二維剪切波彈性成像聯(lián)合TRIM29、GDF-15、IL-37水平對乳腺浸潤性導管癌腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的診斷價值

【摘要】 目的：本研究旨在探討二維剪切波彈性成像（2D-SWE）與TRIM29蛋白、生長分化因子-15（GDF-15）、白細胞介素-37（IL-37）表達水平在乳腺浸潤性導管癌（invasive ductal carcinoma，IDC）腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（axillary lymph node metastasis，ALNM）診斷中的應用價值及其聯(lián)合診斷的效果。方法：本研究于2022年1月—2024年1月在撫州市第一人民醫(yī)院進行，共納入207例乳腺IDC患者為研究對象，根據(jù)是否并發(fā)ALNM進行分組，出現(xiàn)ALNM的114例患者納入研究組，未出現(xiàn)ALNM的93例患者納入對照組。對比兩組患者2D-SWE評分和TRIM29、GDF-15、IL-37表達水平，進行乳腺IDC患者發(fā)生ALNM的危險因素分析。使用受試者操作特征（ROC）曲線評估各項指標及聯(lián)合應用對ALNM的診斷效能。結(jié)果：研究組患者腋窩淋巴結(jié)2D-SWE評分顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（Plt;0.05）。研究組患者IL-37水平顯著低于對照組，TRIM29、GDF-15水平均顯著高于對照組（Plt;0.05）。根據(jù)患者的ALNM診斷結(jié)果，ALNM作為應變量（是=1，否=0），將患者各項檢測指標水平均作為自變量納入logistic多因素回歸分析表明，2D-SWE評分、TRIM29、GDF-15和IL-37均是患者腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的影響因素（Plt;0.05）。采用ROC曲線對2D-SWE評分、TRIM29、GDF-15和IL-37水平的診斷效能進行評估和比較，聯(lián)合檢測的曲線下面積達0.963。結(jié)論：2D-SWE評分、TRIM29、GDF-15和IL-37水平與并發(fā)ALNM密切相關，幾項指標聯(lián)合診斷ALNM具有更高的敏感度、特異度。

【關鍵詞】 二維剪切波彈性成像 TRIM29蛋白 浸潤性導管癌 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移 診斷價值

The Diagnostic Value of Two-dimensional Shear Wave Elastography Combined with TRIM29， GDF-15， IL-37 Levels for Axillary Lymph Node Metastasis in Invasive Ductal Carcinoma of Breast/XU Xiaoyan. //Medical Innovation of China， 2024， 21（31）： 150-154

[Abstract] Objective： To explore the application value and the combined diagnostic effect of two-dimensional shear wave elastography （2D-SWE） and TRIM29 protein expression level， GDF-15， IL-37 levels in the diagnosis of axillary lymph node metastasis （ALNM） in invasive ductal carcinoma （IDC） of the breast. Method： This study was conducted in the First People's Hospital of Fuzhou from January 2022 to January 2024. A total of 207 patients with breast IDC were included as the research objects. According to whether they were complicated with ALNM， 114 patients with ALNM were included in the study group， and 93 patients without ALNM were included in the control group. The 2D-SWE scores and the expression levels of TRIM29， GDF-15， and IL-37 between the two groups were compared， the risk factors for the occurrence of ALNM in breast IDC patients were analyzed. The diagnostic efficiency of these indicators and their combined use for ALNM were evaluated using receiver operating characteristic （ROC） curves. Result： The axillary lymph node 2D-SWE scores of the study group were significantly higher than those of the control group， with a statistically significant difference （Plt;0.05）. The levels of IL-37 were significantly lower in the study group， while TRIM29 and GDF-15 levels were significantly higher compared to the control group （Plt;0.05）. According to the diagnosis of ALNM of the patient， ALNM was used as a dependent variable （yes=1， no=0）， and the levels of each test index of the patient were included as independent variables in the logistic multivariate regression analysis. The results showed that 2D-SWE score， TRIM29， GDF-15 and IL-37 were all influencing factors for ALNM （Plt;0.05）. The diagnostic efficacy of 2D-SWE scores， TRIM29， GDF-15， and IL-37 levels were evaluated and compared using ROC curves， with the area under the curve for combined testing reaching 0.963. Conclusion： The levels of 2D-SWE scores， TRIM29， GDF-15， and IL-37 are closely associated with concurrent ALNM. The combined diagnostic use of these indicators provides higher sensitivity， specificity， for diagnosing ALNM.

