具髓質(zhì)表型的未分類腎細胞癌2例報告并文獻復習

Renal cell carcinoma unclassified with medullary phenotype： a report of 2 cases and literature review

QIAN Yijun¹，LIU Xiaohua²，CAO Manming³，DU Wei¹，GUO Kai¹，XU Yawen¹

（1.Department of Urology，Zhujiang Hospital，Southern Medical University，Guangzhou 510280;2.Shayuan Street Community Health Service Center，Haizhu District，Guangzhou 510280;3.Department of Oncology，Zhujiang Hospital，Southern Medical University，Guangzhou 510280，China）

ABSTRACT：Objective To investigate the clinical features and treatment of renal cell carcinoma unclassified with medullary phenotype （RCCU-MP），so as to improve the clinical understanding of this disease.Methods The clinical data of 2 patients with pathological diagnosis of renal medullary carcinoma （RMC） in Zhujiang Hospital during 2019 and 2023 were retrospectively analyzed，and relevant literature was reviewed.Results Both patients had symptoms of backache，and imaging examination indicated renal space-occupying lesions.Case 1 was diagnosed as RMC by renal biopsy，and case 2 was pathologically diagnosed as RMC after surgery.Both cases lacked evidence of sickle cell trait or sickle cell disease，and were finally diagnosed as RCCU-MP.Case 1 did not receive antineoplastic therapy and died 5 months after diagnosis.Case 2 underwent laparoscopic nephrectomy，and then received gemcitabine + paclitaxel chemotherapy + immunotherapy.The patient’s tumor progressed gradually after first-line treatment was abandoned due to concurrent hematologic infection，and he eventually died 7 months after surgery.Conclusion The clinical features of RCCU-MP are partially similar to those of RMC.The diagnosis of RCCU-MP requires pathological examinations and should exclude sickle cell trait or sickle cell disease.Due to the aggressive nature of the tumor，the prognosis of patients is poor.

KEY WORDS：renal medullary carcinoma；sickle cell trait；SMARCB1；unclassified renal cancer；chemotherapy

摘要：目的 探討具髓質(zhì)表型的未分類腎細胞癌的臨床特征與診治方案，提高臨床對該類型腎癌的認識。方法 回顧性分析2019—2023年南方醫(yī)科大學珠江醫(yī)院收治的2例無血紅蛋白病而病理診斷為腎髓質(zhì)癌患者的臨床資料并進行文獻復習。結(jié)果 2例患者均有腰部疼痛癥狀，經(jīng)影像學檢查發(fā)現(xiàn)腎占位性病變?；颊?經(jīng)術前穿刺，患者2經(jīng)術后病理診斷為腎髓質(zhì)癌且均缺乏鐮狀細胞性狀或疾病證據(jù)，最終診斷為具髓質(zhì)表型的未分類腎細胞癌?；颊?確診后未行進一步治療，于確診后5個月死亡。患者2行腹腔鏡左腎切除術，術后接受吉西他濱+紫杉醇化療+免疫治療，患者因并發(fā)血行感染放棄一線治療方案后腫瘤逐漸進展，最終于術后7個月死亡。結(jié)論 具髓質(zhì)表型的未分類腎細胞癌與腎髓質(zhì)癌的部分臨床特點相似，需在病理診斷的基礎上排除鐮狀細胞性狀或疾病，由于腫瘤侵襲性強，此類患者預后均不良。

