術(shù)前輸尿管鏡檢查對上尿路尿路上皮癌患者根治術(shù)后預(yù)后的影響

Effects of preoperative ureteroscopy on the prognosis of patients with upper tract urothelial carcinoma after radical nephroureterectomy

LUO Xingxing^1，2，3，YE Jianjun^1，3，WANG Qihao^1，3，ZHENG Lei^1，3，BAO Yige¹

（1.Department of Urology，Institute of Urology，West China Hospital，Sichuan University，Chengdu 610041;2.Department of Urology，F(xiàn)ushun County People's Hospital，Zigong 643200;3.West China School of Medicine，Sichuan University，Chengdu 610041，China）

ABSTRACT：Objective To evaluate the effects of preoperative ureteroscopy （URS） on the prognosis of patients with upper tract urothelial carcinoma （UTUC） after radical nephroureterectomy （RNU）.Methods Data of 712 UTUC patients who received RNU in West China Hospital during May 2003 and Jun.2019 were retrospectively analyzed. Patients were divided into URS group （n=187） and non-URS group （n=525） according to whether URS was performed before RNU. Kaplan-Meier curves were used to analyze the overall survival （OS），cancer-specific survival （CSS），and intravesical recurrence-free survival （IVRFS）. Cox proportional risk model was used for risk assessment. Subgroup analysis and interaction test were used to further verify the results.Results Significant differences were observed between the two groups in terms of body mass index （BMI），diabetes mellitus，surgical method，hydronephrosis，tumor location，tumor grade，lymph node metastasis，lymphovascular invasion and tumor diameter （P＜0.05）. Kaplan-Meier survival analysis showed that IVRFS was significantly lower in the URS group than in the non-URS group （P＜0.001），and the difference was more pronounced in renal pelvis carcinoma （P＜0.001）; there were no differences in OS and CSS between the two groups （P＞0.05）. Cox multivariate regression showed that URS was an independent risk factor for intravesical recurrence （HR=2.12，95%CI：1.34-3.36，P＜0.001）.Conclusion Preoperative URS can increase the recurrence rate of UTUC，but it has no effect on the OS and CSS.

KEY WORD：upper tract urothelial carcinoma; ureteroscopy; radical nephroureterectomy; intravesical recurrence; overall survival; cancer-specific survival; intravesical recurrence-free survival

摘要：目的 探討在根治性腎輸尿管切除術(shù)（RNU）前行輸尿管鏡檢查（URS）對上尿路尿路上皮癌（UTUC）患者預(yù)后的影響。方法 回顧性分析2003年5月—2019年6月于四川大學(xué)華西醫(yī)院泌尿外科接受RNU治療的712例UTUC患者的資料，根據(jù)術(shù)前是否行URS將712例患者分為URS組（187例）和非URS組（525例）。采用Kaplan-Meier曲線分析兩組患者的總體生存期（OS）、腫瘤特異生存期（CSS）和無膀胱復(fù)發(fā)生存期（IVRFS），采用Cox比例風(fēng)險模型進(jìn)行相關(guān)風(fēng)險評估，并采用亞組分析及交互作用檢驗進(jìn)一步驗證結(jié)果。結(jié)果 兩組UTUC患者在身體質(zhì)量指數(shù)、糖尿病史、手術(shù)方式、腎積水、腫瘤位置、腫瘤分級、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、淋巴血管侵犯、腫瘤直徑方面比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。Kaplan-Meier生存分析顯示，URS組患者的IVRFS顯著劣于非URS組（P＜0.001），這種差異在腎盂癌中更明顯（P＜0.001），兩組患者的OS和CSS比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。Cox多因素回歸結(jié)果顯示術(shù)前行URS是RNU后膀胱復(fù)發(fā)的獨立危險因素（HR=2.12，95%CI：1.34～3.36，P＜0.001）。結(jié)論 UTUC患者RNU前行URS檢查會增加術(shù)后膀胱復(fù)發(fā)率，但對OS和CSS沒有影響。

關(guān)鍵詞：上尿路尿路上皮癌；輸尿管鏡；根治性腎輸尿管切除術(shù)；膀胱復(fù)發(fā)；總體生存期；腫瘤特異生存期；無膀胱復(fù)發(fā)生存期