[Key words] Two-dimensional shear wave elastography TRIM29 protein Invasive ductal carcinoma Lymph node metastasis Diagnostic value

乳腺癌是全球范圍內(nèi)女性最常見的惡性腫瘤之一，其預后與腋窩淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移密切相關[1]。早期檢測乳腺癌及其淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移對提高患者生存率具有至關重要的意義。傳統(tǒng)的影像學方法和生物標志物檢測在乳腺癌診斷中發(fā)揮了重要作用，但仍存在局限性，特別是在早期淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的準確診斷方面[2]。因此，探索更有效的診斷手段成為當前研究的熱點。二維剪切波彈性成像（2D-SWE）作為一種新興的超聲技術，通過測量組織的機械性質(zhì)改變，已被證實在多種腫瘤的診斷中具有潛在價值[3]。TRIM29蛋白，作為一種涉及細胞增殖和分化過程的分子，其在子宮內(nèi)膜癌發(fā)生發(fā)展中的角色日益受到關注[4]。研究顯示，TRIM29蛋白表達水平的改變與胰腺癌等的進展和預后密切相關，但其與乳腺癌腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的相關性研究較少[5]。本研究結(jié)合2D-SWE和TRIM29蛋白、生長分化因子-15（GDF-15）、白細胞介素-37（IL-37）表達水平，旨在探討它們在乳腺浸潤性導管癌（IDC）腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（ALNM）診斷中的應用價值及其聯(lián)合診斷效果。通過這種創(chuàng)新的聯(lián)合診斷方法，希望能夠提高乳腺癌腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的診斷準確性，從而為患者提供更精準的治療指導，改善其預后。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究的對象為2022年1月—2024年1月在撫州市第一人民醫(yī)院診斷為乳腺IDC并接受治療的患者。通過回顧性分析，共納入114例經(jīng)病理學證實發(fā)生ALNM的乳腺癌患者作為研究組，以及93例同期診斷為乳腺浸潤性導管癌但未發(fā)生ALNM的患者作為對照組。納入標準：（1）符合文獻[6]《中國抗癌協(xié)會乳腺癌診治指南與規(guī)范（2015版）》的關于乳腺癌的診斷標準，經(jīng)病理學檢查確認為乳腺浸潤性導管癌。（2）未接受過乳腺癌相關的治療，如手術、化療或放療等。（3）研究組經(jīng)病理學證實ALNM。對照組經(jīng)病理學檢查證實無ALNM。排除標準：（1）患有其他類型的乳腺癌，如小葉癌、Paget病等。（2）患有嚴重的心臟病、腎病或其他嚴重的慢性疾病，可能影響治療效果或研究結(jié)果。（3）之前或同時患有其他類型的癌癥。本研究經(jīng)撫州市第一人民醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準。

1.2 方法

1.2.1 基線資料 創(chuàng)建基線資料表，用于整理和記錄患者的相關信息，包括患者的年齡、體重指數(shù)（BMI）。

1.2.2 2D-SWE檢查 所有患者在術前接受2D-SWE檢查，使用頻率為6～13 MHz的美國GE Voluson730彩色超聲儀。在檢查過程中，患者采用仰臥位，并抬起雙臂以暴露腋窩區(qū)域。采用多角度掃描，選擇淋巴結(jié)最大長軸面進行2D-SWE檢測，同時展示二維聲像圖和彈性圖像。操作過程中，醫(yī)師將探頭放置于腋窩淋巴結(jié)上，并輕輕進行連續(xù)手動壓縮，以保持壓力指數(shù)在3～4記錄圖像。在2D-SWE分析時，設定感興趣區(qū)域為病變面積的2～3倍，進而對淋巴結(jié)的彈性進行評分，分數(shù)范圍為1～4級（分）。1級（分）表示淋巴結(jié)內(nèi)主要為綠色或少量藍色；2級（分）指散在的藍色區(qū)域，占比少于45%；3級（分）為藍色區(qū)域占比不少于45%；4級（分）意味著淋巴結(jié)內(nèi)完全為藍色。根據(jù)評分，將3分或4分的情況視為2D-SWE的陽性結(jié)果。

