多發(fā)性骨髓瘤患者血清細胞黏附分子的表達及其對預(yù)后的聯(lián)合評估價值

【摘要】 目的：研究血清細胞黏附分子在多發(fā)性骨髓瘤患者體內(nèi)的表達水平及其在預(yù)后評估中的作用和價值。方法：選取吉安市中心人民醫(yī)院2020年1月—2022年10月76例多發(fā)性骨髓瘤患者設(shè)為觀察組，另選取同一時期在本院體檢的健康志愿者70例為對照組。收集兩組的一般資料，并檢測并比較兩組血清可溶性血管細胞黏附分子1（sVCAM-1）、可溶性細胞間黏附分子1（sICAM-1）、黏蛋白1（MuC1）水平。觀察組接受標(biāo)準(zhǔn)化療治療，根據(jù)隨訪1年內(nèi)的無進展生存期（PFS）的中位數(shù)，將觀察組患者分為預(yù)后良好組（n=38）和預(yù)后不良組（n=38）。采用Cox回歸模型分析患者預(yù)后情況的影響因素，Pearson相關(guān)性分析細胞黏附分子水平與PFS的關(guān)系，并通過ROC曲線評估細胞黏附分子對患者預(yù)后情況的聯(lián)合診斷效能。結(jié)果：觀察組sVCAM-1、sICAM-1、MuC1水平均高于對照組（Plt;0.05），觀察組中預(yù)后不良組PFS為（4.58±1.27）個月，預(yù)后良好組為（10.26±2.18）個月，Cox分析結(jié)果顯示，sVCAM-1、sICAM-1、MuC1均是患者預(yù)后的影響因素，且與PFS呈負相關(guān)（Plt;0.05）。ROC曲線顯示細胞黏附分子對患者預(yù)后情況有較高的診斷效能，聯(lián)合診斷下曲線下面積達0.952。結(jié)論：血清sVCAM-1、sICAM-1、MuC1在多發(fā)性骨髓瘤患者中表達更高，且聯(lián)合檢測對預(yù)后的評估具有較高的價值。

【關(guān)鍵詞】 多發(fā)性骨髓瘤 可溶性細胞間黏附分子 無進展生存期 診斷效能

Expression of Serum Cell Adhesion Molecules in Patients with Multiple Myeloma and Their Combined Prognostic Assessment Value/HU Ting， YANG Rongqing. //Medical Innovation of China， 2024， 21（31）： -141

[Abstract] Objective： To study the expression level of serum cell adhesion molecule in multiple myeloma patients and its role and value in prognosis assessment. Method： Seventy-six patients with multiple myeloma from Ji’an Central People's Hospital from January 2020 to October 2022 were selected as the observation group， and 70 healthy volunteers who underwent physical examination in author's hospital during the same period were selected as the control group. General data of the two groups were collected， and serum levels of soluble vascular cell adhesion molecule-1 （sVCAM-1）， soluble intercellular adhesion molecule-1 （sICAM-1） and mucin 1 （MuC1） were detected and compared between the two groups. The observation group patients all received standardized chemotherapy. Based on the median progression-free survival （PFS） within one year of follow-up， all patients in the observation group were divided into a good prognosis group （n=38） and a poor prognosis group （n=38）. The Cox proportional hazards model was employed to examine the determinants influencing patient outcomes， and Pearson's correlation analysis was utilized to investigate the associations between cell adhesion molecule levels and PFS， and the combined diagnostic efficacy of cell adhesion molecule for patient prognosis was evaluated using ROC curves. Result： The levels of sVCAM-1， sICAM-1 and MuC1 in observation group were higher than those in control group （Plt;0.05）. The PFS of the poor prognosis group in the observation group was （4.58±1.27） months， and that of the good prognosis group was （10.26±2.18） months. Cox analysis showed that sVCAM-1， sICAM-1， and MuC1 were significant factors affecting patient prognosis and were negatively correlated with PFS （Plt;0.05）. The ROC curve indicated that the combined diagnosis of cell adhesion molecule had a high diagnostic efficacy for patient prognosis， with an area under the curve reaching 0.952. Conclusion： Serum sVCAM-1， sICAM-1 and MuC1 are expressed at higher levels in patients with multiple myeloma， and combined detection has significant value in the assessment of prognosis.

