不同抗生素治療新生兒肺炎的效果和安全性比較

【摘要】 目的：探討不同抗生素治療新生兒肺炎的效果與安全性。方法：選取高安市婦幼保健院新生兒科2021年3月—2022年3月確診為新生兒肺炎的105例患兒為研究對(duì)象，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為三組，每組35例，A組采用頭孢噻肟進(jìn)行治療，B組采用青霉素進(jìn)行治療；C組采用兩種藥物聯(lián)合治療；比較三組治療總有效率、治療過(guò)程中不良反應(yīng)發(fā)生率及抗生素治療第3天和第7天腸道微生物的數(shù)量。結(jié)果：A組治療總有效率與B組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)意義（Pgt;0.05）；C組治療總有效率高于A組和B組（Plt;0.05）。A組不良反應(yīng)發(fā)生率與B組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)意義（Pgt;0.05）；C組不良反應(yīng)發(fā)生率低于A組和B組（Plt;0.05）；開(kāi)始抗生素治療后第3天，C組中真桿菌、擬桿菌、雙歧桿菌、腸球菌、乳酸桿菌種群數(shù)量均低于A組和B組（Plt;0.05），腸桿菌數(shù)量高于B組，低于A組（Plt;0.05）；開(kāi)始抗生素治療后第7天，C組上述6種微生物種群數(shù)量均低于A組與B組（Plt;0.05）。結(jié)論：不同抗生素對(duì)新生兒肺炎的治療效果不同，且抗生素聯(lián)合使用對(duì)腸道微生物影響大于單獨(dú)使用，臨床上應(yīng)用抗生素治療時(shí)應(yīng)綜合考慮藥物的療效、安全性及對(duì)微生物群落平衡的影響。

【關(guān)鍵詞】 新生兒肺炎 青霉素 頭孢噻肟

Comparison of the Efficacy and Safety of Different Antibiotics in the Treatment of Neonatal Pneumonia/GAN Fang， LAI Biyun. //Medical Innovation of China， 2024， 21（31）： -135

[Abstract] Objective： To explore the therapeutic efficacy and safety of different antibiotics in the treatment of neonatal pneumonia. Method： A total of 105 children diagnosed with neonatal pneumonia from March 2021 to March 2022 in Department of Neonatology， Gao’an Maternal and Child Health Hospital were selected as the study objects， and divided into three groups according to random number table method， with 35 cases in each group. Group A"was treated with Cefotaxime， and group B was treated with Penicillin. Group C was treated with the combination of two drugs. The total effective rate， the incidence of adverse reactions during treatment and the number of intestinal microbes on the 3rd and 7th day of antibiotic treatment were compared among the three groups. Result： There was no significant difference in the total effective rate between group A and group B （Pgt;0.05）. The total effective rate of group C was higher than those of group A and group B （Plt;0.05）. There was no significant difference in the incidence of adverse reactions between group A and group B （Pgt;0.05）. The incidence of adverse reactions in group C was lower than those in group A and group B （Plt;0.05）. On the 3rd day of antibiotic treatment， the numbers of Enterobacteriaceae， Pseudomonas， Bifidobacterium， Enterococcus， and Lactobacillus in the group C were lower than those in group A and group B （Plt;0.05）， and the number of Enterobacter was higher than that in group B but lower than that in group A （Plt;0.05）. On the 7th day of antibiotic treatment， the numbers of the above 6 microbial species in group C were lower than those in group A and group B （Plt;0.05）. Conclusion： Different antibiotics have varying effects on the treatment of neonatal pneumonia， and combined use of antibiotics has a greater impact on the intestinal microbiota than the use of a single antibiotic. The efficacy， safety， and impact on microbial community balance of antibiotics should be comprehensively considered in clinical applications.