中圖分類號：R737.1 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

DOI：10.3969/j.issn.1009-8291.2024.12.010

收稿日期：2024-04-25 修回日期：2024-05-19

通信作者：鮑一歌，副教授。E-mail：yige.bao@scu.edu.cn

作者簡介：羅星興，碩士研究生在讀。研究方向：泌尿系腫瘤。

E-mail： 1021559387@qq.com；

葉劍鈞，碩士研究生在讀。研究方向：泌尿系腫瘤。

E-mail：jianjunye1999@163.com。系共同第一作者

上尿路尿路上皮癌（upper tract urothelial carcinoma，UTUC）約占尿路上皮癌的5%～10%，全世界每年發(fā)病率2/10萬^[1]。根治性腎輸尿管切除術(shù)（radical nephroureterectomy，RNU）是治療高風(fēng)險、器官局限性UTUC的金標(biāo)準(zhǔn)，而保留腎單位手術(shù)則是低風(fēng)險、孤立腎或腎功能嚴(yán)重?fù)p害患者的合適選擇^[1]。UTUC惡性程度高、侵襲力強，約2/3的患者在初診時已處于進(jìn)展期，據(jù)研究報道，pT2、pT3和pT4患者的5年癌癥特異性死亡率分別為21%、35%和59%^[2]，因此，應(yīng)重視UTUC的早期診斷和個性化治療。

對疑似UTUC的患者使用輸尿管鏡檢查（ureteroscopy，URS）可以明確占位性質(zhì)（視覺特征、數(shù)量和尺寸）、獲取腫瘤病理學(xué)資料（分級、分期、分子標(biāo)志物），從而達(dá)到風(fēng)險分層、制定個性化治療策略的目的。然而，既往文獻(xiàn)中對于術(shù)前URS是否會增加RNU后膀胱復(fù)發(fā)率（intravesical recurrence，IVR）有爭議^[3]。本研究旨在全面評估術(shù)前URS的使用對UTUC患者RNU后總體生存期（overall survival，OS）、腫瘤特異生存期（cancer-specific survival，CSS）、無膀胱復(fù)發(fā)生存期（IVR-free survival，IVRFS）的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2003年5月—2019年6月在四川大學(xué)華西醫(yī)院（后文簡稱“本院”）泌尿外科接受RNU治療的UTUC患者的臨床資料。收集患者的臨床及病理特征數(shù)據(jù)，包括手術(shù)時的實際年齡、性別、身體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）、血尿、糖尿病史、高血壓史、吸煙史、既往膀胱癌史或并發(fā)膀胱癌、手術(shù)方式、腎積水、腫瘤特征（包括部位、大小、變異組織學(xué)、分期、分級、組織結(jié)構(gòu)和壞死）、淋巴血管侵犯、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、手術(shù)切緣等。排除預(yù)后信息不完整、缺乏URS相關(guān)信息、接受過新輔助治療和病理證實為非尿路上皮癌的患者，最終共納入712例患者。根據(jù)術(shù)前是否行URS將納入患者分為URS組（187例）和非URS組（525例）。URS定義為RNU前3個月行與UTUC診斷或治療相關(guān)的輸尿管鏡下操作，如探查、活檢、激光消融等。

本研究獲得了四川大學(xué)華西醫(yī)院生物醫(yī)學(xué)研究倫理委員會的批準(zhǔn)（2021-1209）。由于回顧性研究的設(shè)計，數(shù)據(jù)匿名且信息保密，經(jīng)當(dāng)?shù)貦C構(gòu)審查委員會的允許，本研究無需在每位納入患者的知情同意前提下進(jìn)行。

1.2 病理診斷標(biāo)準(zhǔn) RNU獲得的標(biāo)本由本院泌尿生殖病理醫(yī)師獨立審查。按照2017級美國癌癥聯(lián)合委員會腫瘤-淋巴結(jié)-轉(zhuǎn)移（TNM）分期系統(tǒng)進(jìn)行組織病理學(xué)分期，按照2016級世界衛(wèi)生組織/國際泌尿病理協(xié)會推薦分級系統(tǒng)進(jìn)行組織病理學(xué)分級。