[Key words] Multiple myeloma Soluble intercellular adhesion molecule Progression-free survival Diagnostic efficacy

多發(fā)性骨髓瘤是一種以惡性增殖的漿細胞為特征的血液系統(tǒng)腫瘤，其病理生理過程涉及復(fù)雜的細胞間相互作用和微環(huán)境變化[1]。多發(fā)性骨髓瘤的臨床表現(xiàn)多樣，病程進展和預(yù)后因人而異，這給臨床治療和病情評估帶來了挑戰(zhàn)[2-3]。近年來，隨著對其病理生理學(xué)的深入研究，細胞黏附分子在腫瘤發(fā)展和患者預(yù)后中的作用逐漸受到關(guān)注[4]。特別是可溶性細胞間黏附分子1（soluble intercellular adhesion molecule 1，sICAM-1）和黏蛋白1（mucin 1，MuC1），作為細胞黏附和免疫調(diào)節(jié)過程中的關(guān)鍵分子，它們在腫瘤微環(huán)境中的表達與MM的疾病活性和進展密切相關(guān)[5]。此外，可溶性血管細胞黏附分子1（soluble vascular cell adhesion molecule 1，sVCAM-1）也在腫瘤細胞與骨髓微環(huán)境的相互作用中扮演重要角色[6]。本研究旨在探討sVCAM-1、sICAM-1、MuC1在多發(fā)性骨髓瘤患者血清中的表達水平，并評估這些分子對患者無進展生存期（progression-free survival，PFS）的潛在價值，期望為疾病的預(yù)后評估提供更為精確的生物標(biāo)志物。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取吉安市中心人民醫(yī)院2020年1月—2022年10月收治的76例多發(fā)性骨髓瘤患者為觀察組，另外選取同一時期在本院體檢的健康志愿者70例為對照組。觀察組納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）根據(jù)文獻[7]《中國多發(fā)性骨髓瘤診治指南（2017年修訂）》中相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)確診為多發(fā)性骨髓瘤的患者；（2）經(jīng)過影像學(xué)檢查，表現(xiàn)為全身骨質(zhì)破壞；（3）在研究期間于本院接受治療，且臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）存在嚴(yán)重的器官功能障礙或其他腫瘤；（2）對本研究所用藥物存在過敏或不耐受等情況；（3）存在精神異?；驕贤ㄕ系K。本研究已獲得醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會的審批，且患者及其家屬均已被告知相關(guān)信息并自愿加入研究，簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 指標(biāo)檢測方法 分別在觀察組患者化療前和8個療程結(jié)束次日，采其空腹靜脈血，另收集對照組所有志愿者的空腹靜脈血，檢測其sVCAM-1、sICAM-1、MuC1水平。采用酶聯(lián)免疫吸附測定法進行檢測，使用美國MolecularDevices公司生產(chǎn)的多功能酶標(biāo)儀，所用試劑盒來自上?？瓢┥镉邢薰?。

1.2.2 觀察組治療方法 本研究中所有多發(fā)性骨髓瘤患者均接受以達雷妥尤單抗（生產(chǎn)廠家：Cilag AG，注冊證號：S20190029，規(guī)格：100 mg/5 mL）為基礎(chǔ)的治療方案。達雷妥尤單抗的給藥劑量為16 mg/m2，通過靜脈輸注的方式給藥。療程設(shè)置為每28天為1周期。在治療的前兩個周期，患者每周接受1次達雷妥尤單抗治療，第3個至第6個治療周期，患者的給藥頻率調(diào)整為每2周1次。從第7個治療周期開始，患者改為每月接受1次治療。為預(yù)防和減輕達雷妥尤單抗輸注相關(guān)的不良反應(yīng)，患者在接受達雷妥尤單抗輸注前，需先肌肉注射鹽酸異丙嗪（生產(chǎn)廠家：廣東南國藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H44022504，規(guī)格：50 mg︰2 mL）

25 mg、地塞米松（生產(chǎn)廠家：國藥集團容生制藥有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H41020036，規(guī)格：1 mL︰5 mg）10 mg。治療8個療程。

