聲觸診組織量化成像聯(lián)合超聲造影預測T1期乳腺癌腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移負荷的臨床價值

摘" " 要" " 目的" " 探討聲觸診組織量化成像（VTIQ）聯(lián)合超聲造影（CEUS）預測T1期乳腺癌腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（ALNM）負荷的臨床價值并構(gòu)建列線圖，為臨床個性化診療提供參考。方法" " 選取我院經(jīng)病理證實的167例T1期乳腺癌患者，共175個腫塊，依據(jù)美國外科醫(yī)師學會腫瘤學組（ACOSOG）Z0011試驗結(jié)果分為高負荷組（gt;2個ALNM）20個，低負荷組（≤2個ALNM）155個，應用VTIQ獲取剪切波速度最大值、最小值、平均值（SWVmax、SWVmin、SWVmean）及彈性成像（EI）評分，CEUS獲取達峰時間（TTP）、達峰強度（PI）、增強強度、增強模式、增強后范圍變化、有無穿支血管征或充盈缺損征，比較兩組上述參數(shù)及圖像特征的差異。通過單因素、多因素Logistic回歸分析篩選T1期乳腺癌ALNM負荷的獨立預測因素，以此構(gòu)建列線圖模型。繪制受試者工作特征（ROC）曲線評估模型的區(qū)分度，同時進行Bootstrap1000次抽樣驗證；繪制校準曲線評估模型的校準度，采用Hosmer-Lemeshow檢驗評估模型的擬合度；繪制臨床決策曲線評估模型的臨床適用性。結(jié)果" " VTIQ檢查結(jié)果顯示，高負荷組SWVmax、SWVmin、SWVmean及EI評分≥4分占比均較低負荷組高，差異均有統(tǒng)計學意義（均Plt;0.05）。CEUS檢查結(jié)果顯示，與低負荷組比較，高負荷組PI更大，TTP更短，高增強、增強后范圍增大≥20%、充盈缺損征及穿支血管征占比均更高，差異均有統(tǒng)計學意義（均Plt;0.05）；兩組增強模式比較差異無統(tǒng)計學意義。單因素Logistic回歸分析顯示，SWVmax、SWVmin、SWVmean、EI評分、TTP、PI、增強強度、增強后范圍變化、穿支血管征及充盈缺損征均為T1期乳腺癌ALNM負荷的預測因素（均Plt;0.05）；多因素Logistic回歸分析顯示，SWVmax、穿支血管征及充盈缺損征均為T1期乳腺癌ALNM負荷的獨立預測因素（OR=2.749，14.794，10.206，均Plt;0.05），基于此構(gòu)建列線圖模型。ROC曲線分析顯示，當列線圖模型截斷值為0.171時，預測T1期乳腺癌ALNM高負荷的曲線下面積為0.945，高于SWVmax、穿支血管征及充盈缺損征單一因素的曲線下面積（0.907、0.794、0.733），差異均有統(tǒng)計學意義（均Plt;0.05），其對應的靈敏度為90.0%、特異度為86.5%；經(jīng)Bootstrap1000次抽樣驗證ROC曲線分析顯示，列線圖模型預測效能穩(wěn)定；校準曲線顯示模型擬合度較好（χ2=1.734，P=0.988），平均絕對差為0.019，表明校準度較高；臨床決策曲線顯示當概率閾值為1%～77%時，模型的凈獲益較高，表明臨床適用性好。結(jié)論" " VTIQ聯(lián)合CEUS可有效預測T1期乳腺癌ALNM負荷風險，為臨床個性化治療及預后評估提供參考。

關鍵詞" " 超聲檢查；造影劑；聲觸診組織量化成像；乳腺癌；腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；列線圖