[Key words] Neonatal pneumonia Penicillin Cefotaxime

新生兒肺炎作為新生兒期常見(jiàn)的嚴(yán)重呼吸系統(tǒng)疾病之一，給新生兒帶來(lái)了極大的健康風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)也對(duì)醫(yī)療系統(tǒng)提出了嚴(yán)峻挑戰(zhàn)[1]。對(duì)于新生兒肺炎這一嚴(yán)重的呼吸系統(tǒng)疾病，早期診斷和及時(shí)治療是降低病死率和避免長(zhǎng)期并發(fā)癥的關(guān)鍵[2-3]。在治療過(guò)程中，抗生素是對(duì)抗細(xì)菌性肺炎的主要手段，因此，對(duì)其的選擇和使用尤其重要[4]。鑒于新生兒特有的生理特點(diǎn)和對(duì)藥物的敏感性，選擇安全性高的治療方案為首要目的[5]。在臨床實(shí)踐中，通常傾向于使用對(duì)新生兒相對(duì)安全的抗生素，如青霉素類和頭孢菌素類藥物，以最小化治療過(guò)程中對(duì)新生兒可能產(chǎn)生的不良影響[6-8]。然而，由于抗生素種類繁多，其對(duì)不同病原體的效力及可能引發(fā)的不良反應(yīng)各不相同。而且，隨著抗生素的廣泛使用，很多細(xì)菌產(chǎn)生了抗藥性，甚至多重耐藥性，導(dǎo)致傳統(tǒng)抗生素治療效果降低，治療難度增加[9]。新生兒由于免疫系統(tǒng)未完全發(fā)育，對(duì)抗生素耐藥性細(xì)菌的感染更為敏感，這使得新生兒肺炎的治療變得更加復(fù)雜和困難[10]。因此，選擇最佳的抗生素治療方案成為臨床醫(yī)生面臨的一個(gè)重要問(wèn)題。本研究旨在通過(guò)對(duì)高安市婦幼保健院2021年3月—2022年3月確診為新生兒肺炎的患者進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，比較不同抗生素（頭孢噻肟、青霉素及其聯(lián)合使用）治療新生兒肺炎的療效與安全性，以期為臨床提供更為科學(xué)、合理的抗生素選擇依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取本院2021年3月—2022年3月收治的105例新生兒肺炎患兒作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：日齡lt;28 d；符合新生兒肺炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)[11]。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并其他嚴(yán)重器官功能障礙或系統(tǒng)性疾病，如先天性心臟病、遺傳性代謝病等；存在嚴(yán)重肝腎功能損害；出生時(shí)體重極低（lt;1 500 g）或早產(chǎn)兒。按照隨機(jī)數(shù)字表法將患兒分為A組、B組、C組，每組35例。家長(zhǎng)或監(jiān)護(hù)人知情同意并簽署知情同意書(shū)。本研究已通過(guò)高安市婦幼保健院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法

在進(jìn)行具體的抗生素治療前，所有患兒均接受了常規(guī)性的綜合治療以穩(wěn)定其基礎(chǔ)病情，包括保暖、能量和營(yíng)養(yǎng)支持、酸堿平衡的糾正、循環(huán)的維持以及預(yù)防感染的相關(guān)措施和必要的吸氣等支持治療?？股刂委煹木唧w方案如下：A組接受頭孢噻肟（生產(chǎn)廠家：深圳立健藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20058638，規(guī)格：1 g）靜脈注射，劑量為20～80 mg/（kg·d），每天分兩次給藥，每12小時(shí)一次，連續(xù)治療5 d；B組接受青霉素[生產(chǎn)廠家：山東魯抗醫(yī)藥股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H37020079，規(guī)格：0.48 g（80萬(wàn)單位）]靜脈注射，劑量為20萬(wàn)單位/（kg·d），每天分兩次給藥，每12小時(shí)一次，連續(xù)治療5 d；C組采用頭孢曲松和青霉素聯(lián)合治療，頭孢噻肟劑量與青霉素劑量分別為A組、B組劑量的1/2，每種藥物每天給藥2次，每次給藥間隔時(shí)間為12 h，連續(xù)治療5 d。

