基于SEER數(shù)據(jù)庫(kù)分析檢查淋巴結(jié)數(shù)及陽(yáng)性淋巴結(jié)比率用于前列腺癌患者生存預(yù)后評(píng)估的價(jià)值

Survival prognosis evaluation value of examined lymph nodes and positive lymph node ratio in prostate cancer

WANG Jinru¹，BU Ke¹，AN Hengqing²，TAO Ning¹

（1.College of Public Health，Xinjiang Medical University，Urumqi 830017；2.Department of Urology，The First Affiliated Hospital of Xinjiang Medical University，Urumqi 830054，China）

ABSTRACT：Objective To explore the number of examined lymph nodes （ELN） and positive lymph node ratio （LNR） in the prediction of 5-year and 10-year overall survival （OS） and cancer-specific survival （CSS） of prostate cancer （PCa） patients，so as to provide reference for clinical practice.Methods Information of PCa patients screened in the Surveillance，Epidemiology and End Results （SEER） database during 2010-2020 were analyzed. A total of 1842 PCa patients were assigned to the training set （n=1290） and validation set （n=552） in a 7∶3 ratio with R 4.3.0 software. Significant factors in the multivariate Cox proportional risk regression model were adjusted，restricted cubic spline plots （RCS） were plotted，the optimal cut-off values of ELN and LNR were determined，and the 5-year and 10-year OS and CSS were analyzed with restricted mean survival time （RMST）.Results Multivariate Cox analysis showed that there was a 2.9% reduction in the risk of death with an increase of 1-unit ELN and a 3.1% reduction in the risk of cancer-specific death. There was a 481.4% increase in the risk of death with a 1-unit increase in LNR and a 667.5% increase in the risk of cancer-specific death. The risk of overall death and cancer-specific death in ELN and PCa patients showing a non-linear relationship （P＜0.001），while in the LNR and PCa patients showing a linear relationship （P＞0.05）. RMST results showed that the optimal ELN range for evaluating OS was 12-29，the optimal ELN range for assessing CSS was 12-25，LNRgt;0.152 indicated poor prognosis.Conclusion We have clarified the range of ELN and LNR，which can provide reference for the clinical precision diagnosis and treatment of PCa.

KEY WORDS：prostate cancer；examined lymph nodes；positive lymph node ratio；overall survival；cancer-specific survival

摘要：目的 基于監(jiān)測(cè)、流行病學(xué)和最終結(jié)果（SEER）數(shù)據(jù)庫(kù)分析檢查淋巴結(jié)數(shù)（ELN）及陽(yáng)性淋巴結(jié)比率（LNR）預(yù)測(cè)前列腺癌（PCa）患者5年、10年總生存期（OS）和腫瘤特異性生存期（CSS）的價(jià)值，以期為PCa患者的臨床診療提供參考。方法 分析在SEER數(shù)據(jù)庫(kù)中篩選出的2010—2020年P(guān)Ca患者的資料。應(yīng)用R 4.3.0軟件將1842例PCa患者按照7∶3的比例隨機(jī)分配到訓(xùn)練集（n=1290）和驗(yàn)證集（n=552）。調(diào)整多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素，繪制限制性立方樣條圖（RCS），確定ELN和LNR的最佳截?cái)嘀担檬芟奁骄鏁r(shí)間（RMST）分析PCa患者5年和10年的OS、CSS。結(jié)果 多因素Cox分析顯示，ELN每增加1個(gè)單位，PCa患者死亡的風(fēng)險(xiǎn)降低2.9%，腫瘤特異性死亡的風(fēng)險(xiǎn)降低3.1%；LNR增加1個(gè)單位，PCa患者死亡的風(fēng)險(xiǎn)增加481.4%，腫瘤特異性死亡的風(fēng)險(xiǎn)增加667.5%。ELN與PCa患者死亡風(fēng)險(xiǎn)和腫瘤特異性死亡的風(fēng)險(xiǎn)均呈非線性關(guān)系（非線性檢驗(yàn)P＜0.001），LNR與PCa患者死亡風(fēng)險(xiǎn)和腫瘤特異性死亡的風(fēng)險(xiǎn)則均呈線性關(guān)系（非線性檢驗(yàn)P＞0.05）。RMST結(jié)果顯示，評(píng)估PCa患者OS的最佳ELN范圍為12～29，評(píng)估CSS的最佳ELN范圍為12～25，LNR均＞0.152提示預(yù)后不良。結(jié)論 明確ELN、LNR范圍對(duì)于PCa的臨床精準(zhǔn)化診療有一定參考價(jià)值。