［中圖法分類號］R445.1；R737.9" " " ［文獻標識碼］A

Clinical value of virtual touch tissue imaging quantification combined with contrast-enhanced ultrasound for predicting axillary lymph node

metastasis load in T1 stage breast cancer

CHEN Qingqing，F(xiàn)U Xiaohong，HU Jiaojiao，YU Xiaoqing，YU Weiquan，SHEN Yan

Department of Ultrasound，Gongli Hospital of Shanghai Pudong New Area，219 Miao Pu Road，Shanghai 200135，China

ABSTRACT" " Objective" " To explore the clinical value of virtual touch tissue imaging quantification（VTIQ） combined with contrast-enhanced ultrasound（CEUS） for predicting axillary lymph node metastasis（ALNM） load in T1 stage breast cancer，and to construct a nomogram to guide personalized treatment.Methods" " A total 167 patients with T1 stage breast cancer who confirmed by pathology were selected（totally 175 tumors）.According to American College of Surgeons Oncology Group（ACOSOG） Z0011 trial，patients were divided into a high-load group （gt;2 ALNMs，n=20） and a low burden group（≤2 ALNMs，n=155）.VTIQ was used to obtain maximum，minimum and mean shear wave velocity（SWVmax，SWVmin，SWVmean），and elastography（EI） score.CEUS was used to obtain time-to-peak（TTP），peak intensity（PI），enhancement intensity，enhancement pattern，post-contrast volume change，and the presence of penetrating vessels or filling defects signs.The differences of above parameters and imaging features between the two groups were analyzed.Univariate and multivariate Logistic regression analysis were used to identify independent predictive factors for ALNM load，and a nomogram model was established.Receiver operating characteristic（ROC） curve was drawn to evaluate differentiation of the model，and the constructed nomogram was validated with 1000 Bootstrap resamples.Calibration curve was drawn to evaluate the calibration degree of the model，and the Hosmer-Lemeshow test was used to evaluate the fitting degree of the model.Clinical decision curve was drawn to evaluate clinical applicability of the model.Results" " VTIQ results showed that the SWVmax，SWVmin，SWVmean and the proportion of EI score≥4 in the high-load group were significantly higher than those in the low-load group（all Plt;0.05）.CEUS results showed that compared with the low-load group，the high-load group had a larger PI，shorter TTP，higher enhancement on CEUS，post-enhancement volume increase≥20%，and a higher proportion of filling defects sign and penetrating vessels sign（all Plt;0.05）.There was no statistically significant difference in enhancement pattern between the two groups.Univariate Logistic regression analysis showed that SWVmax，SWVmin，SWVmean，EI score，TTP，PI，enhancement intensity，post-enhancement volume change，penetrating vessels sign and filling defects sign were predictive factors for ALNM load in T1 stage breast cencer（all Plt;0.05）.Multivariate Logistic regression analysis showed that SWVmax，penetrating vessels sign and filling defects sign were independent predictors for ALNM load in T1 stage breast cancer（OR=2.749，14.794，10.206，all Plt;0.05），the nomogram model was established based on above factors.ROC curve analysis showed that when the cutoff value of the nomogram model was 0.171，the area under the curve for predicting high ALNM load was 0.945，which was higher than that of SWVmax，penetrating vessels sign and filling defects sign（0.907，0.794，0.733，all Plt;0.05），with corresponding sensitivity of 90.0% and specificity of 86.5%.Bootstrap validation with 1000 resamples confirmed stable predictive performance.Calibration curve showed good fitting degree（χ2=1.734，P=0.988），with a mean absolute error of 0.019，suggesting high calibration.Clinical decision curve showed that the model had good clinical applicability with a high net benefit when the probability threshold was 1%～77%.Conclusion" " VTIQ combined with CEUS can effectively predict the risk of ALNM load in T1 stage breast cancer，providing valuable guidance for selecting clinical treatment strategies and assessing prognosis.

