含有蘋果亞科藥材的中藥制劑質(zhì)量控制

摘要 蘋果亞科植物，我國產(chǎn)16屬275種?！吨袊幍洹?020年版收錄山楂、山楂葉、木瓜和枇杷葉4種蘋果亞科藥材。通過對歷版《中國藥典》收錄的蘋果亞科藥材標準變化情況及《中國藥典》2020年版含有蘋果亞科藥材的中藥制劑情況進行分析，提出對含有蘋果亞科藥材中藥制劑質(zhì)量控制的建議，為相關(guān)制劑的質(zhì)量控制研究提供參考。

關(guān)鍵詞 山楂；山楂葉；木瓜；枇杷葉；中藥制劑；質(zhì)量控制

中圖分類號 R286 文獻標識碼 A 文章編號 0517-6611（2024）21-0140-04

doi：10.3969/j.issn.0517-6611.2024.21.030

開放科學（資源服務）標識碼（OSID）：

Quality Control of Traditional Chinese Medicine Preparations Containing Maloideae

WANG Han-hua，LU Ke-yue， ZENG Yu-qing et al

（Zhejiang Pharmaceutical University， Ningbo，Zhejiang 315503）

Abstract There are 275 species of 16 genera in the Maloideae in China.2020 edition of Chinese Pharmacopoeia includes four kinds of medicinal materials of Maloideae： Crataegi fructus， Crataegi folium， Chaenomelis fructus and Eriobotryae folium.By analyzing the changes in the standards of the subfamily of Malvaceae medicinal herbs included in the Chinese Pharmacopoeia and the situation of traditional Chinese medicine preparations containing subfamily of Malvaceae medicinal herbs in the 2020 edition of the Chinese Pharmacopoeia， suggestions for the quality control of traditional Chinese medicine preparations containing subfamily of Malvaceae medicinal herbs were proposed， providing reference for the quality control research of related preparations.

Key words Crataegi fructus;Crataegi folium;Chaenomelis fructus;Eriobotryae folium;Traditional Chinese medicine preparation;Quality control

基金項目 浙江省中醫(yī)藥科技計劃項目（2023ZF045）；浙江省教育廳一般科研項目（Y202147756）；浙江省藥品監(jiān)督管理局科技計劃項目（2021028）；寧波市高校創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)教育特色示范課程（甬教高〔2022〕233號）；浙江醫(yī)藥高等?？茖W校校級科研課題（ZPCSR2020006）。

作者簡介 王翰華（1982—），男，浙江寧波人，講師，碩士，從事中藥質(zhì)量控制研究。*通信作者，副教授，碩士，從事藥物制劑及新劑型研究。

收稿日期 2023-11-21

薔薇科（Rosaceae）蘋果亞科（Maloideae）是Weber于1964年以蘋果屬（Malus Mill.）為模式屬建立［1］。該亞科植物為灌木或喬木，單葉或復葉，有托葉，20～28個屬，約1 000種不同物種，分布范圍遍布于世界各地，但主要生長在北半球［2］?！吨腥A人民共和國藥典》（簡稱《中國藥典》）2020年版收載4種蘋果亞科的藥材，分別為山楂、山楂葉、木瓜和枇杷葉。筆者對《中國藥典》1953—2020年版的蘋果亞科藥材標準變化和收錄情況、相關(guān)指標性成分及《中國藥典》2020年版含有蘋果亞科藥材的中藥制劑情況進行分析，為相關(guān)制劑的質(zhì)量控制研究提供參考。

1 蘋果亞科藥材

1.1 山楂

山楂首次收載于《中國藥典》1963年版，基原為山楂（Crataegus pinnatifida var.major N.E.Br.）或野山楂（Crataegus pinnatifida Sieb.et.Zucc.），前者干燥成熟果實為“北山楂”，后者干燥成熟果實為“南山楂”。1977年版調(diào)整為山里紅（Crataegus pinnatifida Bge.var.major N.E.Br.）、山楂（Crataegus pinnatifida Bge.）或野山楂（Crataegus cuneata Sieb.et.Zucc.），前二者的干燥成熟果實習稱“北山楂”，后一種習稱“南山楂”。1990—2020年版基原均為山里紅（Crataegus pinnatifida Bge.var.major N.E.Br.）或山楂（Crataegus pinnatifida Bge.）。自1990年版山楂基原相對固定后，其性狀未發(fā)生變化。對比歷版藥典標準質(zhì)量控制項目，其質(zhì)量控制水平在逐步提高。1963年版雖有鑒定項，但其本質(zhì)屬于性狀。1990年版增加有機酸的含量測定項，規(guī)定“含有機酸以枸櫞酸（C6H8O7）計，不得少于5.0%”。1995年版增加飲片山楂、炒山楂和焦山楂。2000年版增加以熊果酸為對照的薄層色譜（TLC）鑒別項；飲片名稱“山楂”修訂為“凈山楂”；增加飲片炒山楂和焦山楂的鑒別、含量測定。2005年版增加水分、總灰分檢查項和浸出物項。2010年版增加重金屬及有害元素（鉛、鎘、砷、汞、銅）檢查項，功能增加“化濁降脂”，主治增加“胸痹心痛”。2015年版增加顯微鑒別。2020年版在飲片炒山楂和焦山楂中增加水分檢查。