關鍵詞：腎髓質(zhì)癌；鐮狀細胞性狀；SMARCB1蛋白；未分類腎細胞癌；化療

中圖分類號：R692 文獻標志碼：A

DOI：10.3969/j.issn.1009-8291.2024.12.007

收稿日期：2024-04-18 修回日期：2024-07-13

通信作者：徐亞文，主任醫(yī)師。E-mail： mouse72@foxmail.com

作者簡介：錢羿君，碩士研究生在讀，住院醫(yī)師。研究方向：腎腫瘤。E-mail： 2353511175@qq.com

腎髓質(zhì)癌 （renal medullary carcinoma，RMC） 是一種罕見且侵襲性強的腎臟惡性腫瘤，1995年由DAVIS等首次正式描述^[1]，主要見于具有鐮狀細胞性狀（sickle cell trait，SCT）或鐮狀細胞貧血的非洲裔人群，確診后平均生存時間僅約13.8個月^[2]。其診斷主要依據(jù)病理組織學形態(tài)，患者應存在SCT或疾病的證據(jù)。2022年世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）《泌尿系統(tǒng)和男性生殖系統(tǒng)腫瘤分類》（第5版）中新增了一種類似 RMC 的腫瘤類型——具髓質(zhì)表型的未分類腎細胞癌 （renal cell carcinoma unclassified with medullary phenotype，RCCU-MP），這類腫瘤在沒有鐮狀細胞疾病證據(jù)的患者中出現(xiàn)，被視為SMARCB1基因缺陷型腎細胞癌的一種亞型^[3]。2019—2023年，南方醫(yī)科大學珠江醫(yī)院（以下簡稱“我院”）收治了2例臨床診斷為 RCCU-MP 的患者，現(xiàn)報道如下。

1 病例報告

患者1女性，75歲，因“左腰痛半年”入院。查體左腎區(qū)壓痛，患者既往無血液病史，血常規(guī)示血紅蛋白117 g/L。腹部增強計算機斷層掃描（computed tomography，CT）示左腎占位性病變，約6.7 cm×5.6 cm，考慮腎癌（圖1A）；腹膜后多發(fā)腫大淋巴結(jié)，肝、雙側(cè)腎上腺、雙肺多發(fā)結(jié)節(jié)，盆腔、左鎖骨上窩多發(fā)淋巴結(jié)腫大，考慮遠處轉(zhuǎn)移；陰道不均勻強化，轉(zhuǎn)移待排。腎動態(tài)顯像示患者左腎功能重度受損，左腎腎小球濾過率（glomerular filtration rate，GFR）為3.09 mL/min。腎腫物穿刺活檢病理鏡下觀：腫瘤組織呈巢團狀、管狀排列，浸潤生長，核異型性明顯（圖1B）；免疫組化：CK（+）、Vim（－）、EMA（局灶+）、Syn（－）、CK7（+）、HMB45（－）、P504S（－）、WT-1（－），符合RMC；腫瘤分期：cT1bN1M1，Ⅳ期。無證據(jù)表明患者合并血紅蛋白病，綜合診斷為RCCU-MP伴多發(fā)轉(zhuǎn)移。患者因腫瘤分期晚、惡性程度高，選擇放棄進一步治療。患者出院后僅接受鎮(zhèn)痛對癥治療，接受我院電話隨訪，于確診5個月后死亡。