關(guān)鍵詞：前列腺癌；檢查淋巴結(jié)數(shù)；陽(yáng)性淋巴結(jié)比率；總生存期；腫瘤特異性生存期

中圖分類號(hào)：R737.25 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

DOI：10.3969/j.issn.1009-8291.2024.12.003

前列腺癌（prostate cancer，PCa）是世界范圍內(nèi)男性最常見的惡性腫瘤之一^[1]，其進(jìn)展具有隱匿性，表現(xiàn)為由惰性、緩慢生長(zhǎng)的低級(jí)別腫瘤到轉(zhuǎn)移、高級(jí)別的侵襲性腫瘤，因此大多數(shù)患者無早期癥狀。PCa不易與前列腺增生、前列腺炎等前列腺良性病變區(qū)分，就診時(shí)基本已處于中晚期。PCa常見的轉(zhuǎn)移途徑是通過淋巴系統(tǒng)到達(dá)盆腔淋巴結(jié)以及經(jīng)血行途徑到達(dá)骨骼，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移提示PCa預(yù)后不良^[2-3]。相關(guān)研究顯示，PCa骨轉(zhuǎn)移患者的淋巴結(jié)計(jì)數(shù)與總生存期（overall survival，OS）相關(guān)，OS隨著檢查淋巴結(jié)數(shù)（examined lymph nodes，ELN）的增加而持續(xù)下降^[4]。但也有學(xué)者認(rèn)為，轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)數(shù)目不是PCa患者OS的獨(dú)立影響因素^[5]。目前淋巴結(jié)信息對(duì)PCa患者預(yù)后的影響仍然存在一定爭(zhēng)議，本研究基于涵蓋全面、高質(zhì)量腫瘤患者生存資料的監(jiān)測(cè)、流行病學(xué)和最終結(jié)果（Surveillence，Epidemiology，and End Results，SEER）數(shù)據(jù)庫(kù)，明確ELN、陽(yáng)性淋巴結(jié)比率（positive lymph node ratio，LNR）對(duì)PCa患者生存預(yù)后的價(jià)值，以期為PCa患者的臨床診療提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料收集 在美國(guó)SEER數(shù)據(jù)庫(kù)中，通過SEERStat軟件提取SEER Research Data，8 Registries，Nov 2022 sub（1975—2020）中的PCa患者信息，隨訪時(shí)間為2010—2020年。納入標(biāo)準(zhǔn)：診斷為PCa；排除標(biāo)準(zhǔn)：①生存時(shí)間未記錄；②未進(jìn)行淋巴結(jié)檢查或者未記錄淋巴結(jié)檢查數(shù)目；③淋巴結(jié)檢查結(jié)果為陰性或者未記錄陽(yáng)性淋巴結(jié)數(shù)；④種族未知；⑤多發(fā)性腫瘤；⑥前列腺特異性抗原（prostate specific antigen，PSA）值未知；⑦未記錄TNM分期；⑧生存時(shí)間為0。共計(jì)收集1842例PCa患者，通過R 4.3.0軟件將患者以7∶3比例隨機(jī)分配到訓(xùn)練集（n=1290）和驗(yàn)證集（n=552），資料收集流程見圖1。

收集患者的信息：基本情況（年齡、種族、婚姻狀態(tài)）；臨床及病理信息（ELN、LNR、TNM分期、放化療信息、骨轉(zhuǎn)移、PSA）；生存資料（存活時(shí)間、生存狀態(tài)、死亡原因）。

1.2 觀察指標(biāo)和結(jié)局 主要觀察指標(biāo)：ELN和LNR，其中LNR為發(fā)現(xiàn)的陽(yáng)性淋巴結(jié)數(shù)與檢查的淋巴結(jié)總數(shù)的比值。主要結(jié)局指標(biāo)：OS和腫瘤特異性生存期（cancer-specific survival，CSS）。OS指患者從病理確診到死亡或最后一次隨訪的時(shí)間，CSS指患者從病理確診到因PCa死亡的時(shí)間。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用X-tile、SPSS 27.0、R 4.3.0、Stata 17軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析。X-tile分析用來確定年齡、PSA值的最佳截?cái)嘀?。?jì)數(shù)資料用例數(shù)（%）表示，組間比較用χ²檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的計(jì)量資料用中位數(shù)（四分位間距）[M（P25，P75）]表示，組間比較采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)。采用單因素及多因素Cox風(fēng)險(xiǎn)回歸分析確定影響PCa患者OS和CSS的相關(guān)因素。通過Stata 17軟件繪制局部加權(quán)散點(diǎn)圖平滑法（locally weighted scatterplot smoothing，LOWESS）平滑擬合ELN與LNR之間的關(guān)系，采用R 4.3.0軟件繪制限制性立方樣條圖（restricted cubic spline，RCS），確定ELN、LNR與PCa患者生存預(yù)后之間的關(guān)系。用受限平均生存時(shí)間（restricted mean survival time，RMST）比較不同ELN分組和LNR分組對(duì)PCa患者5年、10年預(yù)后的作用。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 訓(xùn)練集和驗(yàn)證集PCa患者的一般資料的比較