KEY WORDS" " Ultrasonography；Contrast agent；Virtual touch tissue imaging quantification；Breast concer；Axillary lymph node metastasis；Nomogram

我國女性乳腺癌的發(fā)病率及致死率均呈逐年上升趨勢［1］。美國癌癥聯(lián)合委員會（AJCC）指南［2］根據(jù)乳腺癌原發(fā)灶最大徑將其分為TTis、T0～T4期，其中TTis為導管原位癌，T0期為無原發(fā)腫瘤證據(jù)，腫瘤最大徑≤20 mm為T1期，20～50 mm為T2期，gt;50 mm為T3期，T4期則為任何大小的腫瘤直接侵犯胸壁和/或皮膚。隨著超聲技術發(fā)展，T1期乳腺癌檢出率從36%升至68%［3］。盡管T1期乳腺癌患者生存期長，但存在腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（axillary lymph node metastasis，ALNM）的患者預后仍較差，目前臨床主要依靠前哨淋巴結(jié)活檢或腋窩淋巴結(jié)清掃術（axillary lymph node dissection，ALND）來確定ALNM，但并發(fā)癥較多［4］。美國外科醫(yī)師學會腫瘤學組（ACOSOG）Z0011試驗［5］發(fā)現(xiàn)對于有1～2個前哨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的T1～T2期乳腺癌患者僅進行前哨淋巴結(jié)清掃，其10年總生存期與ALND治療的患者無明顯差異。因此臨床亟須一種無創(chuàng)、量化ALNM的方式。超聲可通過多技術聯(lián)合應用獲取更多病灶信息，現(xiàn)已被廣泛應用于乳腺疾病的診斷中，聲觸診組織量化成像（virtual touch tissue imaging quantification，VTIQ）可通過量化剪切波在病灶中的傳播速度評估病灶組織硬度，桑田等［6］研究發(fā)現(xiàn)彈性特征與ALNM密切相關。超聲造影（contrast-enhanced ultrasound，CEUS）通過觀察組織微血管分布并進行實時連續(xù)觀察血流灌注情況，已成為乳腺癌診斷的重要補充［7］?；诖?，本研究通過探討VTIQ聯(lián)合CEUS對T1期乳腺癌ALNM負荷的預測價值并構(gòu)建列線圖，旨在為臨床診療提供參考。

資料與方法

一、研究對象

選取2019年1月至2022年12月我院經(jīng)病理證實的乳腺癌患者167例，均為女性，年齡33～86歲，中位年齡63（49，70）歲；單發(fā)159例，多發(fā)8例，共175個病灶，最大徑4～20 mm，平均（15.0±3.8）mm；其中浸潤性導管癌149個，黏液癌9個，浸潤性小葉癌和混合癌各5個，神經(jīng)內(nèi)分泌癌4個，髓樣癌2個，腺癌1個。依據(jù)ACOSOG Z0011試驗結(jié)果將其分為高負荷組20個（gt;2個ALNM，包括浸潤性導管癌14個、浸潤性小葉癌3個、混合性癌2個、腺癌1個）和低負荷組155個（≤2個ALNM，包括浸潤性導管癌135個、黏液癌9個、神經(jīng)內(nèi)分泌性癌4個、混合癌3個、浸潤性小葉癌和髓樣癌各2個）。納入標準：①病灶最大徑≤20 mm；②術前均行VTIQ及CEUS檢查；③均經(jīng)乳腺癌根治術與ALND或前哨淋巴結(jié)活檢證實為乳腺癌ALNM，并明確腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)量。排除標準：①既往有惡性腫瘤病史或接受新輔助化放療、激素及靶向治療史等；②哺乳期或妊娠期患者；③臨床及影像學資料缺失。本研究經(jīng)我院醫(yī)學倫理委員會批準（批準號：［2022］研預審第55號），CEUS檢查前所有患者均簽署知情同意書。