1.3 觀察指標(biāo)與判定標(biāo)準(zhǔn)

（1）于開(kāi)始抗生素治療后的第7天評(píng)價(jià)三組患兒的治療效果，判定標(biāo)準(zhǔn)分為痊愈、好轉(zhuǎn)和無(wú)效三個(gè)等級(jí)。痊愈：患兒接受治療后，體溫恢復(fù)正常，呼吸困難等臨床癥狀完全消失，胸部X線檢查顯示肺部陰影完全吸收，感染得到了徹底控制；好轉(zhuǎn)：患兒接受治療后，體溫及其他相關(guān)癥狀有明顯改善，胸部X線檢查顯示肺部陰影部分吸收，感染尚未完全消除；無(wú)效：患兒接受治療后，體溫及其他相關(guān)癥狀無(wú)明顯改變，胸部X線檢查顯示肺部仍存在大片陰影，治療未能有效控制感染。嚴(yán)重者可能因疾病進(jìn)展而出現(xiàn)死亡[12]?？傆行?（痊愈例數(shù)+好轉(zhuǎn)例數(shù)）/總例數(shù)×100%。（2）不良反應(yīng)發(fā)生率：觀察和記錄患兒在治療過(guò)程中出現(xiàn)的不良反應(yīng)，包括過(guò)敏性皮疹、腹瀉、嘔吐。（3）腸道微生物種群數(shù)量：對(duì)患兒使用抗生素治療后，于第3天和第7天分別收集其大便樣本，進(jìn)行腸道菌群培養(yǎng)，觀察各組抗生素對(duì)益生菌群的影響，以了解抗生素對(duì)腸道菌群的影響情況及規(guī)律。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

使用SPSS 26.0軟件對(duì)本研究統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。本研究中計(jì)量資料（微生物種群數(shù)量）符合正態(tài)分布，使用（x±s）進(jìn)行描述，三組比較采用方差分析，組間兩兩比較采用LSD-t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料（治療總有效率、不良反應(yīng)發(fā)生率）使用率（%）進(jìn)行描述，組間比較采用字2檢驗(yàn)。以Plt;0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組基線資料比較

A組男19例，女16例，平均日齡（6.24±0.66）d，平均病程（2.25±0.33）d，平均體重（3.12±0.4）kg。B組男22例，女13例，平均日齡（6.52±0.49）d，平均病程（2.15±0.32）d。C組男21例，女14例，平均日齡（6.37±0.24）d，平均病程（2.31±0.21）d。三組基線資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05），具有可比性。

2.2 三組治療效果比較

A組、B組、C組治療總有效率分別為74.3%、77.1%和97.1%，三組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=7.644，P=0.022）。A組總有效率與B組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）；C組總有效率高于A組和B組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）。見(jiàn)表1。

2.3 三組不良反應(yīng)發(fā)生率比較

A組、B組、C組不良反應(yīng)發(fā)生率分別為42.9%、40.0%和5.7%，三組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=14.372，Plt;0.001）。A組不良反應(yīng)發(fā)生率與B組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）；C組不良反應(yīng)發(fā)生率低于A組和B組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）。見(jiàn)表2。

2.4 三組抗生素對(duì)腸道微生物的影響

抗生素治療后第3天，C組真桿菌、擬桿菌、雙歧桿菌、腸球菌、乳酸桿菌數(shù)量均低于A組和B組（Plt;0.05），腸桿菌數(shù)量高于B組，低于A組（Plt;0.05），見(jiàn)表3?？股刂委熀蟮?天，C組上述6種微生物種群數(shù)量均低于A組和B組（Plt;0.05），見(jiàn)表4。