X-tile分析確定年齡的最佳截?cái)嘀禐?1.5歲，PSA的最佳截?cái)嘀禐?0.65 ng/mL、48.85 ng/mL。除M分期外，訓(xùn)練集和驗(yàn)證集患者的年齡、種族、婚姻狀態(tài)、T分期、N分期、放療、化療、骨轉(zhuǎn)移、PSA、ELN、LNR比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，表1），說明兩組患者基線資料基本一致。

2.2 多因素Cox回歸分析

2.2.1 納入ELN的多因素Cox回歸分析 將單因素分析中存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素納入多因素Cox回歸分析，構(gòu)建包括ELN的多因素Cox回歸模型，發(fā)現(xiàn)年齡、婚姻狀態(tài)、T分期、M分期、化療、PSA、ELN為PCa患者OS的影響因素（P＜0.05）；T分期、M分期、化療、ELN為PCa患者CSS的影響因素（P＜0.05，表2）。ELN每增加1個(gè)單位，PCa患者死亡的風(fēng)險(xiǎn)降低2.9%，腫瘤特異性死亡的風(fēng)險(xiǎn)降低3.1%。

2.2.2 納入LNR的多因素Cox回歸分析 構(gòu)建包括LNR的多因素Cox回歸模型，結(jié)果顯示年齡、婚姻狀態(tài)、T分期、化療、LNR為PCa患者OS的影響因素（P＜0.05）；T分期、化療、LNR為PCa患者CSS的影響因素（P＜0.05，表3）。LNR每增加1個(gè)單位，PCa患者死亡的風(fēng)險(xiǎn)增加481.4%，腫瘤特異性死亡的風(fēng)險(xiǎn)增加667.5%。

2.3 在訓(xùn)練集和驗(yàn)證集中擬合ELN與LNR的關(guān)系

以寬帶為0.7的LOWESS平滑曲線擬合ELN與LNR之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)隨著ELN增加，LNR迅速下降，又逐漸趨于平穩(wěn)（圖2）。

2.4 ELN、LNR與PCa患者死亡風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系分析 為了進(jìn)一步探討ELN、LNR與PCa患者總死亡、腫瘤特異性死亡的關(guān)系，在調(diào)整多因素Cox回歸分析中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量基礎(chǔ)上，繪制節(jié)點(diǎn)數(shù)為4的RCS。構(gòu)建描述ELN與總死亡風(fēng)險(xiǎn)間劑量-反應(yīng)關(guān)系的RCS模型，劑量-反應(yīng)分析結(jié)果顯示，ELN與PCa患者死亡的風(fēng)險(xiǎn)呈非線性關(guān)系（非線性檢驗(yàn)P＜0.001），ELN＜12時(shí)，PCa患者死亡的風(fēng)險(xiǎn)隨著ELN的增加而下降；ELN＞29時(shí)，PCa患者死亡的風(fēng)險(xiǎn)隨著ELN的增加而上升（圖3A）。劑量-反應(yīng)RCS模型顯示，ELN與PCa患者腫瘤特異性死亡的風(fēng)險(xiǎn)呈非線性關(guān)系（非線性檢驗(yàn)P＜0.001），ELN＜12時(shí)，PCa患者腫瘤特異性死亡的風(fēng)險(xiǎn)隨ELN的增加而降低；ELN＞25，腫瘤特異性死亡的風(fēng)險(xiǎn)隨ELN的增加而增加（圖3C）。

構(gòu)建描述LNR與總死亡風(fēng)險(xiǎn)間劑量-反應(yīng)關(guān)系的RCS模型，劑量-反應(yīng)分析結(jié)果顯示：LNR與PCa患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)呈線性關(guān)系（非線性檢驗(yàn)P=0.754），當(dāng)LNR＞0.152時(shí)，隨著LNR增加，PCa患者發(fā)生死亡的風(fēng)險(xiǎn)也隨之增加（圖3B）。劑量-反應(yīng)RCS模型顯示：LNR與PCa患者腫瘤特異性死亡的風(fēng)險(xiǎn)呈線性關(guān)系（非線性檢驗(yàn)P=0.647），當(dāng)LNR＞0.152時(shí)，PCa患者腫瘤特異性死亡的風(fēng)險(xiǎn)隨LNR的增高而增高（圖3D）。

