要高度重視免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)心血管不良反應(yīng)的診治

［摘要］" 免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICIs）在腫瘤免疫治療中占據(jù)了核心地位，極大地改善了腫瘤患者的預(yù)后。但隨著臨床實(shí)踐的不斷深入，發(fā)現(xiàn)ICIs在激活免疫系統(tǒng)的同時(shí)，還會(huì)引起各種不良反應(yīng)，尤其是導(dǎo)致多種心血管毒性，使心血管死亡率升高。本文綜述了ICIs誘發(fā)心血管毒性的臨床表現(xiàn)形式、發(fā)生機(jī)制、診斷及防治方法等，為預(yù)防心血管損傷、改善心臟功能提供依據(jù)。

［關(guān)鍵詞］" 免疫檢查點(diǎn)抑制劑；心臟毒性；免疫相關(guān)不良事件；腫瘤免疫療法；腫瘤心臟病學(xué)

［中圖分類號(hào)］" R542.2

［文獻(xiàn)標(biāo)志碼］" A

［文章編號(hào)］" 2095-9354（2024）06-0541-07

DOI： 10.13308/j.issn.2095-9354.2024.06.001

［引用格式］" 詹洪吉，劉紅霞，譚夢(mèng)琴，等. 要高度重視免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)心血管不良反應(yīng)的診治［J］. 實(shí)用心電學(xué)雜志， 2024， 34（6）： 541-547.

Pay attention to diagnosis and treatment of cardiovascular adverse reactions associated with immune checkpoint inhibitors" ZHAN Hongji1， LIU Hongxia1， TAN Mengqin2，WANG Fujun3" （1. Department of Cardiology， Xiangxi Tujia and Miao Autonomous Prefecture Peoples Hospital， Jishou Hunan 416000; 2. Emergency Medical Center， Hunan University of Medicine General Hospital， Huaihua Hunan 418000; 3. Cardiac Center， Geriatric Hospital of Hainan， Haikou Hainan 571100， China）

［Abstract］" Immune checkpoint inhibitors （ICIs） occupy a core position in tumor immunotherapy， and greatly improve the prognosis of tumor patients. However， with the deepening of clinical practice， it has been found that ICIs can not only activate the immune system， but also cause many adverse reactions， especially leading to a variety of cardiovascular toxicity and increased cardiovascular mortality. This paper reviews the clinical manifestations， pathogenesis， diagnosis and treatment， etc. of ICIs-induced cardiovascular toxicity， which provides evidences for preventing cardiovascular injury and improving cardiac function.

［Key words］" immune checkpoint inhibitor; cardiotoxicity; immune-related adverse event; cancer immunotherapy; cardio-oncology

免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICIs）是一種針對(duì)細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4（cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen-4，CTLA-4）、程序性細(xì)胞死亡受體1（programmed cell death-1，PD-1）、程序性細(xì)胞死亡受體配體1（programmed cell death-ligand 1，PD-L1）徑路的單克隆抗體，能激活休眠的免疫防御系統(tǒng)，從而有效識(shí)別并清除體內(nèi)腫瘤細(xì)胞。自2011年美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局首次認(rèn)可伊匹單抗用于治療末期黑色素瘤起，ICIs在醫(yī)療實(shí)踐中逐漸得到廣泛應(yīng)用，現(xiàn)今已在腫瘤免疫治療中占據(jù)了核心地位，極大地改善了腫瘤患者的預(yù)后［1］。然而，免疫系統(tǒng)的過(guò)度反應(yīng)可能會(huì)觸發(fā)嚴(yán)重的免疫相關(guān)不良事件（immune-related adverse events，irAEs），影響包括皮膚、胃腸道、肝臟、內(nèi)分泌和心血管系統(tǒng)等在內(nèi)的多個(gè)器官系統(tǒng)［2］，其中心臟毒性導(dǎo)致的高病死率不容忽視［3］。

1" ICIs相關(guān)心臟毒性的臨床表現(xiàn)

目前，已經(jīng)獲批上市的ICIs涵蓋了針對(duì)PD-1、PD-L1以及CTLA-4的抗體藥物，其涉及的心血管系統(tǒng)相關(guān)不良事件有心律失常、心包病變、心肌炎癥、心肌梗死及非炎癥性的左心室功能損害（如應(yīng)激性心肌病等）［4］。