1.3 患者隨訪 首次隨訪時間為RNU后2～3周，即手術(shù)標(biāo)本最終病理報告的發(fā)布時間，隨訪的主要目的是分析原發(fā)腫瘤特點及制定后續(xù)治療方案。后續(xù)隨訪方案參照歐洲泌尿外科學(xué)會指南建議。常規(guī)隨訪內(nèi)容為體格檢查、實驗室檢查、胸腹部增強計算機斷層掃描（computed tomograph，CT）、膀胱鏡檢查。術(shù)后第1年每3個月隨訪1次，第2年每6個月隨訪1次，若無復(fù)發(fā)征象等異常，后續(xù)則1年隨訪1次。研究結(jié)局包括OS、CSS和IVRFS。OS定義為從RNU到患者死亡的時間，CSS定義為從RNU到因UTUC死亡的時間，IVRFS定義為從RNU到患者第1次發(fā)現(xiàn)膀胱復(fù)發(fā)的時間。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 使用R軟件（4.1.3）和易侕統(tǒng)計軟件（4.2）進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析及作圖。連續(xù)變量采用中位數(shù)（四分位間距）描述，分類變量采用例（%）描述。采用獨立樣本t檢驗或Mann-Whitney U檢驗、χ²檢驗或Fisher精確概率法比較兩組患者臨床及病理特征的差異。生存分析（OS、CSS和IVRFS）采用Kaplan-Meier法及l(fā)og-rank檢驗。采用單因素、多因素Cox比例風(fēng)險模型分析術(shù)前URS與患者預(yù)后（OS、CSS和IVRFS）的關(guān)系，并計算風(fēng)險比（hazard ratios，HR）及95%可信區(qū)間（95% confidence interval，95%CI）。其中，納入多因素Cox比例模型的因素是在單因素模型分析結(jié)果中P＜0.1的因素。通過調(diào)整模型進(jìn)一步分析術(shù)前行URS與患者預(yù)后的關(guān)系（模型1：未調(diào)整模型；模型2：調(diào)整了腫瘤分級、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤直徑；模型3：調(diào)整了BMI、糖尿病、手術(shù)方式、腎積水、腫瘤位置、腫瘤分級、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤直徑）。此外，對所有分類變量進(jìn)行亞組分析及交互作用檢驗（性別、糖尿病、高血壓、吸煙、血尿、既往膀胱癌史或UTUC并發(fā)膀胱癌、腎積水、手術(shù)方式、腫瘤位置、腫瘤直徑、變異組織學(xué)、腫瘤分期、腫瘤分級、腫瘤多灶性、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、淋巴血管侵犯、手術(shù)切緣、腫瘤壞死），進(jìn)一步探索術(shù)前行URS對RNU術(shù)后IVRFS的影響。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 UTUC患者的一般資料 712例UTUC患者的中位年齡為68.0（60.0，74.3）歲，BMI為22.7（20.8， 25.4），其中54.9%（391/712）男性，45.1%（321/712）女性，33.4%（186/557）合并高血壓，9.9%（55/557）合并糖尿病。74.9%（527/704）主要癥狀為血尿，25.4%（180/709）既往吸煙史，14.3%（101/707）既往膀胱癌史或UTUC伴發(fā)膀胱癌者，66.5%（461/693）術(shù)前合并腎積水，53.1%（376/708）手術(shù)方式為開放手術(shù)，43.9%（311/708）為腹腔鏡，3.0%（21/708）為機器人輔助，51.8%（369/712）腫瘤位于腎盂，34.4%（245/712）位于輸尿管，13.8%（98/712）位于腎盂和輸尿管。46.2%（326/706）局部晚期腫瘤（pT≥3），75.3%（520/691）高級別腫瘤，22.8%（162/712）存在變異組織學(xué)類型，9.1%（65/712）發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者，13.8%（98/712）淋巴血管侵犯，59.6%（379/636）腫瘤直徑≥3 cm，8.3%（46/556）手術(shù)切緣陽性，8.8%（63/712）腫瘤壞死。URS組和非URS組UTUC患者的BMI、糖尿病、手術(shù)方式、腎積水、腫瘤位置、腫瘤分級、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、淋巴血管侵犯、腫瘤直徑比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.001，表1）。

2.2 URS組和非URS組UTUC患者的預(yù)后比較 712例患者的中位隨訪時間為58（32，83）個月。隨訪期間，254例（35.7%）患者死亡，其中206例（28.9%）為UTUC相關(guān)性死亡，98例（13.8%）發(fā)生IVR。生存分析結(jié)果顯示URS組患者OS和CSS優(yōu)于非URS組，但差異沒有統(tǒng)計學(xué)意義（Pgt;0.05）；而URS組患者的IVRFS顯著劣于非URS組（P＜0.001，圖1）。

2.3 UTUC患者預(yù)后相關(guān)的Cox回歸分析 回歸分析結(jié)果顯示，未調(diào)整模型和調(diào)整模型中，RNU術(shù)前行URS均與OS和CSS無顯著關(guān)系（P＞0.05），而術(shù)前使用URS是IVR的獨立危險因素，與IVRFS呈顯著負(fù)相關(guān)（P＜0.001，表2）。

