前列腺導管腺癌合并黏液腺癌1例報告及文獻復習

Prostate ductal adenocarcinoma with prostate mucinous adenocarcinoma： a case report and literature review

NIHATI Rexiati¹，CAO Hong²，HAN Weizhe¹，CHEN Zhizhuang¹，SHI Jiageng¹，WU Zhuang³，LYU Yuan⁴，JIANG Chunyong⁵，LIU Tao¹，WANG Yongzhi¹，WANG Xinghuan¹，YANG Zhonghua¹

（1.Department of Urology; 2.Department of Pathology，Zhongnan Hospital of Wuhan University，Wuhan 430072; 3.Department of Urology，China Resources WISCO General Hospital，Wuhan University of Science and Technology，Wuhan 430072; 4.Department of Urology，Huangmei County People’s Hospital，Huanggang 435500; 5.Department of Urology，Danjiangkou First Hospital，Danjiangkou 442700，China）

ABSTRACT：Objective To summarize the clinical manifestations，pathological characteristics，treatment options and prognosis of the world’s first case of prostate ductal adenocarcinoma （PDA） complicated with prostate mucinous adenocarcinoma （PMA）.Methods The clinical and follow-up data of a patient with PDA and PMA treated in Zhongnan Hospital of Wuhan University were retrospectively analyzed，and relevant literature in PubMed and CNKI databases was retrieved.Results The patient sought medical attention due to dysuria，frequent urination，urinary urgency and urinary pain for more than half a year，and was admitted to hospital 3 times in total.The initial diagnosis upon the first admission was benign prostatic hyperplasia complicated with prostatic abscess.After 2 months，the patient was readmitted due to worsening symptoms，received transurethral bladder neck incision+cystoscopy+transurethral plasma resection of the prostate，and postoperative diagnosis confirmed PDA with local PMA.Three months after surgery，the patient had bleeding.After auxiliary examinations revealed extensive metastasis，he received hormonal therapy.After 9 months，the patient died due to multiple lung metastases.Conclusion Early diagnosis has a significant impact on the treatment and prognosis，but there have been no previous reports of PDA combined with PMA，so the lack of specific biomarkers in the early stage has led to missed diagnosis or misdiagnoses.There is no specific treatment for PDA with PMA. Radical prostatectomy was not satisfactory in the treatment of this case.

KEY WORDS：prostate cancer; prostate ductal adenocarcinoma; prostate mucinous adenocarcinoma; prostate special antigen

摘要：目的 總結1例可能系世界首例報告的前列腺導管腺癌（PDA）合并前列腺黏液腺癌（PMA）患者的臨床表現(xiàn)、病理學特征、治療及預后情況（查新范圍：英文、中文文獻）。方法 對武漢大學中南醫(yī)院收治的1例PDA合并PMA患者的臨床和隨訪資料進行回顧性分析，通過檢索PubMed、中國知網(wǎng)等數(shù)據(jù)庫進行相關文獻復習和總結。結果 患者因排尿困難、伴尿頻、尿急、尿痛半年余入院就診。先后入院3次，首次入院診斷為良性前列腺增生合并前列腺膿腫。2個月后因癥狀加重再次入院，給予經(jīng)尿道膀胱頸切開術+膀胱鏡檢查+經(jīng)尿道前列腺等離子電切術，術后病理診斷為PDA，局部呈PMA。患者術后3個月因間斷肉眼血尿第3次入院，輔助檢查發(fā)現(xiàn)廣泛轉移，給予內分泌治療。術后9個月患者因雙肺多發(fā)轉移死亡。結論 腫瘤的早期診斷對患者的治療及預后有重要影響，但PDA合并PMA此前未見報道且早期缺乏特異性標志物而導致漏診、誤診，PDA合并PMA尚缺乏特異性治療方法，本例采用根治性前列腺切除術未獲滿意療效。