1.1" 心肌炎

急性或暴發(fā)性心肌炎是irAEs早期主要的心血管并發(fā)癥。ICIs引發(fā)的心肌炎發(fā)病率為1%～2%［5］，其大多數(shù)病例發(fā)生在使用ICIs后的1～3個(gè)月；這類心肌炎發(fā)病率雖低，但死亡率可達(dá)50%［6］，居irAEs致死率的首位［7］。ICIs相關(guān)心肌炎可出現(xiàn)各種癥狀，從輕微的不適、肺淤血或急性心力衰竭（簡(jiǎn)稱心衰），到嚴(yán)重的惡性心律失常、休克（心源性）、多系統(tǒng)衰竭，甚至導(dǎo)致心搏呼吸驟停［8］。依據(jù)美國(guó)心臟協(xié)會(huì)提出的irAEs分類體系［9］，ICIs相關(guān)心肌炎具有多種臨床表現(xiàn)，從血清心臟標(biāo)志物水平的上升到心臟功能的重度受損，乃至多器官系統(tǒng)的功能衰退；典型表現(xiàn)包括心臟標(biāo)志物水平的升高，新發(fā)的左心室損害，以及通過(guò)心臟磁共振成像（cardiac magnetic resonance，CMR）或者經(jīng)過(guò)心肌組織活檢技術(shù)確認(rèn)的活動(dòng)性心肌炎癥。另外，大約有89%的ICIs相關(guān)心肌炎病例出現(xiàn)了新的心電圖改變［10］。兩種ICIs聯(lián)用引起的心肌炎致死率更高。

1.2" 心包疾病

在irAEs中，ICIs相關(guān)心包疾病發(fā)病率為0.1%～6.7%，而肺癌患者應(yīng)用PD-L1或PD-1抑制劑治療時(shí)心包疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較高，包括心包炎、心包積液、心臟壓塞，其既可獨(dú)立出現(xiàn)，亦可能伴發(fā)心肌炎［11-12］。ICIs引發(fā)的心包疾病早期癥狀可能有胸痛和氣促，甚至可能會(huì)進(jìn)展至呼吸衰竭?；颊呖杀憩F(xiàn)為心包縮窄或填塞、心包摩擦等，體征如心包摩擦音、頸靜脈怒張、庫(kù)斯莫爾征、奇脈、足水腫、心包叩擊音等；心電圖表現(xiàn)為PR段降低、廣泛的鞍狀ST段抬高、QRS波群低電壓以及Ｔ波倒置。在心包疾病伴隨心肌炎癥的患者中，常見(jiàn)cTn水平上升，多提示預(yù)后不良?；颊咭坏┌l(fā)生ICIs相關(guān)心包炎，80%以上的情況下需要行緊急心包手術(shù)。ICIs相關(guān)心包疾病進(jìn)展迅速，急性期內(nèi)病死率達(dá)21%，需要臨床密切監(jiān)測(cè)并及時(shí)干預(yù)。

1.3" 心律失常與傳導(dǎo)疾病

ICIs可引起心臟電生理異常，患者可出現(xiàn)心房顫動(dòng)、室性心律失常以及房室阻滯，還可能出現(xiàn)QT間期延長(zhǎng)等［13］。其中，竇性心動(dòng)過(guò)速、頻發(fā)房性早搏、房性心動(dòng)過(guò)速、心房撲動(dòng)甚至心房顫動(dòng)等室上性心律失常發(fā)病率較高；傳導(dǎo)阻滯可出現(xiàn)PR間期延長(zhǎng)和束支阻滯，嚴(yán)重時(shí)可表現(xiàn)為三度房室阻滯乃至心臟停搏。這些表現(xiàn)既可在ICIs治療時(shí)單獨(dú)出現(xiàn)，也可與ICIs相關(guān)心肌炎并存［14］。

1.4" 急性冠脈綜合征

腫瘤患者接受ICIs治療后急性冠脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加。對(duì)107項(xiàng)使用ICIs的臨床試驗(yàn)進(jìn)行的回顧性分析顯示，與ICIs相關(guān)的心臟毒性中，有20%表現(xiàn)為ACS［15］。這可能與ICIs誘發(fā)冠狀動(dòng)脈（簡(jiǎn)稱冠脈）痙攣、炎癥作用影響了冠脈粥樣硬化斑塊的穩(wěn)定性，以及ICIs引起的血脂水平異常有關(guān)［16］。此外，對(duì)于未出現(xiàn)動(dòng)脈粥樣硬化的患者，ICIs能直接激活T細(xì)胞，引發(fā)冠脈的炎癥反應(yīng)，從而導(dǎo)致ACS的發(fā)生［17］。