1.2 山楂葉

山楂葉首次收載于《中國藥典》2005年版，基原為山里紅（Crataegus pinnatifida Bge.var.major N.E.Br.），2010年版增加基原山楂（Crataegus pinnatifida Bge.）。2005年版標準中質(zhì)量控制項目相對完備，包括性狀、鑒別（顯微鑒別和以蘆丁、金絲桃苷為對照的TLC）、檢查（水分、酸不溶性灰分）、浸出物、含量測定［包括總黃酮和金絲桃苷，規(guī)定“含總黃酮以無水蘆?。–27H30O16）計，不得少于7.0%”“含金絲桃苷（C21H20O12）不得少于0.050%”］；此后，質(zhì)量控制項目和內(nèi)容在歷版藥典中沒有變化。2010年版功能增加“化濁降脂”，主治增加“胸痹心痛”。2020年版用法與用量刪去“或泡茶飲”，增加“外用適量”。

1.3 木瓜

木瓜首次收載于《中國藥典》1963年版，基原為木瓜［Chaenomeles sinensis（Thouin）Koehne］。1977年版基原增加貼梗海棠［Chaenomeles speciosa（Sweet）Naka］，其干燥成熟果實習稱為“皺皮木瓜”，木瓜的干燥成熟果實習稱為“光皮木瓜”。自1985年版起，基原修訂為貼梗海棠［Chaenomeles speciosa（Sweet）Naka］。從大小、外觀顏色分析，歷版《中國藥典》木瓜（皺皮木瓜）性狀未發(fā)生變化。對比歷版藥典標準質(zhì)量控制項目，其質(zhì)量控制水平在逐步提高。1977年版增加理化鑒別，包括一般化學反應和熒光鑒別。1985年版增加酸度檢查項；功能與主治修訂為“平肝舒筋，和胃化濕。用于濕痹拘攣，腰膝關(guān)節(jié)酸重疼痛，吐瀉轉(zhuǎn)筋，腳氣水腫”。2005年版，刪去一般化學反應和熒光鑒別，增加顯微鑒別和以木瓜對照藥材為對照的TLC；檢查增加水分、總灰分和酸不溶性灰分；增加浸出物項。2010年版，TLC中，將前處理回流法調(diào)整為超聲法，展開系統(tǒng)由“乙酸乙酯-甲酸-水”修訂為“環(huán)己烷-乙酸乙酯-丙酮-甲酸”，顯色劑由“三氯化鋁乙醇溶液”修訂為“10%硫酸乙醇溶液”，檢視方式由“紫外燈（365 nm）”修訂為“日光和紫外光燈（365 nm）”；刪去酸不溶性灰分檢查；新增含量測定項，采用反相高效液相色譜法（HPLC），規(guī)定“含齊墩果酸（C30H48O3）和熊果酸（C30H48O3）的總量不得少于0.50%”；飲片標準獨立，增加性狀、鑒別、檢查；將功能與主治“平肝舒筋”修訂為“舒筋活絡”，“吐瀉轉(zhuǎn)筋”修訂為“暑濕吐瀉，轉(zhuǎn)筋攣痛”。2020年版，飲片標準中增加浸出物項。

1.4 枇杷葉

枇杷葉首次收載于《中國藥典》1963年版。歷版《中國藥典》收錄的枇杷葉藥材基原未發(fā)生變化，均為枇杷［Eriobotrya japonica （Thunb.）Lindl.］。對比歷版藥典標準，枇杷葉性狀基本未發(fā)生變化，但其質(zhì)量控制水平不斷提高。1977年版將1963年版鑒別內(nèi)容修訂為性狀，新增鑒別（顯微鑒別）；功能“清肺和胃，降氣化痰”修訂為“清肺止咳，和胃降氣”。1985年版增加浸出物項；功能與主治修訂為“清肺止咳，降逆止嘔。用于肺熱咳嗽，氣逆喘急，胃熱嘔逆，煩熱口渴?！?995年版用法與用量由“4.5～9 g”修訂為“6～9 g”。2010年版增加熊果酸為對照的TLC；增加檢查項，包括水分，總灰分；修訂浸出物項，將標準“不得少于10.0%”修訂為“不得少于18.0%”；增加含量測定項，采用HPLC測定，規(guī)定“含齊墩果酸（C30H48O3）和熊果酸（C30H48O3）的總量不得少于0.70%”；分別增加飲片枇杷葉和蜜枇杷葉的檢查（水分、總灰分），鑒別和含量測定項；用法與用量修訂為“6～10 g”。