A：ELN與PCa患者OS間劑量-反應(yīng)關(guān)系的RCS模型（年齡、婚姻狀態(tài)、T分期、M分期、化療、PSA為調(diào)整變量）；B：LNR與PCa患者OS間劑量-反應(yīng)關(guān)系的RCS模型（年齡、婚姻狀態(tài)、T分期、化療為調(diào)整變量）；C：ELN與PCa患者CSS間劑量-反應(yīng)關(guān)系的RCS模型（T分期、M分期、化療為調(diào)整變量）；D：LNR與PCa患者CSS間劑量-反應(yīng)關(guān)系的RCS模型（T分期、化療為調(diào)整變量）；ELN：檢查淋巴結(jié)數(shù)；LNR：陽(yáng)性淋巴結(jié)比率；PCa：前列腺癌；OS：總生存期；CSS：腫瘤特異性生存期；RCS：限制性立方樣條圖。

2.5 采用RMST估計(jì)PCa患者5年、10年的OS和CSS 采用RMST估計(jì)PCa患者OS、CSS的結(jié)果發(fā)現(xiàn)：訓(xùn)練集PCa患者ELN為12～29組的5年和10年的OS預(yù)后好于ELN＜12組（P＜0.05，表4）。訓(xùn)練集與驗(yàn)證集的結(jié)果均表明LNR＜0.152組PCa患者5年和10年的OS預(yù)后優(yōu)于LNR＞0.152組（P＜0.05，表4）。

RMST：限制平均生存時(shí)間；OS：總生存期；ELN：檢查淋巴結(jié)數(shù)；LNR：陽(yáng)性淋巴結(jié)比率。^*因ELN＞29組PCa患者的OS未滿10年，為了進(jìn)行比較調(diào)整了參考組ELN 12～29組數(shù)據(jù)。

訓(xùn)練集PCa患者ELN為12～25時(shí)其5年和10年的CSS預(yù)后優(yōu)于ELN＜12（P＜0.05，表5）；訓(xùn)練集和驗(yàn)證集結(jié)果均表明LNR＜0.152組PCa患者5年和10年的CSS預(yù)后優(yōu)于LNR＞0.152組（P＜0.05，表5）。

RMST：限制平均生存時(shí)間；CSS：腫瘤特異性生存期；ELN：檢查淋巴結(jié)數(shù)；LNR：陽(yáng)性淋巴結(jié)比率。

3 討 論

全球平均每年新增PCa患者19萬例，約8萬人死亡^[6]。中國(guó)在2020年的PCa死亡人數(shù)占全球的13.6%^[7]，PCa的死亡率位于中國(guó)男性所有惡性腫瘤的第7位^[8]。PSA作為PCa患者是否進(jìn)行活檢穿刺的判斷標(biāo)準(zhǔn)易出現(xiàn)漏診，就診時(shí)多數(shù)患者已中晚期，出現(xiàn)了PCa轉(zhuǎn)移，錯(cuò)過了最佳的治療時(shí)期，因此確定PCa患者的最佳檢查淋巴結(jié)范圍對(duì)臨床精準(zhǔn)化治療具有一定價(jià)值。

PCa轉(zhuǎn)移通常被認(rèn)為是預(yù)后不良的信號(hào)，與PCa患者生存率降低存在顯著相關(guān)性，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移也是繼骨轉(zhuǎn)移后最常見的轉(zhuǎn)移方式。PCa淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的方式為淋巴管生成和腫瘤細(xì)胞淋巴浸潤(rùn)：腫瘤分泌淋巴管生成因子誘導(dǎo)新淋巴管生成，淋巴管產(chǎn)生趨化因子，刺激腫瘤細(xì)胞向淋巴管擴(kuò)散并引流至淋巴結(jié)及遠(yuǎn)方；腫瘤細(xì)胞從原發(fā)局部腫瘤滲透延伸入周圍的淋巴管，腫瘤細(xì)胞和腫瘤來源的生長(zhǎng)因子等分子進(jìn)入淋巴管，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞向遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移^[9]。淋巴管密度及微血管密度可以反映癌組織中新生微淋巴管和微血管的活躍程度^[10]，PCa組織中淋巴管密度、微血管密度顯著高于前列腺增生組織及癌旁組織^[11]，其為PCa細(xì)胞生長(zhǎng)、浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)的必要條件。目前盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)是診斷PCa淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的金標(biāo)準(zhǔn)，陽(yáng)性淋巴結(jié)數(shù)與淋巴結(jié)清掃范圍和數(shù)目呈正相關(guān)^[12-13]。本次研究結(jié)果顯示，ELN和患者死亡風(fēng)險(xiǎn)、腫瘤特異性死亡風(fēng)險(xiǎn)呈“U”形曲線（非線性）關(guān)系，適度的淋巴結(jié)檢查數(shù)一定程度上為患者帶來生存獲益；LNR與PCa患者死亡和腫瘤特異性死亡的風(fēng)險(xiǎn)呈明顯的線性關(guān)系，這可能與晚期PCa患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移增多有關(guān)。