ICIs相關(guān)ACS常見(jiàn)于中老年男性患者，其中位發(fā)病時(shí)間約在用藥后3周。其中急性非ST段抬高型心肌梗死占ACS的比例約為70%，變異型心絞痛和急性ST段抬高型心肌梗死病例較少見(jiàn)［17］。呼吸困難和胸痛為這類患者的常見(jiàn)臨床表現(xiàn)。少數(shù)病例只有cTn水平升高而沒(méi)有明顯的臨床癥狀。心電圖可出現(xiàn)Ｔ波倒置、多導(dǎo)聯(lián)ST段抬高或壓低和（或）病理性Q波等心電圖動(dòng)態(tài)改變。借助CMR和超聲心動(dòng)圖，能夠觀察到新近出現(xiàn)的室壁運(yùn)動(dòng)異常。血液檢測(cè)中，心臟標(biāo)志物如cTn可單獨(dú)升高或伴隨肌酸激酶及其同工酶升高。將冠脈造影見(jiàn)冠脈明顯狹窄或閉塞作為診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，變異型心絞痛的冠脈造影結(jié)果可能顯示正常或僅有輕微異常。

1.5" 非炎癥性左心室功能損害

在采用ICIs治療后，部分腫瘤患者出現(xiàn)非炎癥性左心室功能損害。ICIs引發(fā)的左心室功能損害表現(xiàn)形式多樣，包括應(yīng)激性心肌病和伴隨左心室功能障礙的擴(kuò)張型心肌?。?8］。應(yīng)激性心肌病可表現(xiàn)為呼吸困難進(jìn)行性加重、疲勞感增強(qiáng)和胸痛癥狀，嚴(yán)重時(shí)可演變?yōu)榧毙孕乃?。cTn可維持在正常范圍，B型利鈉肽（brain natriuretic peptide，BNP）或NT-proBNP可明顯升高。超聲心動(dòng)圖檢查結(jié)果顯示，心尖部和左心室中部區(qū)域呈現(xiàn)典型的局部室壁運(yùn)動(dòng)異常，同時(shí)伴隨著左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）降低，部分病例有中、重度瓣膜關(guān)閉不全。心電圖可能出現(xiàn)非特異性ST-T改變、QRS波波形改變和各種心律失常。ICIs相關(guān)非炎癥性擴(kuò)張型心肌病發(fā)病率較低，可導(dǎo)致LVEF下降和心衰，但不伴有相關(guān)的心肌炎［17］。

1.6" 瓣膜功能障礙和血管炎

ICIs可引起二尖瓣和三尖瓣反流、中重度主動(dòng)脈瓣關(guān)閉不全等瓣膜功能異常，常伴有心肌病變，如心肌炎或擴(kuò)張型心肌?。?9］。ICIs相關(guān)血管炎較為罕見(jiàn)，多發(fā)生在接受CTLA-4治療的患者中，中位發(fā)生時(shí)間為治療后的55 d，致死率約6%［6］。它涉及的血管范圍廣泛，包括大、中、小血管及神經(jīng)系統(tǒng)的血管等；實(shí)驗(yàn)室檢查中，抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體檢測(cè)通常呈陰性反應(yīng)。

2" ICIs相關(guān)心臟毒性的發(fā)生機(jī)制

當(dāng)前，ICIs引發(fā)心臟毒性的具體機(jī)制尚未明確，而且不同心臟毒性表現(xiàn)的機(jī)制也不完全相同，但其發(fā)生機(jī)制涉及T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、外泌體以及一些炎癥性細(xì)胞因子的參與和調(diào)控。