1.2.3 觀察組隨訪方法 所有觀察組患者以首次接受治療時間作為起點，進行為期1年的隨訪。采取綜合性的隨訪方法，結(jié)合門診和住院復(fù)查以及電話隨訪。患者在門診或住院期間按計劃進行復(fù)查，而在非復(fù)查時間段，則通過每月一次的電話隨訪來進行跟蹤。隨訪的終點是患者死亡、疾病復(fù)發(fā)或隨訪期結(jié)束時，以此記錄患者的PFS，本次隨訪持續(xù)至2023年10月。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析是通過SPSS 25.0軟件完成的，量化數(shù)據(jù)以（x±s）表示，并使用獨立樣本t檢驗來比較組間差異。而組間的計數(shù)數(shù)據(jù)以例表示，是通過字2檢驗進行比較。Cox回歸分析影響因素，進行Pearson相關(guān)性分析，并利用ROC曲線評估診斷效能。Plt;0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組基線資料比較

兩組基線資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（Pgt;0.05），具有可比性，見表1。

2.2 兩組細胞黏附分子水平比較

觀察組sVCAM-1、sICAM-1、MuC1水平均高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（Plt;0.05），見表2。

2.3 觀察組患者的不同預(yù)后情況比較

根據(jù)隨訪1年內(nèi)PFS的中位數(shù)，將觀察組患者分為預(yù)后良好組和預(yù)后不良組，每組均為38例。預(yù)后不良組PFS平均為（4.58±1.27）個月，預(yù)后良好組為（10.26±2.18）個月，兩組治療前sVCAM-1、sICAM-1、MuC1水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（Pgt;0.05）。治療后，兩組sVCAM-1、sICAM-1、MuC1水平均降低，且預(yù)后良好組均低于預(yù)后不良組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（Plt;0.05）。見表3。

2.4 Cox回歸分析患者預(yù)后情況與細胞黏附分子的關(guān)系

將觀察組患者治療后的細胞黏附分子水平和PFS納入Cox分析，結(jié)果顯示，sVCAM-1、sICAM-1、MuC1均是患者預(yù)后的影響因素（Plt;0.05），見表4。

2.5 細胞黏附分子水平與PFS的相關(guān)性分析

Pearson相關(guān)性分析結(jié)果表明，觀察組治療后的PFS與各項細胞黏附分子水平均呈負相關(guān)（Plt;0.05），見表5。相關(guān)性分析散點圖見圖1。

2.6 細胞黏附分子對患者預(yù)后情況的診斷效能

根據(jù)ROC曲線分析結(jié)果，治療后的sVCAM-1、sICAM-1、MuC1水平均對預(yù)后情況有較高的診斷效能，且三者聯(lián)合的曲線下面積達0.952，敏感度為94.70%，特異度97.40%，見表6、圖2。

3 討論

多發(fā)性骨髓瘤，也稱為漿細胞病，通常會導(dǎo)致骨質(zhì)破壞、高鈣血癥、腎功能損害、貧血及免疫功能障礙等臨床癥狀[8]。該疾病的發(fā)病機制復(fù)雜，涉及多種細胞因子和信號通路的異常調(diào)控[9-11]?；熓侵委煻喟l(fā)性骨髓瘤的主要手段，但由于疾病的異質(zhì)性，患者對治療的反應(yīng)差異較大[12]。近年來，隨著對疾病機制的深入了解和新型藥物的開發(fā)，治療效果有所提高，但多數(shù)患者最終仍會出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)或耐藥[13]。在近期多發(fā)性骨髓瘤的研究中，細胞黏附分子的作用逐漸受到關(guān)注[14-15]。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，細胞黏附分子的表達水平與疾病的預(yù)后密切相關(guān)，可能作為預(yù)后評估的生物標(biāo)志物[16]。本研究結(jié)果顯示，與健康志愿者相比，多發(fā)性骨髓瘤患者在治療前的sVCAM-1、sICAM-1、MuC1水平顯著升高（Plt;0.05），這些變化反映了該疾病的復(fù)雜病理生物學(xué)特征，也說明了這些細胞黏附分腫瘤細胞的存活、增殖和遷移的影響[17]。