有研究顯示化療是PCa預(yù)后的危險(xiǎn)因素^[14]，化療為晚期PCa主要的治療手段，患者可能已對(duì)其他治療方法產(chǎn)生耐藥性，目前最普遍的PCa化療藥物是多西他賽。多西他賽是一種抗微血管劑，其耐藥性的發(fā)展與復(fù)發(fā)有關(guān)^[15]。既往研究表明，年齡是影響PCa預(yù)后的危險(xiǎn)因素，PCa好發(fā)于老年男性，高齡與較低的OS有關(guān)^[16-17]，本文的結(jié)果與之相同。同時(shí)本文的研究結(jié)果顯示，年齡對(duì)PCa患者的CSS并無影響，結(jié)合既往研究有以下原因：高齡PCa患者常合并多種慢性疾病^[18]，而這些患者的其他原因死亡率（other causes of mortality，OCM）更高^[19]；年齡是影響臨床醫(yī)生治療方式選擇的主要因素，對(duì)于高齡PCa患者，醫(yī)生更傾向于選擇內(nèi)分泌治療，有研究顯示，長(zhǎng)期內(nèi)分泌治療與心血管不良事件的發(fā)生密切相關(guān)^[20]。婚姻狀態(tài)是PCa患者總死亡率和腫瘤特異性死亡率的預(yù)測(cè)因素^[21-22]，未婚PCa患者較已婚患者的腫瘤特異性死亡風(fēng)險(xiǎn)增加，未婚狀態(tài)OS較短^[23-24]， 本研究結(jié)果與上述觀點(diǎn)一致，即已婚PCa患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)較低。

log-rank檢驗(yàn)是對(duì)總體生存情況做分析，但并不能直觀地比較患者5年或10年內(nèi)的預(yù)后情況^[25]，且log-rank檢驗(yàn)的前提要求是比例風(fēng)險(xiǎn)（proportional hazard，PH）假設(shè)成立；RMST法不依賴于PH假設(shè)，其結(jié)果在PH和非PH風(fēng)險(xiǎn)的生存模型中均表現(xiàn)穩(wěn)健^[26]。本研究通過RMST法衡量PCa患者5年和10年內(nèi)的平均生存時(shí)間，RMST結(jié)果顯示，在ELN對(duì)PCa患者5年和10年OS的預(yù)后中，ELN中的12和29為PCa患者死亡的節(jié)點(diǎn)，ELN＜12與ELN＞29均提示PCa患者死亡的風(fēng)險(xiǎn)增大；在ELN對(duì)PCa患者5年和10年CSS的預(yù)后中，ELN中的12和25為PCa患者腫瘤特異性死亡的節(jié)點(diǎn)，ELN＜12與ELN＞25提示PCa患者腫瘤特異性死亡的風(fēng)險(xiǎn)增大。ELN＜12時(shí)，可能由于淋巴結(jié)的檢查數(shù)目過少，出現(xiàn)陰性結(jié)果，干擾了臨床醫(yī)生的治療選擇。ELN過多時(shí)，加重患者的身體負(fù)擔(dān)，引發(fā)一系列炎癥和不良反應(yīng)。

不可否認(rèn)的是，本文在解釋研究結(jié)果時(shí)，還存在以下局限性：首先，盡管此次研究的數(shù)據(jù)來自美國(guó)SEER數(shù)據(jù)庫(kù)，包括不同國(guó)家的PCa患者和較為完整的隨訪信息，但在回顧性研究中，不可避免地存在一定的偏倚；其次，所納入的預(yù)后因素不夠全面，對(duì)PCa患者預(yù)后有影響的混雜因素可能未被納入分析，一定程度上限制了結(jié)果的推廣，未來需要進(jìn)行多中心的前瞻性研究來證實(shí)。聲明 所有作者均不存在利益沖突。

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（編輯 閆玉梅）