關鍵詞：前列腺癌；導管腺癌；黏液腺癌；前列腺特異性抗原

中圖分類號：R737.25 文獻標志碼：A

DOI：10.3969/j.issn.1009-8291.2024.12.006

前列腺癌（prostate carcinoma，PCa）作為男性最常見的惡性腫瘤之一，主要以腺泡腺癌（acinar adenocarcinoma，AAC）發(fā)病。前列腺導管腺癌（prostate ductal adenocarcinoma，PDA）與前列腺黏液腺癌（prostate mucous adenocarcinoma，PMA）是PCa的亞型，但各自的發(fā)病率均不足1%，二者合并未見報道。武漢大學中南醫(yī)院收治1例PDA合并PMA患者（已行英文、中文范圍文獻查新，本例可能系世界首例），在獲得患者及其家屬知情同意及武漢大學中南醫(yī)院倫理委員會審批（臨研倫2024216K）后，具體報道如下。

1 病例報告

患者男性，69歲，因“排尿困難、伴尿頻、尿急、尿痛半年余”入院就診。先后入院3次，首次入院診斷為良性前列腺增生合并前列腺膿腫。2個月后因癥狀加重再次入院，給予經(jīng)尿道膀胱頸切開術+膀胱鏡檢查+經(jīng)尿道前列腺等離子電切術，術后病理診斷為PDA，局部呈PMA。3個月后因間斷肉眼血尿第3次入院，輔助檢查發(fā)現(xiàn)廣泛轉移，給予內分泌治療。經(jīng)隨訪于末次出院后6個月患者因雙肺多發(fā)轉移死亡。本例患者的詳細診治經(jīng)過如下。

1.1 首次入院診治經(jīng)過 患者因“排尿困難、伴尿頻、尿急、尿痛半年余”入院，無明顯誘因出現(xiàn)排尿困難，伴尿頻（每2小時1次）、尿急、尿痛，無發(fā)熱畏寒、惡心嘔吐及肉眼血尿。外院彩超示：良性前列腺增生，前列腺混合回聲結節(jié)。專科情況：左腎區(qū)有叩痛（+），左腎輸尿管區(qū)域輕微壓痛，雙下肢無水腫，腸鳴音正常。3大常規(guī)檢查（血常規(guī)、尿常規(guī)和糞便常規(guī)）、肝腎功能、電解質、心電圖及胸腹部平片等未見明顯異常?？偳傲邢偬禺愋钥乖╰otal prostate special antigen，tPSA）3.988 ng/mL，游離前列腺特異性抗原（free prostate specific antigen，fPSA）2.135 ng/mL，fPSA/tPSA 0.54。磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）前列腺腫瘤全套提示：前列腺左側葉囊性腫塊，膿腫？前列腺右側中央帶片狀低信號區(qū)；考慮良性前列腺增生（混合型），左側精囊腺慢性炎癥；梗阻性膀胱；射精管囊腫（圖1）。結合患者檢查及病史，暫無穿刺指征，建議暫行保守治療，動態(tài)監(jiān)測前列腺特異性抗原（prostate special antigen，PSA），必要時復查MRI。告知患者出院后注意事項后辦理出院。

1.2 第2次入院診治經(jīng)過 患者在首次入院后2個月因“排尿困難、伴尿頻、尿急、尿痛8個月余”第2次入院，癥狀較前加重。?？魄闆r：雙腎區(qū)無叩痛，雙側輸尿管走行區(qū)無壓痛，雙下肢無水腫。3大常規(guī)檢查、肝腎功能、電解質、心電圖及胸腹部平片未見明顯異常。tPSA 4.907 ng/mL，fPSA 2.829 ng/mL，fPSA/tPSA 0.58；血紅蛋白124.1 g/L；尿酸（uric acid，UA）466.0 μmol/L?？紤]良性前列腺增生，全身麻醉下行經(jīng)尿道膀胱頸切開術+膀胱鏡檢查+經(jīng)尿道前列腺等離子電切術，手術標本為前列腺組織。由于此次手術為日間手術，術后拔除尿管后患者自解小便通暢，隨后辦理出院（未等病理結果）。術后病理檢查結果提示：PDA，局部PMA（圖2）；Gleason評分9（4+5）分，癌組織占比約30%；免疫組化檢測癌細胞呈：P504S（灶+），P63（-），PSA（灶+），GATA-3（-），Ki-67（Li 20%），CK7（灶+），CK20（-），SATB2（-）。告知病理報告后，患者失訪。

