用。

CTLA-4及PD-1/PD-L1抑制劑是兩種常見(jiàn)的ICIs，其分別通過(guò)阻滯CTLA-4與PD-1/PD-L1，能顯著增強(qiáng)免疫細(xì)胞（尤其是T細(xì)胞）的增殖與殺傷效能、加劇組織侵襲和局部炎癥反應(yīng)。過(guò)度激活的T細(xì)胞通過(guò)釋放過(guò)量細(xì)胞因子、生成自身抗體等方式，可能錯(cuò)誤地攻擊健康組織，即引起自身免疫反應(yīng)。當(dāng)這些激活的T細(xì)胞無(wú)法精確區(qū)分正常心臟組織與腫瘤組織時(shí)，便可能導(dǎo)致心臟受損。在ICIs相關(guān)的靶器官損傷病例中，?？梢?jiàn)CD4+T細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞的大規(guī)模浸潤(rùn)現(xiàn)象［6－8］。有研究發(fā)現(xiàn)，接受納武單抗及伊匹單抗聯(lián)合治療后的食蟹猴心臟組織中可見(jiàn)CD4+T細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞浸潤(rùn)，PD-1/PD-L1經(jīng)免疫組化染色呈陽(yáng)性，表明在嚙齒動(dòng)物的心肌細(xì)胞中高表達(dá)PD-1/PD-L1可減少自身免疫性心肌炎的發(fā)生［9］。WANG等［10］的實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)一步揭示，在柯薩奇B3病毒誘導(dǎo)的心肌損傷模型中，阻斷PD-1或PD-L1可加劇心肌損傷的程度；反之，使用PD-1或PD-L1激動(dòng)劑則能減輕損傷。此外，PD-1或CTLA-4缺乏的模型小鼠心肌自身抗體水平明顯升高、大量T細(xì)胞浸潤(rùn)心肌，最終導(dǎo)致心肌炎乃至死亡，表明PD-1或CTLA-4在預(yù)防自身免疫疾病中的重要性［11－12］。同樣，CTLA-4缺陷小鼠可發(fā)生淋巴細(xì)胞增生性心肌炎、全身炎癥反應(yīng)及多器官衰竭［13］。由此可見(jiàn)，CTLA-4和PD-1/PD-L1在限制T細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫性心肌炎中起重要作用。

其他可能的機(jī)制為心臟、骨骼肌及腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞中存在共享的高頻率T細(xì)胞受體序列，ICIs上調(diào)的免疫反應(yīng)可能導(dǎo)致腫瘤同源抗原的異位識(shí)別［14－15］。ICIs促使循環(huán)中炎癥因子增加，后者一旦積累達(dá)到某一閾值，就可在心肌等非目標(biāo)組織引發(fā)炎癥；ICIs也可能通過(guò)促進(jìn)心肌特異性自身抗體的生成直接造成心肌損傷［16］。

2" ICIs相關(guān)心肌炎的危險(xiǎn)因素

ICIs相關(guān)心肌炎是最嚴(yán)重的免疫相關(guān)不良反應(yīng)之一，其發(fā)病率較低卻有高致命性，死亡率最高可達(dá)50%［17－18］。由于該病臨床表現(xiàn)的非典型性、診斷標(biāo)準(zhǔn)的不確定性、醫(yī)學(xué)界對(duì)其普遍認(rèn)知不足及常被誤診為其他心臟疾病等因素，發(fā)病率可能被低估。聯(lián)合使用兩種ICIs、患者的年齡與性別、既往存在心血管基礎(chǔ)疾病或自身免疫性疾病均為ICIs相關(guān)心肌炎潛在的危險(xiǎn)因素，尤其是兩種藥物聯(lián)用是關(guān)鍵的風(fēng)險(xiǎn)因子［13］。男性患者罹患ICIs相關(guān)心肌炎的比例明顯高于女性，而年齡超過(guò)65歲的個(gè)體顯示出更高的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)［7，18－20］，合并心血管基礎(chǔ)疾病的患者發(fā)生率亦會(huì)相應(yīng)升高［21］。盡管部分患者用藥超過(guò)兩個(gè)月后方出現(xiàn)癥狀，但該病的中位發(fā)病時(shí)間一般為開(kāi)始用藥后30 d左右［22］。需強(qiáng)調(diào)的是，即使在初次用藥期間亦有個(gè)別病例出現(xiàn)重度心肌炎，故僅根據(jù)治療時(shí)長(zhǎng)與劑量，不能準(zhǔn)確估測(cè)ICIs相關(guān)心肌炎的發(fā)病率或病情嚴(yán)重程度［23］。