血管細胞黏附分子1（VCAM-1）是細胞表面的一種黏附分子，主要表達在內(nèi)皮細胞上，參與炎癥和免疫反應(yīng)[18]。Hao等[19]的研究曾指出，在多發(fā)性骨髓瘤中，sVCAM-1的水平升高可能反映了腫瘤細胞與骨髓微環(huán)境之間的相互作用。Yu等[20]也在研究中表明，腫瘤細胞通過與VCAM-1相互作用，促進自身的生長和活動，同時可能影響骨髓微環(huán)境，導(dǎo)致骨質(zhì)破壞和炎癥反應(yīng)的加劇。腫瘤細胞通過與VCAM-1的作用，促進導(dǎo)致骨質(zhì)破壞并加劇炎癥反應(yīng)，這涉及了復(fù)雜的細胞信號傳導(dǎo)機制。根據(jù)Shao等[21]的研究結(jié)果，腫瘤細胞表面通過表達VCAM-1的配體，如整合素α4β1，促進了其與骨髓微環(huán)境的緊密相互作用。這種相互作用不僅增強了腫瘤細胞的存活和增殖能力，還激活了多種細胞信號通路，如NF-κB和PI3K/Akt通路，這些通路在調(diào)控細胞生存、增殖和抗凋亡方面發(fā)揮關(guān)鍵作用[22]。Li等[23]也曾指出，腫瘤細胞與VCAM-1的相互作用還能激活骨髓內(nèi)皮細胞和周圍基質(zhì)細胞，導(dǎo)致細胞因子和趨化因子的釋放，如IL-6和SDF-1。這些因子進一步促進腫瘤細胞的生長和存活，同時激發(fā)炎癥反應(yīng)，加劇骨質(zhì)破壞，這進一步促進了腫瘤微環(huán)境的惡化，形成惡性循環(huán)。sICAM-1則廣泛表達在內(nèi)皮細胞和免疫細胞上，有學(xué)者指出，其升高可能與腫瘤細胞的侵襲性和免疫逃逸有關(guān)[24]。sICAM-1可能促進腫瘤細胞與免疫細胞的相互作用，影響免疫應(yīng)答。因為在腫瘤微環(huán)境中，sICAM-1的增加會導(dǎo)致T細胞和自然殺傷細胞的功能受損，這種免疫抑制環(huán)境有利于腫瘤細胞的生存和增殖，減少腫瘤細胞被免疫系統(tǒng)清除的可能性。趙倩等[25]的研究還顯示，sICAM-1可能通過促進腫瘤細胞與內(nèi)皮細胞的黏附，增加腫瘤細胞的侵襲性和轉(zhuǎn)移潛力。這種黏附過程能促進腫瘤細胞穿越血管壁，進入血流，從而促進腫瘤的遠處轉(zhuǎn)移。Jin等[26]則在研究中表明，作為高度糖基化的跨膜蛋白，MuC1的表達會增強腫瘤細胞的生存能力、抗凋亡和化療抵抗。因為MuC1通過影響細胞信號傳導(dǎo)和細胞間相互作用，促進腫瘤細胞的惡性行為。本研究結(jié)果也顯示，多發(fā)性骨髓瘤患者治療后預(yù)后良好組的sVCAM-1、sICAM-1、MuC1水平比預(yù)后不良組降低，Cox分析表明這些指標(biāo)均是患者預(yù)后情況的影響因素（Plt;0.05）。根據(jù)Pearson相關(guān)性分析，多發(fā)性骨髓瘤患者治療后的PFS與各項細胞黏附分子水平均呈負相關(guān)（Plt;0.05），這些結(jié)果進一步說明了這些生物標(biāo)志物與腫瘤微環(huán)境中的炎癥反應(yīng)、腫瘤細胞的黏附、遷移和免疫調(diào)節(jié)異常密切相關(guān)。ROC曲線也顯示，sVCAM-1、sICAM-1、MuC1的聯(lián)合預(yù)測對患者預(yù)后情況具有更高的診斷效能，這為臨床診斷、疾病監(jiān)測和治療策略的優(yōu)化提供了重要的分子依據(jù)。

綜上所述，細胞黏附分子的研究為理解疾病的生物學(xué)特性提供了新的視角，在多發(fā)性骨髓瘤的診斷和預(yù)后評估中日益受到重視，有望成為未來研究和臨床應(yīng)用的重要方向，并可能為開發(fā)新的治療策略和改善預(yù)后評估提供依據(jù)。但多發(fā)性骨髓瘤是一種嚴(yán)重的血液系統(tǒng)腫瘤，其治療和預(yù)后評估需要綜合考慮多種因素，根據(jù)患者的實際情況進行調(diào)整。

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（本文編輯：田婧）

通信作者：胡婷