患者2男性，51歲，因“左腰腹痛伴納差半個月”，于外院CT檢查發(fā)現(xiàn)左腎占位1周入院。查體：左上腹膨隆，叩診呈濁音，可觸及質(zhì)韌腫物，壓痛。正電子發(fā)射斷層掃描/計算機斷層掃描（positron emission tomography/computed tomography，PET/CT）提示左腎巨大囊實性占位，約13.7 cm×9.6 cm，考慮囊性腎癌，局部與胰尾、結(jié)腸脾分界不清，實性成分見不均勻B-2-[F]氟-2-脫氧-D-葡萄糖（¹⁸F-fluocodeoxyglucose，¹⁸F-FDG）攝取，最大標準攝取值（standard uptake value，SUV）約23.47；左腎周、左鎖骨區(qū)、縱隔、腹膜后多發(fā)淋巴結(jié)腫大，左側(cè)腎上腺可見結(jié)節(jié)樣軟組織密度影，均有¹⁸F-FDG攝取，考慮轉(zhuǎn)移（圖2A）。初步診斷為左腎囊性腎癌cT4N1M1，Ⅳ期。為改善癥狀，患者在局部麻醉下接受左腎囊性病灶穿刺置管引流術，術后共引流出褐色渾濁液體620 mL。取腎腫瘤穿刺液送病理檢查，涂片與石蠟制片見淋巴細胞、紅細胞、個別退變的核異質(zhì)細胞、少量DNA倍體異常細胞；穿刺液體送常規(guī)生化檢查示李凡他試驗陽性。左腎腫物穿刺置管引流術后10 d，CT提示患者左腎囊性占位明顯縮小、受擠壓的腸道位置恢復正常，術前美國東部腫瘤協(xié)作組體能狀態(tài)評分 （Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status，ECOG-PS）1分；多學科會診后，建議手術+術后輔助藥物治療。腎腫瘤穿刺引流術后15 d接受腹腔鏡左腎切除+左側(cè)腎上腺部分切除術，術中可見腫瘤侵犯腎周筋膜、胰尾、左側(cè)腎上腺，為保護胰腺，術中保留了部分與胰尾粘連的腫瘤組織。術后病理：SMARCB1缺陷型RMC。腫瘤最大徑13 cm，侵犯腎周脂肪組織，未見神經(jīng)脈管侵犯，腫瘤伴橫紋肌樣特征，局灶見出血壞死（圖2B），輸尿管切緣未見腫瘤組織；免疫組化：CK（+）、Vim （+）、PAX-8（+）、CD10（+）、CD117（局灶+）、CA-9（小灶+）、SDHB（部分+）、TFE3（部分±）、CD34（部分+）、SMARCA4（+）、CK7（－）、CK5/6（－）、HMB45（－）、P504S（－）、INI1（－，表達缺失，圖2C）、Ki-67（熱點區(qū)約90%+）、MLH1（+）、PMS2（+）、MSH2（+）、MSH6（+），HER-2（－）、TPS（約10%）。病理分期：pT4N1M1，Ⅳ期。術后行血紅蛋白電泳檢測，血紅蛋白未見異常，診斷為RCCU-MP?；颊咝g后一般情況良好，于術后第4天出院，自術后第4周開始于我院行吉西他濱+紫杉醇+程序性細胞死亡蛋白1（progranmed death-1，PD-1）單抗輔助治療2個月（共4周期），并輔以對癥治療。術后2個月復查CT提示：左腎切除術后改變，左腎區(qū)、腎上腺區(qū)軟組織密度影，與胰腺體尾部后側(cè)、左側(cè)腰大肌分界不清，胰腺實質(zhì)內(nèi)低密度區(qū)；腹膜后淋巴結(jié)腫大較術前CT片減少、縮小；影像學評估療效為部分緩解。術后3個月患者出現(xiàn)反復發(fā)熱，最高體溫39.9 ℃，血培養(yǎng)提示合并革蘭氏陰性病原體性敗血癥（死亡梭桿菌），考慮為因輸液港裝置導致的血行感染，予拔除輸液港并暫停一線輔助治療方案，改為口服化療藥物卡培他濱+左腎區(qū)調(diào)強放射治療 （intensity modulated radiotherapy，IMRT） 方案，抗感染治療后患者仍有反復發(fā)熱，復查CT提示左腎區(qū)腫瘤較術后進展，侵犯胰腺、結(jié)腸脾曲，新增肝臟、腋窩淋巴結(jié)、腹腔轉(zhuǎn)移。術后5個月，治療上嘗試改用侖伐替尼+左腎區(qū)IMRT方案，予腹腔穿刺置管灌注順鉑，疾病仍進展迅速，患者出現(xiàn)腸梗阻、腹腔積液、肝功能不全、腎功能不全、重度貧血、低蛋白血癥等并發(fā)癥。術后7個月患者出現(xiàn)低血壓、心率快等循環(huán)衰竭癥狀，因腫瘤導致的多器官功能不全死亡。