3 討論

新生兒肺炎是影響全球新生兒健康的重要因素之一，尤其在發(fā)展中國(guó)家更為常見(jiàn)。作為新生兒期最常見(jiàn)的感染性疾病之一，它不僅對(duì)患兒的健康構(gòu)成嚴(yán)重威脅，還給家庭和社會(huì)帶來(lái)重大負(fù)擔(dān)[13]。新生兒肺炎的病因復(fù)雜，既包括細(xì)菌、病毒等多種病原體的感染，也涉及諸如早產(chǎn)、低出生體重、母嬰傳播等多種風(fēng)險(xiǎn)因素[14-16]。此外，新生兒自身免疫系統(tǒng)的不成熟也是導(dǎo)致其高發(fā)病率和死亡率的關(guān)鍵因素[17-18]。及時(shí)診斷和有效治療新生兒肺炎對(duì)于改善患兒預(yù)后至關(guān)重要?？股刂委熓切律鷥悍窝椎闹饕委熓侄危绾芜x擇合適的抗生素，以及如何平衡治療效果和藥物安全性，一直是臨床上面臨的巨大挑戰(zhàn)[19]。隨著抗生素抗藥性的日益增加，尋找最有效的治療策略變得更加迫切。因此，針對(duì)新生兒肺炎的研究不僅需要關(guān)注疾病的流行病學(xué)和病因?qū)W特征，還需要評(píng)估不同治療方案的療效和安全性，以便為臨床提供科學(xué)的指導(dǎo)。

青霉素是一類β-內(nèi)酰胺抗生素，其主要作用機(jī)制是抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成，導(dǎo)致細(xì)菌細(xì)胞壁結(jié)構(gòu)不完整，從而引起細(xì)菌溶解和死亡。青霉素對(duì)于治療由革蘭陽(yáng)性菌（如肺炎鏈球菌）和某些革蘭陰性菌引起的新生兒肺炎效果明顯[20]。頭孢噻肟屬于第三代頭孢菌素，對(duì)多種革蘭陽(yáng)性菌和革蘭陰性菌具有高效的抗菌作用。作用機(jī)制與青霉素類似，主要通過(guò)抑制細(xì)菌細(xì)胞壁合成。頭孢噻肟相比于早期的頭孢菌素，對(duì)β-內(nèi)酰胺酶（一種許多細(xì)菌產(chǎn)生的酶，能破壞β-內(nèi)酰胺類抗生素）具有更低的敏感性。這能顯著增強(qiáng)頭孢噻肟對(duì)抗產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶的細(xì)菌株的能力，從而擴(kuò)展了其治療肺炎的適應(yīng)證范圍[21]。其次，其廣譜抗菌活性對(duì)于在治療不明確病原體的新生兒肺炎時(shí)有著顯著的效果。頭孢類藥物聯(lián)合青霉素治療新生兒肺炎已在臨床實(shí)踐領(lǐng)域廣泛應(yīng)用，青霉素對(duì)許多革蘭陽(yáng)性菌有良好的活性，而頭孢菌素類抗生素則對(duì)許多革蘭陰性菌及某些革蘭陽(yáng)性菌有效。聯(lián)合使用這兩種藥物可以提供更廣泛的覆蓋范圍，增加治療的成功率[22]。