2.4 RNU術(shù)前行URS對UTUC患者IVRFS影響的亞組分析及交互作用檢驗 亞組分析及交互作用檢驗結(jié)果進(jìn)一步驗證了RNU術(shù)前行URS是IVR的獨立危險因素（HR=2.12，95%CI： 1.34～3.36，P＜0.001）。且當(dāng)腫瘤位于腎盂時，術(shù)前行URS對UTUC患者RNU術(shù)后IVR有顯著影響（P＜0.001，表3）。此外，URS組腎盂癌患者的IVRFS顯著劣于非URS組（P＜0.001），而URS組和非URS組輸尿管癌患者的IVRFS比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.460，圖2）。

3 討 論

UTUC患者RNU術(shù)前是否應(yīng)行URS目前存在爭議，主要顧慮是術(shù)前行URS會增加患者術(shù)后的IVR。因此，本團(tuán)隊開展了一項大型單中心回顧性研究，旨在探究RNU術(shù)前行URS對患者RNU術(shù)后預(yù)后的影響。研究結(jié)果表明，術(shù)前URS會顯著增加UTUC患者RNU術(shù)后的IVR，并且這種影響多見于腎盂癌，但術(shù)前行URS對患者的生存（OS和CSS）并未產(chǎn)生顯著影響。

YONESE等^[4]開展了一項多中心研究，將URS組進(jìn)一步細(xì)分為輸尿管支架組、URS組、URS活檢組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)任何上尿路的診斷性操作，即使是輸尿管支架，都會增加UTUC患者RNU后IVR的風(fēng)險，與本研究的結(jié)果一致，且提供了新的證據(jù)。關(guān)于RNU后IVR發(fā)生的機制目前仍不清楚，但多項研究表明UTUC和復(fù)發(fā)的膀胱癌均為單克隆起源，這表明尿路上皮腫瘤細(xì)胞的接種和植入在IVR發(fā)生過程中起主要作用^[5]。此外，NAKANO等^[6]使用Engauge Digitizer 4.1軟件提取出了K-M分析圖中非URS組和行URS但未行活檢組患者的IVR數(shù)據(jù)，結(jié)果提示與非URS組相比，行URS但未行活檢組患者的IVR顯著提升（HR=1.56; 95%CI：1.08～1.94，P=0.009）。多名學(xué)者的研究發(fā)現(xiàn)與行URS但未行活檢組相比，活檢組并不會顯著增加RNU術(shù)后IVR^[7-8]。因此，現(xiàn)有的文獻(xiàn)證據(jù)支持術(shù)前任何上尿路的操作都會增加UTUC患者根治術(shù)后IVR的風(fēng)險，但其中的機制仍需未來的研究進(jìn)一步探索。

本研究的亞組分析和交互作用檢驗提示腫瘤位置在URS對RNU術(shù)后IVR的影響關(guān)系中至關(guān)重要。在腎盂癌患者中，術(shù)前URS會顯著增加術(shù)后IVR的風(fēng)險，而在輸尿管癌患者中，這種風(fēng)險則不顯著，與LUO等^[9]的研究結(jié)果一致。這可能與URS過程中腎盂癌所需的生理鹽水沖洗速度大于位置較低的輸尿管癌相關(guān)，沖洗的速度越快，越容易破壞黏膜上皮生物屏障，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞脫落，并隨著尿液在膀胱內(nèi)發(fā)生植入和轉(zhuǎn)移。其他探索腫瘤位置與URS對RNU術(shù)后IVR關(guān)系的研究中得出了不同的結(jié)論，CHEN等^[7]的研究結(jié)果在輸尿管癌中，術(shù)前URS會顯著增加術(shù)后IVR的風(fēng)險，他們將其解釋為距離越近越容易種植；而在ANBARASAN等^[10]的研究中，URS后的IVR并不因腫瘤位置產(chǎn)生顯著差別?？紤]到腫瘤位置為本研究中有價值的發(fā)現(xiàn)、對臨床實踐存在潛在影響力，且目前并無明確結(jié)論，我們建議未來的相關(guān)研究可以公布關(guān)于腫瘤位置的亞組分析數(shù)據(jù)，并對現(xiàn)存的數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析，得出更可靠的結(jié)論。