1.2.3 血液指標的檢測 在患者于2D-SWE檢查當日采集5 mL靜脈血樣，使用5 000 r/min速度離心8 min后，收集上清液進行后續(xù)分析。本研究選用了羅氏Cobas e601型全自動電化學發(fā)光免疫分析儀和相應試劑，通過酶聯(lián)免疫吸附試驗（ELISA）技術測量血清中的GDF-15和IL-37的濃度。

1.2.4 TRIM29表達水平 收集患者的IDC組織和鄰近正常組織（距腫瘤部位gt;5 cm）的標本。所有組織標本在RNAlater中保存以保存RNA，在4 ℃過夜，然后在-80 ℃保存，直到RNA提取。組織經(jīng)處理后，用Trizol試劑（上海三港生物科技有限公司）提取RNA。用Thermo Fisher Science的NanoDrop ND-1000型核糖核酸測定儀對提取的RNA進行定性和定量檢測。使用cDNA合成試劑盒對RNA進行逆轉(zhuǎn)錄反應。在光循環(huán)儀（Roche LightCycler 96 System）上進行定量實時聚合酶鏈式反應（qRT-PCR）分析，將合成的cDNA與每個基因的正向和反向引物、預混液和核糖核酸稀釋水一起定位。熱循環(huán)條件為：起始活化步驟：95 ℃下活化600 s，擴增循環(huán)40次（在95 ℃下15 s，在59 ℃下30 s，在72 ℃下30 s），終止步驟在95 ℃下10 s，在65 ℃下60 s，在97 ℃下1 s）。使用β-actin作為內(nèi)參基因。所有實驗重復三次，用2-ΔΔCt計算基因表達的倍數(shù)變化。

1.3 統(tǒng)計學處理

應用SPSS 23.0軟件進行分析，以（x±s）來表述GDF-15、IL-37和TRIM29水平等符合正態(tài)分布的計量資料，采用t檢驗；計數(shù)資料，如2D-SWE評分分布以率（%）表示，采用字2檢驗；采用logistic多因素回歸分析ALNM相關因素，采用R3.4.3軟件基于多因素分析結(jié)果繪制受試者操作特征（ROC）曲線，并計算曲線下面積（AUC）評估診斷效能。Plt;0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組基線資料比較

兩組年齡、BMI比較，差異均無統(tǒng)計學意義（Pgt;0.05），見表1。

2.2 兩組腋窩淋巴結(jié)2D-SWE評分比較

研究組腋窩淋巴結(jié)2D-SWE評分顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（Plt;0.05），見表2。

2.3 兩組GDF-15、IL-37和TRIM29水平比較

研究組IL-37水平顯著低于對照組，TRIM29、GDF-15水平均顯著高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（Plt;0.05），見表3。

2.4 乳腺IDC患者并發(fā)ALNM的影響因素分析

根據(jù)患者的ALNM診斷結(jié)果，ALNM作為應變量（是=1，否=0），將患者各項檢測指標水平均作為自變量納入logistic多因素回歸分析中，結(jié)果表明2D-SWE評分、TRIM29、GDF-15和IL-37均是患者ALNM的影響因素（Plt;0.05），見表4。

2.5 2D-SWE評分、TRIM29、GDF-15、IL-37對IDC患者并發(fā)ALNM的預測效能

采用ROC曲線對幾項指標的診斷效能進行評估和比較，結(jié)果表明，幾項指標中2D-SWE診斷ALNM的曲線下面積達到0.832，敏感度為84.2%，特異度62.4%，幾項指標聯(lián)合檢測的曲線下面積可達到0.963，見表5和圖1。