關(guān)于心肌炎的發(fā)生機(jī)制，普遍認(rèn)為在人類心肌細(xì)胞中存在PD-L1的表達(dá)，當(dāng)心肌受損時(shí)，其表達(dá)水平會(huì)上升。在通常情況下，PD-L1與PD-1的聯(lián)合能有效避免機(jī)體產(chǎn)生免疫性心肌炎。當(dāng)啟用PD-1和PD-L1抑制劑后，原有的心肌細(xì)胞保護(hù)機(jī)制將不復(fù)存在，這可能會(huì)誘發(fā)心臟受損［20］。PD-1/PD-L1信號(hào)途徑中PD-L1在作用位點(diǎn)上能上調(diào)淋巴細(xì)胞的反應(yīng)閾值，從而抑制T細(xì)胞活性，以起到保護(hù)心臟的作用。在小鼠CD8+和CD4+T細(xì)胞模型中，相比于PD-1陰性的小鼠，PD-1表達(dá)陽(yáng)性小鼠能通過(guò)減弱炎癥與細(xì)胞毒性作用，避免心肌損害的加重或減少重度的自身免疫性心肌炎的發(fā)生［21］。

心包疾病的發(fā)病機(jī)制目前尚不明確，可能是免疫治療激活細(xì)胞毒性T細(xì)胞，活躍的T細(xì)胞浸潤(rùn)心包所致［22］。應(yīng)激性心肌病的發(fā)生可能有兩種機(jī)制：一是ICIs直接影響冠脈，促成多支冠脈同時(shí)痙攣；二是應(yīng)激狀態(tài)下，心臟交感神經(jīng)系統(tǒng)或腎上腺突然釋放大量?jī)翰璺影?，進(jìn)而導(dǎo)致兒茶酚胺介導(dǎo)的心肌損傷。關(guān)于ICIs相關(guān)心肌梗死的可能機(jī)制，有3種假說(shuō)［21］，一是由于T細(xì)胞在人類動(dòng)脈粥樣硬化病變過(guò)程中的核心作用，斑塊中的CD4＋T細(xì)胞、CD8＋T細(xì)胞被ICIs激活時(shí)，一方面導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化病變；另一方面引起斑塊轉(zhuǎn)變?yōu)橐讚p斑塊，觸發(fā)斑塊破裂，導(dǎo)致急性心肌梗死。二是PD-1抑制劑可誘發(fā)冠脈痙攣引起心絞痛或急性心肌梗死。三是采用ICIs治療的患者動(dòng)脈斑塊中的Ｔ淋巴細(xì)胞/巨噬細(xì)胞比例明顯增大，促進(jìn)斑塊內(nèi)部Ｔ細(xì)胞的浸潤(rùn)、再活化或T細(xì)胞介導(dǎo)的巨噬細(xì)胞凋亡增加，從而介導(dǎo)冠脈血管炎的發(fā)生。ICIs相關(guān)心律失常的發(fā)生機(jī)制更為復(fù)雜，既有所謂原發(fā)性，即與使用ICIs相關(guān)的T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用引起的新發(fā)孤立性心律失常［20］，也有繼發(fā)性因素引發(fā)的心律失常。繼發(fā)性心律失常發(fā)生的原因較多，包括ICIs相關(guān)心肌炎、全身性炎性反應(yīng)、非炎癥反應(yīng)性左心室功能損害以及電解質(zhì)失衡、使用延長(zhǎng)QT間期的藥物、肺栓塞或有基礎(chǔ)心血管疾病等。

3" ICIs相關(guān)心臟毒性的診斷與評(píng)估

當(dāng)腫瘤患者在接受ICIs治療期間出現(xiàn)新的心血管相關(guān)癥狀、無(wú)癥狀患者的心電圖出現(xiàn)異?；蜓逍呐K標(biāo)志物水平上升時(shí)，需警惕發(fā)生irAEs的可能性［23］。在對(duì)患者進(jìn)行全面評(píng)估時(shí)，需完善心電圖、胸片、超聲心動(dòng)圖、心臟生物標(biāo)志物（包括肌酸激酶及其同工酶和cTn）、BNP或NT-proBNP、反映機(jī)體炎癥狀態(tài)的關(guān)鍵指標(biāo)（紅細(xì)胞沉降率、C反應(yīng)蛋白和白細(xì)胞計(jì)數(shù)）、抗橫紋肌抗體等檢查。還可能需要進(jìn)行CMR、冠脈病變?cè)u(píng)估（冠脈成像）及心臟組織病理學(xué)分析（心內(nèi)膜活檢）。當(dāng)前，CMR和心內(nèi)膜活檢被視為診斷心肌炎癥的主要手段。不過(guò)，這兩種評(píng)估方法都存在一定的局限性。