3" ICIs相關(guān)心肌炎的臨床特點(diǎn)

ICIs相關(guān)心肌炎的臨床表現(xiàn)多樣，既可無(wú)明顯癥狀，也可表現(xiàn)出輕微且非特異性的癥狀，諸如乏力、惡心、全身疲軟，或是非典型性的癥狀，如肌肉疼痛、昏厥等。當(dāng)病情進(jìn)一步進(jìn)展時(shí)，患者會(huì)顯現(xiàn)出典型的心血管癥狀，包括呼吸困難、胸悶、胸痛、心慌、四肢水腫，乃至呈急性嚴(yán)重發(fā)作形式，伴隨著心源性休克、多系統(tǒng)器官衰竭乃至心搏呼吸驟停［24］。當(dāng)與其他器官的免疫相關(guān)不良反應(yīng)并發(fā)時(shí)，患者可能會(huì)出現(xiàn)多器官受損的特有癥狀和體征組合。有研究指出，經(jīng)歷ICIs相關(guān)心肌炎的個(gè)體存在并發(fā)肌炎及橫紋肌溶解的風(fēng)險(xiǎn)，其心肌與骨骼肌中可見(jiàn)相似的T淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)現(xiàn)象［14，25］。對(duì)T細(xì)胞進(jìn)行的測(cè)序分析顯示，在心臟、骨骼肌及腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞中存在共享的高頻率T細(xì)胞受體序列，提示自體反應(yīng)性T細(xì)胞可能錯(cuò)誤地攻擊了心肌和骨骼肌中的橫紋肌組織。據(jù)統(tǒng)計(jì)，10%～15%的ICIs相關(guān)心肌炎患者可出現(xiàn)類似重癥肌無(wú)力的癥狀［26］。一些患者在接受ICIs治療后，不僅發(fā)生了心肌炎，還伴隨眼外?。ㄈ缟喜€提肌）無(wú)力、下肢肌肉疼痛等癥狀，最終確診為肌炎或重癥肌無(wú)力。

4" ICIs相關(guān)心肌炎的診斷

鑒于臨床癥狀的多樣性與病情易快速惡化的特性，快速而準(zhǔn)確地診斷ICIs相關(guān)心肌炎面臨挑戰(zhàn)。目前，相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)尚未建立，現(xiàn)行指導(dǎo)原則主要依據(jù)專家共識(shí)。診斷過(guò)程中，可綜合考量病史、體格檢查、生物標(biāo)志物水平、心電圖、超聲心動(dòng)圖以及其他影像學(xué)檢查結(jié)果，最終可根據(jù)心肌活體組織檢查來(lái)確診。

ICIs相關(guān)心肌炎早期診斷較困難，常依據(jù)早期心肌生物標(biāo)志物。值得注意的是，盡管心肌肌鈣蛋白（cTn）與B型利鈉肽（BNP）或其前體NT-proBNP在多數(shù)ICIs相關(guān)心肌炎患者中明顯升高，但BNP可受癌癥相關(guān)慢性炎癥的影響而升高，因此，其特異性較低［27］。cTn診斷ICIs相關(guān)心肌炎的敏感性在94%～100%，cTn水平≥1.5 μg/L則提示預(yù)后不良［28］。此外，在ICIs相關(guān)心肌炎患者中，肌酸激酶（CK）、肌酸激酶同工酶（CK-MB）等指標(biāo)也常見(jiàn)升高，特別是當(dāng)考慮并發(fā)肌炎或重癥肌無(wú)力等其他病理狀況時(shí)。