二、儀器與方法

1.VTIQ檢查：使用西門子S3000彩色多普勒超聲診斷儀，9L4線陣探頭，頻率4～9 MHz?；颊呷⊙雠P位及側(cè)臥位，充分暴露雙乳，以乳頭為中心行多角度、多切面疊瓦式掃查，常規(guī)超聲獲取目標病灶最大徑切面后啟動VTIQ模式，待質(zhì)量模式下呈現(xiàn)均勻綠色（表示圖像穩(wěn)定）后切換至速度模式，獲得感興趣區(qū)（ROI）的彈性成像（EI）評分（1～3分為組織偏軟，≥4分為組織偏硬［8］）及剪切波速度最大值、最小值、平均值（SWVmax、SWVmin、SWVmean）。所有參數(shù)均重復測量3次取平均值。

2.CEUS檢查：使用Philips EPIQ5彩色多普勒超聲診斷儀，L12-5線陣探頭，頻率5～12 MHz；造影劑使用SonoVue（意大利Bracco公司）。常規(guī)超聲獲取目標病灶血供最豐富切面后啟動CEUS模式，經(jīng)肘靜脈團注配置好的造影劑混懸液4.8 ml，隨后注入5.0 ml生理鹽水沖管，觀察3 min，留存動態(tài)圖像，根據(jù)《中國超聲造影臨床應用指南》［9］觀察病灶增強強度、增強模式、增強后范圍變化、有無穿支血管征或充盈缺損征；隨后在SonoLiver 1.1.15造影分析軟件上脫機獲得時間-強度曲線，獲取達峰時間（TTP）和達峰強度（PI）。所有參數(shù)均重復測量3次取平均值。

以上操作均由2名具有10年工作經(jīng)驗的主治以上超聲醫(yī)師在雙盲狀態(tài)下獨立完成圖像分析，意見不一致時協(xié)商解決。

三、統(tǒng)計學處理

應用R 4.3.3語言，服從正態(tài)分布的計量資料以x±s表示，采用獨立樣本t檢驗；不服從正態(tài)分布的計量資料以M（Q1，Q3）表示，采用Mann-Whitney U檢驗。計數(shù)資料以頻數(shù)或率表示，采用Fisher精確檢驗或χ2檢驗。采用單因素、多因素Logistic回歸分析篩選T1期乳腺癌ALNM負荷的獨立預測因素，基于逐步法中Plt;0.05的變量構(gòu)建列線圖模型。繪制受試者工作特征（ROC）曲線評估模型的區(qū)分度，曲線下面積比較采用Delong檢驗；同時進行Bootstrap1000次抽樣驗證。繪制校準曲線評估模型的校準度，采用Hosmer-Lemeshow檢驗評估模型的擬合度。繪制臨床決策曲線評估模型的臨床適用性。Plt;0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結(jié)" 果

一、兩組VTIQ、CEUS檢查結(jié)果比較

1.兩組VTIQ檢查結(jié)果比較：高負荷組SWVmax、SWVmin、SWVmean及EI評分≥4分占比均較低負荷組高，差異均有統(tǒng)計學意義（均Plt;0.05）。見圖1，2和表1。

2.兩組CEUS檢查結(jié)果比較：與低負荷組比較，高負荷組PI更大，TTP更短，高增強、增強后范圍增大≥20%、穿支血管征及充盈缺損征占比均更高，差異均有統(tǒng)計學意義（均Plt;0.05）；兩組增強模式比較差異無統(tǒng)計學意義。見圖1，2和表1。

二、單因素、多因素Logistic雙向逐步回歸分析

單因素Logistic回歸分析顯示，SWVmax、SWVmin、SWVmean、EI評分、TTP、PI、增強強度、增強后范圍變化、穿支血管征及充盈缺損征均為T1期乳腺癌ALNM負荷的預測因素（均Plt;0.05）。見表2。將上述變量納入多因素Logistic回歸，結(jié)果顯示，SWVmax、穿支血管征、充盈缺損征均為T1期乳腺癌ALNM負荷的獨立預測因素（OR=2.749、14.794、10.206，均Plt;0.05）。見表3。