3 討論

乳腺癌是女性中最常見的惡性腫瘤之一，其預后與腫瘤的發(fā)現(xiàn)階段和是否發(fā)生ALNM緊密相關[7]。乳腺IDC作為乳腺癌中最常見的一種類型，其對患者的健康和生命構(gòu)成了嚴重威脅[8]。因此，開發(fā)和優(yōu)化有效的診斷方法，尤其是對于ALNM的檢測，對于改善乳腺癌患者的治療結(jié)果至關重要[9]。隨著醫(yī)學技術的進步，2D-SWE作為一種新興的超聲技術，已經(jīng)顯示出在評估腫瘤組織硬度方面的潛在價值，有助于區(qū)分惡性和良性病變。此外，分子標志物的研究和應用在腫瘤診斷領域也日益受到重視。TRIM29蛋白作為一種調(diào)節(jié)蛋白，其在多種腫瘤中的表達與腫瘤的侵襲性和轉(zhuǎn)移能力密切相關[10]。因此，探索2D-SWE和TRIM29、GDF-15、IL-37表達水平在乳腺癌尤其是IDC的ALNM診斷中的應用價值，成為當前研究的一個重要方向。本研究旨在探討2D-SWE聯(lián)合TRIM29蛋白表達水平、GDF-15、IL-37水平在IDC患者ALNM診斷中的應用價值及其聯(lián)合診斷的效果。研究不僅對各指標的單獨應用價值進行了評估，也探討了2D-SWE、TRIM29、GDF-15、IL-37水平聯(lián)合應用在提高ALNM診斷敏感度、特異度和準確率方面的潛力。通過這一研究，期望能為乳腺癌患者的診斷和治療提供更為有效的策略，從而改善患者的預后和生活質(zhì)量。

結(jié)果顯示，IDC患者中，發(fā)生ALNM的研究組在2D-SWE評分上顯著高于對照組，這一發(fā)現(xiàn)強調(diào)了2D-SWE在區(qū)分發(fā)生ALNM的IDC患者與未發(fā)生轉(zhuǎn)移的IDC患者中的潛在應用價值。2D-SWE技術通過評估組織的剛度來提供關于組織特性的信息，其原理基于惡性腫瘤組織通常比周圍正常組織更硬的事實[11]。因此，腋窩淋巴結(jié)的2D-SWE評分提高可能反映了淋巴結(jié)受到腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移導致的組織硬度增加[12]。以往研究表明，TRIM29是一種參與多種細胞過程調(diào)控的蛋白質(zhì)，其在多種腫瘤中的表達與腫瘤的發(fā)展和轉(zhuǎn)移能力密切相關[13]。在本研究中，研究組的TRIM29平均水平顯著高于對照組，反映了TRIM29在促進乳腺癌細胞的侵襲性和轉(zhuǎn)移能力中的作用。TRIM29的高表達可能與腫瘤微環(huán)境的改變、癌細胞的增殖能力增強及癌細胞對周圍組織的侵襲性增加有關，從而促進了腋窩淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移[14]。GDF-15是一種屬于TGF-β超家族的遠緣成員，與細胞增殖、凋亡和免疫調(diào)節(jié)等多種生物學過程相關[15]。研究組的GDF-15平均水平也顯著高于對照組，這一結(jié)果提示GDF-15可能在乳腺癌的發(fā)展和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移中發(fā)揮重要作用。GDF-15水平的升高可能與腫瘤的應激反應、炎癥環(huán)境的形成及腫瘤細胞對外界環(huán)境適應能力的增強有關，進一步促進了腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移。IL-37是一種具有廣泛抗炎和免疫調(diào)節(jié)功能的細胞因子，其在許多炎癥性和自身免疫疾病中起到了重要的保護作用[16]。張苗等[17]研究指出，IL-37水平的降低可能反映了在乳腺癌轉(zhuǎn)移過程中，腫瘤微環(huán)境對免疫調(diào)節(jié)的影響增強，導致免疫抑制狀態(tài)的形成，從而有利于腫瘤細胞的生存和轉(zhuǎn)移。這些指標聯(lián)合應用時，顯示出極高的診斷效能，這個結(jié)果強調(diào)了通過綜合考慮這些生物標志物和成像技術的重要性，能夠顯著提高ALNM的診斷精度。

綜上所述，通過綜合利用2D-SWE、TRIM29、GDF-15和IL-37等多種指標，可以有效提高對ALNM的預測能力，進而為患者提供更精準的治療方案。未來，通過進一步研究這些標志物在乳腺癌中的具體作用機制，可能有助于開發(fā)針對性的治療方法，從而改善乳腺癌患者的預后。

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（本文編輯：何玉勤）

通信作者：徐小艷