1.3 第3次入院診治經(jīng)過 患者在4個月后（首次入院后6個月），因“前列腺惡性腫瘤術后3個月并間斷肉眼血尿”第3次來診入院；患者訴前次住院手術后排尿通暢，但術后1個月再次出現(xiàn)尿頻、尿急、尿痛、排尿困難。患者精神、飲食、體質量及體力未見明顯變化。入院查體未見明顯陽性體征。血常規(guī)：血紅蛋白114.8 g/L；尿常規(guī)：隱血陽性（+++）；尿蛋白弱陽性（±），紅細胞264.40個/μL；tPSA 12.708 ng/mL，fPSA 6.026 ng/mL，fPSA/tPSA 0.47。肺部計算機斷層掃描（computed tomography，CT）：雙肺多發(fā)實性結節(jié)；雙肺肺氣腫，肺大皰；主動脈粥樣硬化；右側胸膜結節(jié)狀增厚，不除外轉移；右側第7～9肋形態(tài)欠規(guī)則。MRI：PCa及膀胱膿腫治療后改變，尿道前列腺部擴張；前列腺前纖維基質及左側前列腺外周帶異常信號灶，考慮PCa復發(fā)；前列腺左側異常信號，考慮感染，較前稍縮小；膀胱左側壁增厚，考慮PCa累及；骨盆及雙側股骨頸異常強化灶，考慮轉移；慢性精囊腺炎（圖3）。全身骨顯像（emission computed tomography，ECT）：多部位骨骼骨質代謝異常活躍（考慮廣泛骨轉移瘤）（圖4）。診斷為前列腺惡性腫瘤廣泛骨轉移。給予比卡魯胺+戈舍瑞林內分泌治療，唑來膦酸護骨及止痛治療?；颊哐考半p側髖部疼痛明顯好轉，下尿路癥狀較入院前明顯好轉，生命體征平穩(wěn)，囑相關事項后辦理出院。本例患者先后入院3次的臨床癥狀、輔助檢查及治療經(jīng)過總結見表1。

1.4 隨訪情況 患者末次出院后5個月復查，tPSA 30.10 ng/mL，fPSA 10.2 ng/mL，神經(jīng)元特異性烯醇化酶（neuron-specific enolase，NSE）110 ng/L，睪酮0.01 ng/mL。腹部CT示雙肺多發(fā)實性結節(jié)，右側胸膜結節(jié)樣增厚，雙肺肺氣腫，肺大皰，縱隔淋巴結腫大，主動脈粥樣硬化，所及胸腰椎及多發(fā)肋骨骨質異常，膽囊結石，肝囊腫。患者末次出院后6個月（距首次入院11個月，距手術后9個月）因腫瘤出現(xiàn)雙肺多發(fā)轉移死亡。

2 討 論

PCa在世界范圍內位居男性惡性腫瘤第2位，嚴重影響男性健康，據(jù)估計全球每年有4萬例新發(fā)病例和375萬例死亡病例^[1]，轉移性疾病是PCa患者死亡的主要原因。PCa的病理類型包括AAC、PDA、PMA等。臨床上絕大多數(shù)PCa患者為AAC，單純PDA及PMA十分罕見，二者的發(fā)病率分別為0.4%～0.8%、0.39%^[2-3]。本例患者病理結果顯示為PDA合并PMA，屬于臨床極其少見的特殊類型，目前尚未見相關報道。臨床通常采用直腸指診以及PSA篩查PCa^[4]，但該方法對PDA合并PMA的檢出率較低，特異性較差。病理活檢是PDA合并PMA目前唯一的確診方法。由于缺少對PDA合并PMA的相關報道，本文將分別討論PDA及PMA的相關治療與預后。

2.1 PDA MELICOW等^[5]于1967年首次報道了PDA。PDA因與子宮內膜癌相似，最初被稱為子宮內膜樣癌。PDA具有獨特的侵襲性生物學特性，通常與AAC并存^[6-7]，且以AAC為主，而PDA合并PMA臨床極為少見。PDA在組織學上的形態(tài)為乳頭狀、篩狀、實性或前列腺上皮內瘤樣結構。主要組織學特征為腫瘤上皮細胞為高柱狀假復層上皮，細胞核細長呈橢圓形，核仁明顯，有許多有絲分裂和壞死^[8-9]。與AAC相比，PDA的PSA水平更低且變化更大。PDA病變位置多見于前列腺移行帶和中央帶，因此臨床多表現(xiàn)為下尿路梗阻和血尿，缺少如前列腺質硬結節(jié)或PSA升高等典型表現(xiàn)，腫瘤體積較小不易通過直腸指診發(fā)現(xiàn)^[10]。因此PDA合并PMA的患者臨床早期會被誤診為良性前列腺增生，隨著疾病的進展，終末期時出現(xiàn)腫瘤體積足夠大或侵及前列腺包膜或周圍組織時直腸指診才會發(fā)現(xiàn)結節(jié)或其表面的不規(guī)整，進而被確診。PDA的鑒別診斷主要包括前列腺導管內癌與假性增生PCa，應特別留意鏡下癌細胞的結構模式與細胞形態(tài)以免混淆^[11]。