在ICIs相關(guān)心肌炎病例中，心電圖異常極為普遍（超過(guò)90%），變化形式多樣但缺乏特異性，包括竇性心動(dòng)過(guò)速、竇性心動(dòng)過(guò)緩、QRS波/QT時(shí)限延長(zhǎng)、傳導(dǎo)異常、彌漫性T波倒置、異常Q波、ST段抬高、房室阻滯和心房顫動(dòng)等各類型心律失常，嚴(yán)重時(shí)可引發(fā)致命性心律失常［29］。然而，正常心電圖檢查結(jié)果并不能完全排除ICIs相關(guān)心肌炎的診斷，原因是一部分患者心電圖表現(xiàn)可無(wú)異常［8，30－31］。

經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖檢查為這類患者首選的無(wú)創(chuàng)影像學(xué)篩查方法，能夠發(fā)現(xiàn)左心室室壁運(yùn)動(dòng)功能減退等征象，而患者的左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）變化幅度不一，從正常至重度降低皆有可能，僅有小部分患者LVEF嚴(yán)重降低［32］。行冠狀動(dòng)脈（簡(jiǎn)稱冠脈）增強(qiáng)CT或冠脈造影等檢查，未發(fā)現(xiàn)阻塞性冠脈疾病證據(jù)，可排除冠心病而有助于心肌炎的診斷。心臟磁共振檢查作為無(wú)創(chuàng)診斷心肌疾病的金標(biāo)準(zhǔn)，能夠檢查出ICIs相關(guān)心肌炎患者存在的心肌水腫、延遲強(qiáng)化現(xiàn)象及左心室功能減退［33-34］。此外，當(dāng)心臟磁共振檢查不可行或結(jié)果不確定時(shí)，PET/CT亦能作為輔助診斷手段。

心肌內(nèi)膜活檢被視為確診心肌炎的金標(biāo)準(zhǔn)，但由于操作具有侵入性及約6%的并發(fā)癥發(fā)生率，臨床實(shí)踐中并不傾向于作為首選檢查方法。多數(shù)經(jīng)病理學(xué)確診的ICIs相關(guān)心肌炎患者可見(jiàn)心肌細(xì)胞變性、壞死及纖維化特征，伴隨淋巴細(xì)胞的浸潤(rùn)現(xiàn)象，以局部或廣泛性的CD4+T、CD8+T淋巴細(xì)胞與巨噬細(xì)胞的浸潤(rùn)尤為突出，而其他類型的細(xì)胞浸潤(rùn)，如巨細(xì)胞、中性粒細(xì)胞及嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)則較為少見(jiàn)［3，35］。

5" ICIs相關(guān)心肌炎的治療

糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用仍是治療ICIs相關(guān)心肌炎的首選及主要方法，在發(fā)病初期即給予充足劑量可改善預(yù)后［36］?；颊呖煽诜?qiáng)的松或靜脈注射甲基強(qiáng)的松龍，推薦起始劑量為1 mg/（kg·d）。對(duì)急性和嚴(yán)重心律不齊、超聲心動(dòng)圖明顯異常及生命體征不穩(wěn)定的患者，可采用甲基強(qiáng)的松龍劑量達(dá)1 g/d的沖擊療法，3～5 d后逐步減量至1 mg/（kg·d）［37］。關(guān)于糖皮質(zhì)激素的具體使用時(shí)長(zhǎng)及其開(kāi)始減量時(shí)機(jī)，目前尚無(wú)統(tǒng)一共識(shí)，原則為隨著癥狀緩解逐步減少用量，直至cTn、NT-proBNP等心肌損傷標(biāo)記物回落至正常水平，建議療程不低于4～6周，并密切監(jiān)控激素不良反應(yīng)的發(fā)生情況［38］。不推薦在出現(xiàn)ICIs相關(guān)心肌炎前預(yù)防性使用糖皮質(zhì)激素，原因是其可能會(huì)削弱ICIs的抗癌效果［36］。