ICIs相關(guān)心臟毒性根據(jù)病情嚴(yán)重程度可分為4級(jí)［24］：1級(jí)為無(wú)明顯臨床癥狀，但實(shí)驗(yàn)室檢查（如肌酸激酶及其同工酶、cTn和BNP或NT-proBNP）、心電圖或心臟影像學(xué)可出現(xiàn)異常；2級(jí)為輕度到中等活動(dòng)或用力時(shí)出現(xiàn)輕微臨床癥狀，同時(shí)有實(shí)驗(yàn)室檢查異常；3級(jí)為靜息狀態(tài)下、輕微活動(dòng)或用力時(shí)出現(xiàn)嚴(yán)重癥狀，需要醫(yī)學(xué)干預(yù)；4級(jí)為中度至重度失代償?shù)男呐K損害，甚至可能危及生命，需靜脈給藥或行介入手術(shù)治療。應(yīng)對(duì)所有出現(xiàn)irAEs的患者進(jìn)行深入的基線評(píng)估，對(duì)存在高危風(fēng)險(xiǎn)的患者進(jìn)行嚴(yán)密監(jiān)測(cè)。

3.1" ICIs相關(guān)心肌炎的診斷和評(píng)估

ICIs相關(guān)心肌炎并不具有特異性癥狀，患者普遍無(wú)明顯癥狀或表現(xiàn)為心悸、氣促、乏力及胸痛等，病情嚴(yán)重的患者可出現(xiàn)重癥肌無(wú)力或暴發(fā)性心肌炎。當(dāng)高度懷疑ICIs相關(guān)心肌炎時(shí)，建議完善相關(guān)檢查，如血常規(guī)、紅細(xì)胞沉降率、C反應(yīng)蛋白、心臟生物標(biāo)志物（包括肌酸激酶及其同工酶和cTn）、BNP或NT-proBNP、心電圖，超聲心動(dòng)圖甚至CMR等［9］。cTn、BNP或NT-proBNP被視為診斷ICIs相關(guān)心肌炎的關(guān)鍵指標(biāo)。

心電圖檢查對(duì)于懷疑ICIs相關(guān)心肌炎的患者而言，是不可或缺的確診方法，大約89%的心肌炎病例存在心電圖異常［10］，主要包括竇性心動(dòng)過(guò)速、多類型的心律失常（如室內(nèi)阻滯、室性心律失常、房性心律失常）、異常Q波、QT間期延長(zhǎng)、ST段抬高、T波倒置等。ICIs相關(guān)心肌炎相對(duì)特異性的心電圖表征是房室阻滯。

超聲心動(dòng)圖是臨床識(shí)別ICIs相關(guān)心肌炎的一線影像檢查方法。ICIs相關(guān)心肌炎的超聲心動(dòng)圖表現(xiàn)為左心室收縮功能下降、室壁增厚及節(jié)段性室壁運(yùn)動(dòng)異常等，但發(fā)生嚴(yán)重左心室收縮功能異常者（LVEF＜35%）不到50%［20］。

CMR是疑似ICIs相關(guān)心肌炎明確診斷的首選影像學(xué)檢查方法。這類患者CMR的表現(xiàn)包括心肌功能障礙、水腫和纖維化。因心肌纖維化的定量評(píng)估與心肌活檢結(jié)果有著高度的相關(guān)性，故其在預(yù)測(cè)ICIs相關(guān)心肌炎預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)方面有著極其重要的價(jià)值。

心內(nèi)膜心肌活檢技術(shù)是臨床診斷心肌炎的金標(biāo)準(zhǔn)。由于該檢查屬于侵入性操作，可能增加并發(fā)癥（如氣胸、心臟穿孔、瓣膜損害及死亡等）的風(fēng)險(xiǎn)，因此只有當(dāng)高度疑似心肌炎且無(wú)創(chuàng)影像學(xué)檢查結(jié)果不明確或指向性較弱時(shí)，才會(huì)考慮實(shí)施。ICIs相關(guān)心肌炎的病理學(xué)特點(diǎn)是彌漫性T淋巴細(xì)胞（CD4＋、CD8＋）和巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)，此過(guò)程可獨(dú)立于心肌纖維化存在，也可能與心肌纖維化同時(shí)存在［22］。