本研究結(jié)果顯示，在治療效果方面，頭孢噻肟與青霉素的單獨(dú)使用療效對(duì)比，沒(méi)有表現(xiàn)出顯著差異，而頭孢噻肟與青霉素聯(lián)合使用的C組的總有效率顯著高于單獨(dú)使用頭孢噻肟或青霉素治療。這可能表明在某些情況下，聯(lián)合使用多種抗生素可能會(huì)增強(qiáng)治療效果，尤其是在面對(duì)復(fù)雜或多重耐藥的病原體時(shí)。然而，這種聯(lián)合使用的策略也應(yīng)謹(jǐn)慎考慮，抗生素的使用對(duì)腸道微生態(tài)有著顯著的影響，尤其是隨著使用時(shí)間的延長(zhǎng)，這種影響越加明顯[23]。研究顯示，在連續(xù)使用抗生素7 d后，6種腸道微生物的數(shù)量均低于僅使用3 d的情況，這表明抗生素對(duì)腸道菌群的破壞作用隨使用時(shí)間增長(zhǎng)而加劇。特別是，受到抗生素影響最大的是雙歧桿菌，這可能是因?yàn)榭股夭粌H影響雙歧桿菌的數(shù)量，還可能改變其形態(tài)，進(jìn)而影響其生理功能。由于雙歧桿菌是人體腸道中數(shù)量和種類最多的菌群之一，其受抑制的效果尤為顯著。當(dāng)腸道菌群失衡時(shí)，僅靠抗生素治療往往不足以恢復(fù)腸道健康，此時(shí)需要配合使用微生態(tài)調(diào)節(jié)劑。微生態(tài)調(diào)節(jié)劑通過(guò)增加益生菌的數(shù)量和多樣性，有助于恢復(fù)腸道菌群的平衡，從而促進(jìn)腸道健康。這種方法強(qiáng)調(diào)了在使用抗生素治療的同時(shí)，關(guān)注和維護(hù)腸道微生態(tài)平衡的重要性。還有研究表明，單獨(dú)使用頭孢類抗生素或者青霉素對(duì)腸道微生物的影響相對(duì)最小，而聯(lián)合使用青霉素和頭孢類兩種藥物對(duì)腸道微生物種群分布的影響最為顯著[24]。這一發(fā)現(xiàn)表明在選擇抗生素治療策略時(shí)，除了考慮藥物的療效和安全性外，還需要考慮其對(duì)患兒腸道微生物群平衡的潛在影響。當(dāng)腸道菌群失衡時(shí)，僅靠抗生素治療往往不足以恢復(fù)腸道健康，此時(shí)需要配合使用微生態(tài)調(diào)節(jié)劑。微生態(tài)調(diào)節(jié)劑通過(guò)增加益生菌的數(shù)量和多樣性，有助于恢復(fù)腸道菌群的平衡，從而促進(jìn)腸道健康。因此，在治療新生兒感染性肺炎時(shí)，需要綜合考慮治療的效果、患兒的安全性及對(duì)腸道微生物群的潛在影響，以確保選擇最適合患兒的治療方案。在治療安全性方面，與單獨(dú)使用頭孢噻肟或青霉素相比，聯(lián)合使用兩種藥物顯示出顯著較低的不良反應(yīng)發(fā)生率。這可能歸因于頭孢噻肟和青霉素具有互補(bǔ)的抗菌譜。兩種藥物合用可以更全面地覆蓋更廣泛的細(xì)菌種類，因此在低劑量下就能達(dá)到治療效果，從而降低了不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。還有研究表明，由于新生兒肺炎的主要致病菌金黃色葡萄球菌對(duì)青霉素的敏感性呈現(xiàn)顯著波動(dòng)，臨床上通常會(huì)選擇在青霉素治療的基礎(chǔ)上加用毒性較低的頭孢菌素類抗生素，以降低單獨(dú)使用青霉素所帶來(lái)的負(fù)面影響[25]。長(zhǎng)期來(lái)看，合理聯(lián)合使用這兩種抗生素，能減少對(duì)單一抗生素的依賴，從而降低了抗生素抗藥性的形成。這有助于維持抗生素的有效性，減少了因抗藥性引起的治療失敗和不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。然而，值得注意的是，即便是不良反應(yīng)發(fā)生率較低，臨床醫(yī)生在選擇治療方案時(shí)仍需綜合考慮患者的具體情況，包括病原體特性、患者的健康狀況以及可能的藥物相互作用等。

綜上所述，頭孢噻肟與青霉素聯(lián)合使用能顯著提高治療總有效率，同時(shí)降低不良反應(yīng)的發(fā)生率。但是在實(shí)際臨床治療中，應(yīng)綜合考慮藥物的療效、安全性及對(duì)微生物群落平衡的影響，以制定最適合患兒的治療方案。

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（本文編輯：田婧）

通信作者：賴碧云