2.2 PMA ELBADAWI于1979年首先報道了PMA，患者最初的癥狀是尿潴留和肉眼血尿。PMA的病理特點是有腺泡外黏液蛋白，會分泌大量黏液形成黏液湖且通常位于局部。因此如果在前列腺穿刺活檢中檢測到黏液湖，推薦診斷為PMA。有研究指出與PDA不同的是，77.8%的PMA會引起PSA升高^[12]，因此PSA對PMA的診斷具有一定價值。大多數(shù)PMA起源于前列腺的外周帶，且早期的PMA通常沒有癥狀，直到腫瘤侵犯到尿道引起尿路梗阻以及血尿。有研究指出PMA既不是侵襲性腫瘤，也不是惰性腫瘤，而是與分級相同的AAC相似^[13]，但與AAC相比，PMA更易出現(xiàn)遠處轉移，如骨骼、肝臟等部位轉移，從而引起骨痛等不適。PMA的鑒別診斷包括結腸癌或膀胱腺癌繼發(fā)受累，或尿道其他部位的黏液性腺癌，以及伴有黏蛋白生成的前列腺腺癌，臨床對于PMA患者的診斷應行腸鏡排除胃腸道病變^[14]。

2.3 治療及預后 PCa的治療取決于分級、分期以及患者的年齡，治療方法包括手術、化療、放療以及內分泌治療。PCa主要通過直腸指診、PSA、穿刺活檢陽性針數(shù)和部位、核素ECT、前列腺MRI或前列腺CT以及淋巴結清掃來明確臨床和病理分期。依據(jù)TNM分期系統(tǒng)可以將PCa分為4期：Ⅰ～Ⅲ期PCa患者的標準治療方法為定期復查、根治性前列腺切除術和放療。Ⅳ期PCa患者的推薦治療方法為雄激素剝奪療法（androgen deprivation therapy，ADT）以及聯(lián)合化療。2024年NCCN指南上并未指出針對PDA合并PMA的特異性治療方法，對于早期PDA及PMA患者的主要治療方法為根治性前列腺切除術。本團隊建議對于PDA合并PMA患者在行根治性前列腺切除術后立即給予ADT聯(lián)合新型內分泌治療，有望提高患者生活質量。但由于大多數(shù)PDA確診時腫瘤已至終末期，侵犯了周圍組織，導致大部分患者術后出現(xiàn)復發(fā)，半數(shù)患者在接受手術治療后出現(xiàn)遠處轉移^[15]。也有研究指出放療對少部分PDA患者有一定療效，但對大部分患者療效不佳^[16]。

PCa的預后主要取決于初診時的腫瘤級別與分期：早期PCa或臨床局限性PCa患者，其10年生存率可達99%以上，而初診為腫瘤晚期或已發(fā)生遠處轉移的患者，5年生存率僅為30%^[17]。有回顧性研究報道，PDA患者的轉移發(fā)生率比AAC患者高出近3倍，表明PDA患者的結局較差^[18]。根治性前列腺切除術后PDA的短期臨床失敗率高于AAC，因為其通常具有更高的Gleason分級和分期。文獻報道PDA患者5年生存率僅為15%，超過50%的患者在診斷后9～70個月內死于轉移性疾病^[8]，且常常轉移到肺、腦、睪丸^[19]。

從本例患者的診治經(jīng)驗也可明確血清PSA水平與腫瘤早期臨床特點沒有特異性關聯(lián)，PSA不是PDA合并PMA風險評估和預測復發(fā)的理想預后指標。若有特異性指標能在早期診斷出PDA及PMA，將會極大改善患者的預后。因此，疾病的前期篩查與診斷顯得尤為關鍵，組織病理學仍是診斷各類PCa的金標準。建議臨床上出現(xiàn)此類疑似患者應結合前列腺MRI與穿刺活檢進行確診，以減少漏診率。

參考文獻：

[1] CULP MB，SOERJOMATARAM I，EFSTATHIOU JA，et al.Recent global patterns in prostate cancer incidence and mortality rates[J].Eur Urol，2020，77（1）：38-52.