目前，ICIs相關(guān)心肌炎缺乏特定的心臟生物標(biāo)志物及影像學(xué)表征，診斷須綜合考慮多方面因素，包括患者的病史和當(dāng)前臨床表現(xiàn)、ICIs的用藥與心肌炎發(fā)病的時(shí)間間隔、心臟生物標(biāo)志物（特別是cTn）的動(dòng)態(tài)變化、影像學(xué)檢查的異常發(fā)現(xiàn)、CMR和（或）心內(nèi)膜心肌活檢結(jié)果等。然而，確診ICIs相關(guān)心肌炎前，務(wù)必排除其他疾病，或者是已知的心血管病導(dǎo)致的異常檢查結(jié)果或類似臨床癥狀。當(dāng)ICIs相關(guān)心肌炎診斷成立時(shí)，可根據(jù)相關(guān)臨床癥狀及輔助檢查結(jié)果將其劃分為4個(gè)分型：亞臨床心肌損傷以及輕癥型、重癥型和危重型ICIs相關(guān)心肌炎。對(duì)ICIs相關(guān)心肌炎所有類型的治療，原則上是暫停ICIs的使用，直至病情完全緩解，再評(píng)估是否恢復(fù)ICIs治療。對(duì)于重癥型和危重型者，則需永久終止ICIs治療方案。

3.2" ICIs相關(guān)心包疾病的診斷和評(píng)估

呼吸困難為ICIs相關(guān)心包炎的典型癥狀；此外，患者還可能伴有胸痛、心電圖異常、心包積液等癥狀。對(duì)于疑似ICIs相關(guān)心包疾病者，首要鑒別診斷手段有血清心臟生物標(biāo)志物檢測(cè)和心電圖、超聲心動(dòng)圖檢查。臨床上診斷心包炎時(shí)，多依據(jù)以下4項(xiàng)關(guān)鍵指標(biāo)中的至少2項(xiàng)［12］：① 心包性胸痛（性質(zhì)為尖銳痛，患者采取端坐或前傾姿勢(shì)時(shí)可有所緩解）；② 心包摩擦；③ 心電圖出現(xiàn)新的異常變化（常表現(xiàn)為新的廣泛性ST段抬高或PR段壓低）；④ 心包積液（可通過(guò)超聲心動(dòng)圖直觀顯現(xiàn)）。輔助診斷指標(biāo)還包括炎癥指標(biāo)的上升（如C反應(yīng)蛋白水平、白細(xì)胞計(jì)數(shù)和紅細(xì)胞沉降率的上升等）以及CMR顯示的心包炎癥跡象。

3.3" ICIs相關(guān)ACS的診斷和評(píng)估

ACS的典型癥狀為持久性胸痛，并有cTn水平上升、超聲心動(dòng)圖顯示局部室壁運(yùn)動(dòng)異常及心電圖異常改變等表現(xiàn)［17］。關(guān)于ACS的確診流程，無(wú)論患者是否患有腫瘤，均涵蓋臨床癥狀或體征評(píng)估、cTn檢測(cè)、18導(dǎo)聯(lián)心電圖檢查等環(huán)節(jié)?；颊咝碾妶D可出現(xiàn)SＴ段抬高或壓低等改變。冠脈造影檢查作為一種重要檢查手段，可用于進(jìn)一步判定冠脈病變的程度以及明確診斷。

合并血脂異常、高血壓、亞臨床動(dòng)脈粥樣硬化或既往心血管疾病史的個(gè)體，發(fā)生ACS等心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)更高。因此，對(duì)于正采用ICIs療法者，全面實(shí)施心血管風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估程序、強(qiáng)化抗動(dòng)脈粥樣硬化預(yù)防性藥物治療方案顯得尤為重要。

3.4" ICIs相關(guān)血管炎的診斷和評(píng)估

ICIs相關(guān)血管炎多呈現(xiàn)多樣化的血管受累模式，如大血管炎（具體如主動(dòng)脈炎、巨細(xì)胞動(dòng)脈炎）、中血管炎、小血管炎、周圍神經(jīng)系統(tǒng)血管炎和中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎等。目前對(duì)該病癥的確診標(biāo)準(zhǔn)及臨床指南尚處空白狀態(tài)。對(duì)于疑似患者，建議采取一系列措施進(jìn)行評(píng)估，包括血清學(xué)檢測(cè)（涉及抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體、紅細(xì)胞沉降率、C反應(yīng)蛋白）以及受累部位的影像學(xué)檢查（如CT、CMR）等［23］。