本研究結(jié)果提示術(shù)前URS會顯著增加根治術(shù)后的IVR，但其對OS和CSS并無顯著影響，多位學(xué)者的研究中也得出了相似的結(jié)論^{[7，9，11]}。由于目前診斷工具有限，診斷性URS仍是臨床上最常見的針對可疑UTUC獲取組織病理學(xué)診斷信息的選擇，有助于UTUC術(shù)前風(fēng)險分級，并為臨床治療決策提供依據(jù)。URS提供的病理信息（如CK20、CK5/6、CD44、HER2表達(dá)）可以初步了解腫瘤的分子分型，為患者的新輔助治療選擇提供幫助。NISON等^[12]的研究表明術(shù)前行URS獲得的數(shù)據(jù)（尤其是活檢的數(shù)據(jù)）可以幫助識別可能從新輔助治療獲益的患者。此外，URS提供的腫瘤分級信息及其衍生的風(fēng)險分級可以為保留腎單位治療提供參考^[3]。因此，考慮到術(shù)前URS對OS、CSS無顯著影響和其存在的臨床價值，臨床醫(yī)生可通過URS后即刻膀胱灌注、增加患者依從性（規(guī)律膀胱鏡隨訪）等操作，減少術(shù)前URS帶來的不利影響。

本研究的局限性在于本文屬回顧性、單中心研究，可能會有選擇偏倚和回憶偏倚。其次，未行URS的患者中存在一些具有典型影像學(xué)特征或尿脫落細(xì)胞學(xué)特征從而明確診斷的群體，這可能會對結(jié)果產(chǎn)生一定影響。最后，URS組由于缺乏具體信息無法進(jìn)一步細(xì)分為單URS組、URS但無活檢組、URS并活檢組，無法從本研究得出上述3組方法對行膀胱癌根治術(shù)后IVR的影響。

綜上所述，UTUC患者RNU術(shù)前行URS會增加術(shù)后IVR，尤其是腎盂癌患者；但術(shù)前行URS不會顯著影響患者的OS和CSS，且可以提供病理學(xué)信息指導(dǎo)臨床決策，但應(yīng)采取必要的預(yù)防措施，減少術(shù)后IVR。

參考文獻(xiàn)：

[1] ROUPRêT M，SEISEN T，BIRTLE AJ，et al.European Association of Urology Guidelines on upper urinary tract crothelial carcinoma： 2023 update[J].Eur Urol，2023，84（1）：49-64.

[2] COLL RUVOLO C，NOCERA L，STOLZENBACH LF，et al.Incidence and survival rates of contemporary patients with invasive upper tract urothelial carcinoma[J].Eur Urol Oncol，2021，4（5）：792-801.

[3] TERRITO A，GALLIOLI A，MENEGHETTI I，et al.Diagnostic ureteroscopy for upper tract urothelial carcinoma： friend or foe？[J].Arab J Urol，2021，19（1）：46-58.

[4] YONESE I，ITO M，WASEDA Y，et al.Impact of diagnostic ureteral catheterization on intravesical tumour recurrence following radical nephroureterectomy for upper tract urothelial carcinoma[J].World J Urol，2023，41（7）：1869-1875.

[5] JONES TD，WANG M，EBLE JN，et al.Molecular evidence supporting field effect in urothelial carcinogenesis[J].Clin Cancer Res，2005，11（18）：6512-6519.

[6] NAKANO J，URABE F，KIUCHI Y，et al.The clinical impact of ureteroscopy for upper tract urothelial carcinoma： a multicenter study[J].Int J Urol，2024，31（4）：394-401.

[7] CHEN CY，CHANG CH，YANG CR，et al.Prognostic factors of intravesical recurrence after radical nephroureterectomy for upper tract urothelial carcinoma[J].World J Urol，2024，42（1）：22.

[8] SUNG HH，JEON HG，HAN DH，et al.Diagnostic ureterorenoscopy is associated with increased intravesical recurrence following radical nephroureterectomy in upper tract urothelial carcinoma[J].PLoS One，2015，10（11）：e0139976.

[9] LUO Z，JIAO B，SU C，et al.Correlation between the timing of diagnostic ureteroscopy for upper tract urothelial cancer and intravesical recurrence after radical nephroureterectomy[J].Front Oncol，2023，13：1122877.

[10] ANBARASAN T，NISSAR S，TURBITT J，et al.Urinary bladder recurrences following ureteroscopic biopsies of upper tract urothelial cancers： a multi-centre observational study with genomic assessment for clonality[J].Scott Med J，2023，68（1）：4-13.

[11] VEERATTERAPILLAY R，GERAGHTY R，PANDIAN R，et al.Ten-year survival outcomes after radical nephroureterectomy with a risk-stratified approach using prior diagnostic ureteroscopy： a single-institution observational retrospective cohort study[J].BJU Int，2022，129（6）：744-751.

[12] NISON L，ROUPRêT M，BOZZINI G，et al.The oncologic impact of a delay between diagnosis and radical nephroureterectomy due to diagnostic ureteroscopy in upper urinary tract urothelial carcinomas： results from a large collaborative database[J].World J Urol，2013，31（1）：69-76.

（編輯 鐘嬌嬌）