2 討 論

自1995年被正式描述以來，RMC便與SCT聯(lián)系在一起，有動物實驗證實：攜帶SCT的小鼠會誘導其腎髓質(zhì)慢性缺氧，隨后小鼠腎髓質(zhì)SMARCB1蛋白缺失使之適應缺氧環(huán)境，然而SMARCB1作為腫瘤抑制因子，其缺失促進了腫瘤的發(fā)生^[4]，以上觀點從邏輯上解釋了RMC的致病機制。有學者推測，對于不伴SCT的RCCU-MP，由于SCT之外的原因造成腎髓質(zhì)形成類似的缺氧微環(huán)境是導致RCCU-MP在年齡更高的患者中發(fā)生的原因^[5]。

RMC與RCCU-MP中SMARCB1（INI1）蛋白的表達恒定缺失。研究證實多數(shù)（20/38）RMC標本的1個SMARCB1等位基因易位失活和另1個SMARCB1等位基因的缺失導致了INI1失表達^[6]。然而，TSUZUKI等^[7]在1例RCCU-MP標本中未發(fā)現(xiàn)SMARCB1基因與mRNA存在表達上的改變，其INI1蛋白缺失機制仍有待闡明。

通過文獻復習發(fā)現(xiàn)，除了SCT以外，RCCU-MP與RMC還存在如下差異。RCCU-MP常累及50歲以上人群，而RMC起病的中位年齡為21歲^[8]。此外，研究證實攜帶SCT的小鼠右腎髓質(zhì)相較對側(cè)缺氧程度更甚，表明RMC可能常累及右腎^[4，9]；而RCCU-MP起病側(cè)別無明顯偏向性^[10]。TAN等^[11]發(fā)現(xiàn)在RMC患者中，SCT突變主要來自非洲3個種族亞群，解釋了RMC好發(fā)于非洲裔，而RCCU-MP患者中非洲裔占比并不顯著。盡管RCCU-MP與傳統(tǒng)的RMC存在差異，但形態(tài)學、免疫組化、高度侵襲性等特征均相似^[5]，應進行血紅蛋白電泳檢測以明確分類。

RMC中男性患者占71%，多數(shù)患者以血尿和疼痛起病，發(fā)現(xiàn)腫瘤時大多已處于晚期，影像學上以右腎多發(fā)、可見腫瘤內(nèi)壞死、邊界不清、腹膜后淋巴結(jié)腫大^[8]，平均直徑達6.0 cm^[12]。綜合分析既往報道的病例，RCCU-MP既可表現(xiàn)為腫瘤浸潤性生長對腎實質(zhì)的破壞^[9]，又可表現(xiàn)為腫瘤周圍組織炎性滲出形成巨大的囊性病灶^[10]。大體病理RMC呈浸潤性生長，同側(cè)腎皮質(zhì)內(nèi)可發(fā)現(xiàn)小衛(wèi)星結(jié)節(jié)，在光鏡下，RMC腫瘤常表現(xiàn)出特征性的篩網(wǎng)狀生長模式，亦可表現(xiàn)為與腎集合管癌（collecting duct carcinoma，CDC）相似的微囊性伴乳頭狀瘤模式，腫瘤或衛(wèi)星結(jié)節(jié)周圍常伴密集的淋巴細胞浸潤帶^[9]。大多數(shù)RMC表達OCT3/4^[13]，所有RMC的INI1缺失。在我國，多數(shù)既往病理診斷為RMC的患者年齡＞50歲，最高齡者77歲^[14]，并不傾向于右腎起病，僅1例伴隨SCT。本文報道的2例RCCU-MP患者符合起病年齡大、腫瘤體積大、無血紅蛋白病證據(jù)等特點，由于腫瘤侵襲性強，患者入院時均已處于腫瘤晚期，全身多發(fā)轉(zhuǎn)移。