4" ICIs相關(guān)心臟毒性的防治

4.1" ICIs相關(guān)心肌炎的治療

當(dāng)高度懷疑或發(fā)生ICIs相關(guān)心肌炎時(shí)，應(yīng)立即啟動(dòng)大劑量糖皮質(zhì)激素療法（如甲潑尼龍1 000 mg/d，連續(xù)3 d，然后予潑尼松1 mg/kg）［25］。針對(duì)出現(xiàn)癥狀的患者，給予甲基強(qiáng)的松龍（1 mg/kg）靜脈用藥作為初始治療措施。對(duì)于沒(méi)有明顯心衰或血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定的患者，可口服潑尼松［1 mg/（kg·d）］，依據(jù)血清心臟生物標(biāo)志物、LVEF的改善情況，療程維持一個(gè)月或更長(zhǎng)時(shí)間［26］。針對(duì)心肌炎治療反應(yīng)不佳或中度至重度心衰的患者，除使用大劑量類固醇治療之外，還可應(yīng)用抗胸腺細(xì)胞球蛋白、免疫球蛋白、他克莫司、霉酚酸醅和英夫利西單抗等藥物。但需注意，英夫利西單抗有可能會(huì)誘發(fā)心衰加重，故LVEF降低的患者不建議使用［26］。發(fā)生心衰和（或）心律失常時(shí)，還應(yīng)按相關(guān)指南推薦的標(biāo)準(zhǔn)采用抗心衰和（或）抗心律失常療法進(jìn)行治療。若出現(xiàn)循環(huán)衰竭，則考慮使用機(jī)械輔助循環(huán)（如體外膜肺氧合等）。

4.2" ICIs相關(guān)心包疾病的治療

ICIs相關(guān)心包炎無(wú)并發(fā)癥時(shí)，可采用非甾體抗炎藥或秋水仙堿進(jìn)行治療。對(duì)于出現(xiàn)中等量及大量心包積液者，應(yīng)暫停ICIs治療，并采用高劑量糖皮質(zhì)激素［甲潑尼龍1 mg/（kg·d）］治療；此方案可單獨(dú)實(shí)施或與秋水仙堿聯(lián)用，同時(shí)應(yīng)及時(shí)行心包穿刺引流以預(yù)防發(fā)生心臟壓塞［24］。針對(duì)治療反應(yīng)不佳的心包炎患者，可聯(lián)合使用免疫抑制劑治療。

4.3" ICIs相關(guān)ACS的治療

當(dāng)出現(xiàn)ICIs相關(guān)ACS時(shí)，建議停用ICIs，對(duì)無(wú)絕對(duì)手術(shù)禁忌證的冠脈顯著狹窄的ACS患者，可考慮實(shí)施冠脈支架植入術(shù)。ACS患者按常規(guī)給予口服抗血小板治療和腸外抗凝劑、他汀類藥物［27］。根據(jù)患者具體癥狀，可酌情添加血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、β受體阻滯劑等藥物治療。若心絞痛源于單純的血管痙攣而非管腔狹窄，推薦使用硝酸酯類藥物予以處理。針對(duì)惡性腫瘤患者，一般不推薦溶栓治療。

4.4" ICIs相關(guān)非炎癥性左心室功能損害的治療

針對(duì)這類患者的主要治療策略包括對(duì)癥及對(duì)因治療。若出現(xiàn)急性或慢性心衰，可按中國(guó)成人心肌炎臨床診斷與治療指南2024的方案治療心衰［28］。同時(shí)，通過(guò)改善呼吸狀態(tài)及糾正低氧血癥能顯著增強(qiáng)心衰治療的效果；對(duì)伴有心律失常者，可以酌情增加抗心律失常藥物治療；對(duì)傳導(dǎo)通路異常者，可植入臨時(shí)性或永久性心臟起搏器［28］。因治療策略聚焦于調(diào)控過(guò)度激活的T淋巴細(xì)胞活性，不同癥狀患者激素推薦使用劑量亦有不同。ICIs相關(guān)應(yīng)激性心肌病的急性期治療首推靜脈給予甲基強(qiáng)的松龍，劑量為1 mg/（kg·d）；隨后改為口服潑尼松龍或潑尼松，并逐步減量，減量速度根據(jù)臨床反應(yīng)調(diào)整，療程應(yīng)不少于1個(gè)月。對(duì)伴隨左心室功能障礙的擴(kuò)張型心肌病患者，也可考慮口服潑尼松，初始劑量設(shè)定為1～2 mg/（kg·d），后續(xù)同樣緩慢減量［28］。