三、列線圖模型的構(gòu)建及驗證

1.基于Logistic回歸模型中的獨立預測因素SWVmax、穿支血管征及充盈缺損征構(gòu)建列線圖模型，通過列線圖計算各協(xié)變量累加的總分并得到對應T1期乳腺癌ALNM高負荷的發(fā)生概率。見圖3。

2.ROC曲線分析顯示，當列線圖模型截斷值為0.171時，預測T1期乳腺癌ALNM高負荷的曲線下面積為0.945，均高于SWVmax、穿支血管征及充盈缺損征單一因素的曲線下面積（0.907、0.794、0.733），差異均有統(tǒng)計學意義（均Plt;0.05），其對應的靈敏度為90.0%、特異度為86.5%；經(jīng)Bootstrap1000次抽樣驗證ROC曲線分析顯示，列線圖模型預測效能穩(wěn)定；校準曲線顯示模型擬合度較好（χ2=1.734，P=0.988），平均絕對誤差為0.019，表明校準度較高；臨床決策曲線顯示當概率閾值為1%～77%時，凈獲益較高，表明臨床適用性好。見表4和圖4～7。

討" 論

腋窩淋巴結(jié)狀態(tài)是T1期乳腺癌患者手術方案制訂及預后的關鍵參考指標，對于1～2個前哨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的T1期乳腺癌患者，常規(guī)行ALND存在過度治療及潛在的并發(fā)癥，與臨床 “最優(yōu)有效治療” 理念相悖。若能術前通過無創(chuàng)的方式對腋窩淋巴結(jié)狀態(tài)進行準確評估并篩選出ALNM低負荷的乳腺癌患者，則可避免不必要的ALND。乳腺三大影像學檢查（乳腺超聲、X線和MRI）診斷ALNM準確率偏低，部分區(qū)域淋巴結(jié)不易檢出，且易受患者自身原因、醫(yī)師經(jīng)驗及環(huán)境因素等影響［10-11］。乳腺癌癌細胞向病灶周邊呈浸潤性生長，侵襲瘤周血管及淋巴管，破壞正常組織形態(tài)結(jié)構(gòu)，進而發(fā)生ALNM，故ALNM伴隨著乳腺癌原發(fā)灶形態(tài)學改變。研究［12-13］也表明乳腺病灶硬度和微血流灌注情況與乳腺癌侵襲性密切相關。VTIQ聯(lián)合CEUS能從形態(tài)、病灶硬度、微循環(huán)灌注等多角度定性及定量評估腫瘤原發(fā)灶，故本研究基于乳腺癌原發(fā)灶VTIQ及CEUS檢查結(jié)果，構(gòu)建列線圖模型以預測T1期乳腺癌ALNM高負荷風險，并評估其效能，旨在為臨床個性化診療提供依據(jù)。

VTIQ是一種新型超聲彈性檢測技術，可通過計算局部形變后產(chǎn)生的剪切波速度定量反映組織硬度，較傳統(tǒng)彈性成像技術具有更高的可重復性及更低的操作者依賴性［14］。腫瘤細胞在浸潤周圍間質(zhì)的過程中，引起促結(jié)締組織反應，膠原蛋白交聯(lián)增加，導致周邊組織硬度增加，腫瘤侵襲力越大，其彈性硬度越大，故SWV可反映乳腺癌的生物學行為［15］。本研究結(jié)果顯示，高負荷組SWVmax、SWVmin、SWVmean及EI評分≥4分占比均較低負荷組高，差異均有統(tǒng)計學意義（均Plt;0.05），提示ALNM高負荷者原發(fā)灶腫瘤組織硬度更大。多因素Logistic回歸分析顯示，SWVmax為T1期乳腺癌ALNM負荷的獨立預測因素（OR=2.749，Plt;0.05），表明SWVmax可作為預測T1期乳腺癌ALNM高負荷的獨立危險因素。既往研究［16］也表明SWVmax越高，腫瘤內(nèi)部及周邊結(jié)締組織及新生血管增生更為活躍，發(fā)生ALNM的可能性越大。