RCCU-MP需與其他易累及腎髓質(zhì)的惡性腫瘤相鑒別。①CDC：RCCU-MP與CDC同屬易累及腎髓質(zhì)的高級別腎癌，侵襲性高，而在發(fā)病年齡、種族、是否存在SCT上無明顯差異。CDC病理常呈多結(jié)節(jié)狀腫物，光鏡下可表現(xiàn)為小管狀、小管乳頭狀、腺管狀的結(jié)構模式，亦可出現(xiàn)纖維組織增生及炎性浸潤。但CDC免疫組化示OCT3/4陰性，亦有INI1（－）的患者^[13，15]。②腎惡性橫紋肌樣瘤（malignant rhabdoid tumor of kidney，MRTK）：二者INI1均表達缺失，均呈彌漫浸潤性生長，并表現(xiàn)出橫紋肌樣形態(tài)，但MRTK常累及3歲以下兒童，成人患者較少見^[8，16]，鏡下病理表現(xiàn)為多形性的非典型細胞彌漫性增生。③上尿路尿路上皮癌（upper tract urothelial carcinoma，UTUC）：腎盂尿路上皮癌可浸潤腎實質(zhì)，免疫組化表現(xiàn)為INI1（+）、OCT3/4（－）。

RCCU-MP缺乏相應的診療指南，國外學者基于RMC的研究結(jié)果予以相關治療^[17]。有回顧性研究證明，腎切除術改善了患者的總生存期，手術方式宜選擇根治性腎切除+腹膜后淋巴結(jié)清掃術，但伴有廣泛轉(zhuǎn)移的患者不宜手術^[12，18]。對于晚期RCCU-MP患者，若囊性腫物較大，可對患者行腎腫瘤穿刺置管引流術，以改善患者癥狀、減小腫瘤體積后進一步行手術治療。一項回顧性研究表明腎切除術聯(lián)合一線藥物化療后多數(shù)患者可至少達到病情穩(wěn)定狀態(tài)^[18]，本文報道的患者2經(jīng)手術聯(lián)合一線輔助治療方案（吉西他濱+紫杉醇+PD-1單抗）治療4個周期后，經(jīng)影像學評估療效達部分緩解，但出現(xiàn)反復高熱癥狀，經(jīng)拔除輸液港裝置以及抗生素治療后發(fā)熱癥狀無明顯好轉(zhuǎn)，評估患者身體狀況難以耐受進一步靜脈化療，最終選擇停止一線輔助治療方案，改用口服卡培他濱+放療或侖伐替尼+放療，兩種方案均未有效抑制腫瘤的進展。提示晚期腎癌的常規(guī)靶向藥物可能對RCCU-MP并不敏感，嘗試使用IMRT對于遏制晚期腫瘤局部病灶療效亦不顯著。有回顧性研究發(fā)現(xiàn)，應用單藥靶向治療、將抗血管生成藥物貝伐珠單抗或PD-1單抗（帕博利珠單抗）單藥加用于晚期RMC患者的治療中，未帶來明顯的生存獲益^[19-20]，這提示術后維持一線輔助治療方案對于此類高惡性程度腫瘤患者十分重要。對于接受手術治療后幾乎需要進行終身輔助治療的晚期RCCU-MP患者，制定治療方案前應嚴格評估患者的一般情況和體能狀態(tài)，即使患者術前無基礎疾病、體能狀態(tài)良好、ECOG-PS體能評分低，仍可能在化療進程中出現(xiàn)嚴重的并發(fā)癥，需更換化療方案，以免加速腫瘤進展。研究表明，術前或術后化療并不影響生存時間^[18]，提示RCCU-MP患者可以通過新輔助治療觀察患者對藥物的不良反應，選擇合適的化療方案；也可通過腫瘤對化療的敏感程度評估患者預后，評估進一步行減瘤性腎切除術的必要性。對于晚期RCCU-MP患者，需要把握治療方案中減輕患者痛苦、降低并發(fā)癥發(fā)生率與輔助放、化療之間的平衡，選擇個體化的診療方案。我們期待未來能開發(fā)更多抗腫瘤藥物，為此類患者提供更多的治療方案。

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（編輯 郭楚君）