4.5" ICIs相關(guān)血管炎的治療

ICIs相關(guān)血管炎的首要治療措施是終止ICIs治療，并啟用大劑量糖皮質(zhì)激素進(jìn)行治療。如單用激素效果欠佳，可以考慮使用氨甲蝶呤、環(huán)磷酰胺和利妥昔單抗聯(lián)合治療［23］。

4.6" ICIs相關(guān)心臟毒性的預(yù)防、識(shí)別和管理

對(duì)使用ICIs進(jìn)行治療的腫瘤患者，應(yīng)在治療期間（包括治療前的基線檢測(cè)）每2～3周定期監(jiān)測(cè)心電圖、超聲心動(dòng)圖和血清心臟生物標(biāo)志物（如cTn、肌酸激酶及其同工酶），并留意可能出現(xiàn)的臨床表現(xiàn)（胸痛、周圍性水腫、心悸、呼吸困難等）。通過(guò)密切關(guān)注血清心臟生物標(biāo)志物的變化，有助于發(fā)現(xiàn)亞臨床心肌炎。需要注意的是，治療前與治療過(guò)程中必須嚴(yán)格實(shí)施相應(yīng)的檢查，并依據(jù)情況考慮采取預(yù)防性心臟保護(hù)策略，以保障患者安全。

目前對(duì)患者是否需要重啟ICIs治療尚有爭(zhēng)議，有30%～43%的患者重啟ICIs治療后會(huì)再次出現(xiàn)irAEs［29］。因此，是否重啟須依賴于多學(xué)科共同評(píng)估并遵循個(gè)體化治療的原則：一般對(duì)1級(jí)irAEs患者，可在密切監(jiān)測(cè)下重新啟用；對(duì)于2級(jí)以上的irAEs患者，建議永久停用ICIs。

5" 小結(jié)

ICIs對(duì)多種惡性腫瘤患者有明顯療效，但隨著ICIs的廣泛應(yīng)用，其引起的相關(guān)心臟毒性逐漸成為關(guān)注焦點(diǎn)。irAEs雖然不常見(jiàn)，但其臨床癥狀往往不具有特征性，且病情進(jìn)展迅速，即使按照現(xiàn)有指南迅速處理，病死率仍高達(dá)23％［30］。

在臨床診療中應(yīng)高度重視和警惕ICIs相關(guān)心臟毒性。ICIs使用前后，特別是治療早期，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)和關(guān)注心血管功能及乏力、胸痛、呼吸困難、心悸等癥狀；及早完善cTn、肌酸激酶及其同工酶、BNP或NT-proBNP、超聲心動(dòng)圖和（或）CMR等檢查，早期給予足量糖皮質(zhì)激素治療并對(duì)癥處理。應(yīng)建立多學(xué)科協(xié)作組［31-32］，通過(guò)積極預(yù)防、嚴(yán)密監(jiān)測(cè)、及時(shí)治療、合理管控，可有效降低ICIs相關(guān)心臟損害的發(fā)生率和病死率，最大限度地保證腫瘤患者的用藥安全。

總之，ICIs治療已經(jīng)擴(kuò)展至多種類型腫瘤，為腫瘤晚期患者帶來(lái)了希望。更多的新型ICIs也已進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，這將使更多的患者受益。因此，對(duì)ICIs所致心血管損傷患者進(jìn)行早期監(jiān)測(cè)和建立標(biāo)準(zhǔn)化診療方案具有重要意義。心臟病專家和腫瘤學(xué)家之間應(yīng)密切合作，開(kāi)展不同類型ICIs致心臟毒性發(fā)生的具體分子機(jī)制研究，找出合適的藥物干預(yù)靶點(diǎn)并制定相關(guān)的診療方案，以改善患者的預(yù)后及生存率；研發(fā)能夠獨(dú)立預(yù)測(cè)或診斷ICIs所致心血管損傷的生物預(yù)警標(biāo)志物，及時(shí)識(shí)別易感人群，實(shí)施個(gè)性化防治措施，讓更多的患者在應(yīng)用ICIs治療腫瘤的同時(shí)獲得更高的生活質(zhì)量。

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（收稿日期： 2024-09-14）

（本文編輯： 陳海林）