[2] LANE BR，MAGI-GALLUZZI C，REUTHER AM，et al.Mucinous adenocarcinoma of the prostate does not confer poor prognosis[J].Urology，2006，68（4）：825-830.

[3] EPSTEIN JI，WOODRUFF JM.Adenocarcinoma of the prostate with endometrioid features.A light microscopic and immunohistochemical study of ten cases[J].Cancer，1986，57（1）：111-119.

[4] SEKHOACHA M，RIET K，MOTLOUNG P，et al.Prostate cancer review： genetics，diagnosis，treatment options，and alternative approaches[J].Molecules，2022，27（17）：5730.

[5] MELICOW MM，PACHTER MR.Endometrial carcinoma of proxtatic utricle （uterus masculinus）[J].Cancer，1967，20（10）：1715-1722.

[6] KATO M，HIRAKAWA A，KOBAYASHI Y，et al.Response of intraductal carcinoma of the prostate to androgen deprivation therapy predicts prostate cancer prognosis in radical prostatectomy patients[J].Prostate，2020，80（3）：284-290.

[7] RANASINHA N，OMER A，PHILIPPOU Y，et al.Ductal adenocarcinoma of the prostate： a systematic review and meta-analysis of incidence，presentation，prognosis，and management[J].BJUI Compass，2021，2（1）：13-23.

[8] SEIPEL AH，DELAHUNT B，SAMARATUNGA H，et al.Ductal adenocarcinoma of the prostate： histogenesis，biology and clinicopathological features[J].Pathology，2016，48（5）：398-405.

[9] NING H，SONG Y，WU H，et al.Ductal adenocarcinoma of the prostate or seminal vesicle adenocarcinoma：an multi-disciplinary team （MDT） case report and literature review[J].Curr Urol，2022，16（2）：107-113.

[10] 王建文，謝大煒，路軍，等.前列腺導管腺癌臨床診治分析（附21例報告）[J].臨床泌尿外科雜志，2020，35（9）：704-708.

[11] AMIN A.Prostate ductal adenocarcinoma[J].Appl Immunohistochem Mol Morphol，2018，26（7）：514-521.

[12] SAITO S，IWAKI H.Mucin-producing carcinoma of the prostate：review of 88 cases[J] Urology，1999，54（1）：141-144.

[13] SAMARATUNGA H，DELAHUNT B，SRIGLEY JR，et al.Mucinous adenocarcinoma of prostate and prostatic adenocarcinoma with mucinous components：a clinicopathological analysis of 143 cases[J].Histopathology，2017，71（4）：641-647.

[14] ZHAO T，CHUANG HW，CORNEJO KM，et al.Mucinous adenocarcinoma of the prostatic urethra after brachytherapy for prostatic adenocarcinoma：a case series[J].Hum Pathol，2022，128：101-109.

[15] JANG WS，SHIN SJ，YOON CY，et al.Prognostic significance of the proportion of ductal component in ductal adenocarcinoma of the prostate[J].J Urol，2017，197（4）：1048-1053.

[16] BERGAMIN S，EADE T，KNEEBONE A，et al.Ductal carcinoma of the prostate：an uncommon entity with atypical behaviour[J].Clin Oncol （R Coll Radiol），2019，31（2）：108-114.

[17] 李宏基，趙曉龍，胡偉，等.前列腺癌早期篩查風險預測模型的建立與驗證研究[J].中國全科醫(yī)學，2024，27（20）：2483-2490.

[18] MEEKS JJ，ZHAO LC，CASHY J，et al.Incidence and outcomes of ductal carcinoma of the prostate in the USA：analysis of data from the surveillance，epidemiology，and end results program[J].BJU Int，2012，109（6）：831-834.

[19] TU SM，REYES A，MAA A，et al.Prostate carcinoma with testicular or penile metastases.Clinical，pathologic，and immunohistochemical features[J].Cancer，2002，94（10）：2610-2617.

（編輯 閆玉梅）