對(duì)激素治療反應(yīng)欠佳的患者，可選用加入免疫抑制劑、單克隆抗體、免疫球蛋白或抗胸腺細(xì)胞球蛋白的聯(lián)合治療方案［39－42］。有個(gè)案報(bào)道顯示，血漿置換及一些抗炎生物制劑亦能發(fā)揮作用［43－45］。若采用了血管活性藥物后患者心力衰竭仍無(wú)改善，可考慮施行動(dòng)脈內(nèi)球囊反搏或體外膜肺氧合輔助治療［46］。

《免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)心肌炎監(jiān)測(cè)與管理中國(guó)專家共識(shí)（2020版）》提出，ICIs相關(guān)心臟毒性患者在病情穩(wěn)定時(shí)重新使用ICIs治療的安全性尚無(wú)明確結(jié)論，強(qiáng)調(diào)在是否復(fù)用ICIs的問(wèn)題上應(yīng)采取更為審慎的態(tài)度［47］。對(duì)于臨床表現(xiàn)較輕的心肌炎患者，建議在心肌損傷相關(guān)血清標(biāo)志物水平恢復(fù)正常后，酌情考慮重啟ICIs治療；若ICIs誘導(dǎo)的心肌炎或其他免疫相關(guān)不良反應(yīng)復(fù)發(fā)，則應(yīng)探討換用其他類別的ICIs；而對(duì)于采取聯(lián)合免疫療法的患者，可依據(jù)ICIs的療效將治療方案調(diào)整為單藥治療。遇到暴發(fā)性心肌炎、嚴(yán)重心律失常等嚴(yán)重心血管不良事件時(shí)，應(yīng)永久性終止使用ICIs［48-49］。重要的是，不論ICIs相關(guān)心肌炎的嚴(yán)重程度如何，在心肌炎完全根治前，必須中止ICIs的進(jìn)一步使用［47］。

6" 小結(jié)

目前尚缺乏ICIs相關(guān)心肌炎的大樣本研究數(shù)據(jù)以及對(duì)該疾病可靠的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估方法和特定的監(jiān)測(cè)策略，因此臨床醫(yī)師難以及時(shí)識(shí)別并救治患者。未來(lái)應(yīng)側(cè)重于深化ICIs相關(guān)心肌炎的分子機(jī)制研究，加強(qiáng)跨學(xué)科團(tuán)隊(duì)合作，進(jìn)一步完善診斷與治療規(guī)范，在確保ICIs抗腫瘤療效最大化的同時(shí)，減少乃至消除其潛在的不良反應(yīng)。此外，探索更多心臟特異性生物標(biāo)志物，實(shí)現(xiàn)ICIs相關(guān)心肌炎的早期預(yù)警與干預(yù)亦尤為關(guān)鍵，未來(lái)需加強(qiáng)針對(duì)ICIs相關(guān)心肌炎或心臟毒性的前瞻性臨床試驗(yàn)。鑒于ICIs相關(guān)心肌炎起病隱匿，缺少典型臨床表現(xiàn)與體征，容易漏診或誤診，醫(yī)護(hù)人員應(yīng)持續(xù)保持高度警惕，實(shí)施嚴(yán)密監(jiān)測(cè)，確保能夠及早發(fā)現(xiàn)病情，早期采取治療干預(yù)措施，以改善患者的預(yù)后，提升生存率與生活質(zhì)量。

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（收稿日期： 2024-09-14）

（本文編輯： 陳海林）