CEUS的作用原理為利用微氣泡與血細胞及周圍組織相比產(chǎn)生的背向散射信號最強，可清晰顯示正常組織和病變組織的血流灌注情況，明顯提高超聲診斷的分辨力、敏感性和特異性，現(xiàn)已在臨床乳腺癌診斷、療效及預后評估中廣泛應用。目前關于乳腺癌侵襲轉(zhuǎn)移的機制尚未完全清楚，研究［17］證實信號通路中關鍵分子的改變可促進細胞增殖、生長，血管再生及分化的喪失，從而引發(fā)乳腺癌的發(fā)生、進展。所以，不同ALNM負荷的乳腺癌其血管再生及分化的喪失程度不同，CEUS表現(xiàn)也不同。本研究結(jié)果顯示，與低負荷組比較，高負荷組PI更大，TTP更短，高增強、增強后范圍增大≥20%、穿支血管征及充盈缺損征占比均更高，差異均有統(tǒng)計學意義（均Plt;0.05）。多因素Logistic回歸分析顯示，充盈缺損征及穿支血管征均為T1期乳腺癌ALNM負荷的獨立預測因素（OR=14.794、10.206，均Plt;0.05）。分析原因為：當乳腺癌病灶快速增長并發(fā)生轉(zhuǎn)移時，需充足血液供給，惡性腫瘤細胞及間質(zhì)細胞會分泌大量血管內(nèi)皮生長因子，形成大量雜亂排列的穿支血管。同時，隨著腫瘤進一步增長，血管生成速度及密度遠遠無法滿足其營養(yǎng)需求，營養(yǎng)供應相對不足，導致腫瘤缺氧而壞死、液化，該處無血流灌注即出現(xiàn)充盈缺損征［16，18］。既往研究［19］發(fā)現(xiàn)腫瘤PI越大，其浸潤速度越快，侵襲性越大，但本研究構(gòu)建預測模型時未將其納入，分析原因可能與病灶ROI選取及乳腺癌病理分型占比不同有關。

乳腺癌是一種分子表型及臨床表型均高度異質(zhì)的惡性腫瘤，涉及多因素、多環(huán)節(jié)和多通路，所以聯(lián)合VTIQ和CEUS能獲取多參數(shù)以構(gòu)建乳腺癌ALNM負荷的預測模型。列線圖將復雜的數(shù)字模型可視化，使其更直觀，易于理解，且能根據(jù)患者的病情為臨床醫(yī)師提供疾病的個體化風險，便于個性化評估及治療方案的制訂。多因素Logistic回歸分析顯示，SWVmax、穿支血管征及充盈缺損征均為T1期乳腺癌ALNM負荷的獨立預測因素（OR=2.749、14.794、10.206，均Plt;0.05），基于此構(gòu)建列線圖模型。ROC曲線分析顯示，當列線圖模型截斷值為0.171時，預測T1期乳腺癌ALNM高負荷的曲線下面積為0.945（95%可信區(qū)間：0.906～0.983）。表明該模型具有良好的靈敏度、特異度、擬合度；校準曲線顯示模型的校準度較高；臨床決策曲線也顯示其具有良好的臨床適用性。表明VTIQ聯(lián)合CEUS能獲取病灶更多信息，為臨床的精準診療提供參考。

本研究的局限性：①為單中心、回顧性研究，存在選擇偏倚，樣本量小，且多為浸潤性乳腺癌，需后期擴大樣本量進行多中心外部驗證；②僅分析了VTIQ及CEUS的定量參數(shù)及圖像特征，后續(xù)可加入其他超聲新技術進行深入分析。

綜上所述，VTIQ聯(lián)合CEUS可有效預測T1期乳腺癌腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移負荷風險，避免不必要的ALND，為臨床乳腺癌患者個體化治療及預后評估提供參考。

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（收稿日期：2024-03-20）