2 指標性成分研究

同科同屬的植物通常含有相似的化學成分［3］。山楂和山楂葉基原相同，均含有黃酮類、三萜類、有機酸類、苯丙素類、甾體類等化合物［4-6］，其中黃酮類和有機酸類是主要活性成分。木瓜主要含有黃酮類、三萜類、皂苷類、有機酸類、糖類等化合物，其中五環(huán)三萜類成分為其主要活性成分［7-9］。枇杷葉中三萜類和黃酮類是主要活性成分［10-12］。

有機酸類成分，通常認為是山楂消食健胃、行氣散瘀的主要活性成分。山楂和山楂葉中枸櫞酸（檸檬酸）、綠原酸含量相對較高［13-14］，可認為其代表性成分為有機酸。木瓜中奎寧酸、蘋果酸含量相對較高［15］，枇杷葉中綠原酸、新綠原酸含量相對較高［16］。

黃酮類成分，被認為是山楂化濁降脂和山楂葉活血化瘀、理氣通脈、化濁降脂的主要活性成分。山楂中金絲桃苷、異槲皮苷含量相對較高［14］，山楂葉中蘆丁、牡荊素-2-O-鼠李糖苷、金絲桃苷、異槲皮素含量相對較高［17-18］，木瓜中表兒茶酸、原花青素含量相對較高［19］，枇杷葉中蘆丁、槲皮素、山奈酚含量相對較多［20］。

對于三萜類成分，齊墩果酸和熊果酸是木瓜和枇杷葉的指標性成分。不同產(chǎn)地木瓜、枇杷葉中齊墩果酸和熊果酸的含量不盡相同［9，11，16］，山楂中齊墩果酸和熊果酸的含量相對較高［14］，山楂葉中山楂酸、科羅索酸和熊果酸的含量相對較高［17］。

綜上所述，應關(guān)注：①木瓜、枇杷葉的TLC鑒別均采用對照品和對照藥材同時對照的“雙對照”，鑒于熊果酸、蘆丁、金絲桃苷也存在于其他藥材，有必要在山楂、山楂葉TLC鑒別中加入對照藥材作為對照。②考慮到山楂的功效，是否有必要增加總黃酮或某指標性黃酮的含量測定。③山楂葉含量測定的供試品提取耗時過長，試劑毒性較大，不利于試驗進行；色譜條件的適用性不夠理想，常存在峰漂移和不易分離現(xiàn)象；四氫呋喃具有毒性，并且對儀器管路的腐蝕性較大。

3 含有蘋果亞科藥材的中藥制劑情況

3.1 基本情況

《中國藥典》2020年版共收錄含山楂的制劑100個，含山楂葉的制劑5個，含木瓜的制劑28個，含枇杷葉的制劑20個。其中，《中國藥典》2020年版新增小兒扶脾顆粒、和血明目片2個含山楂的中藥制劑，新增益心酮分散片、益心酮滴丸2個含山楂葉的中藥制劑，新增風濕骨痛片1個含木瓜的中藥制劑，新增蘇黃止咳膠囊、銀黃清肺膠囊、強力枇杷膠囊、強力枇杷露4個含枇杷葉的中藥制劑。

從劑型分析，含山楂的制劑中丸劑30個、片劑22個、顆粒劑21個、膠囊劑15個、合劑7個、糖漿劑 4個、茶劑1個，丸劑最多，占比30.00%。從適應癥分析，消化系統(tǒng)制劑38個、心血管系統(tǒng)制劑31個，消化系統(tǒng)制劑數(shù)量最多，占比38.00%。從適用人群分析，在功能與主治中明確“用于少兒”和在用法與用量中含有“兒童用量”或“小兒酌減”的有34個。從入藥方式分析，粉末入藥的制劑28個，采用水煎煮工藝的制劑56個，采用提取物入藥的2個，部分粉末入藥、部分乙醇溶媒提取的5個，部分粉末入藥、部分乙醇回流提取、部分水煎煮的3個，部分水煎煮、部分乙醇回流提取的2個，部分粉末入藥、部分水浸漬提取的2個，部分粉末入藥、部分水溫浸后乙醇溶媒提取、部分水蒸氣蒸餾提取、部分水煎煮工藝的1個，復方阿膠漿未收錄制法，采用水煎煮工藝的制劑最多，占比56.00%。

含山楂葉中藥制劑從劑型分類分析，丸劑1個、膠囊劑 1個、片劑3個，片劑數(shù)量最多，占比60.00%。從適應癥分析，心血管系統(tǒng)制劑4個、運動系統(tǒng)制劑1個，心血管系統(tǒng)制劑數(shù)量最多，占比80.00%。從適用人群分析，在用法與用量中含有“小兒酌減”的有1個。從入藥方式分析，提取物入藥的制劑3個，采用乙醇為溶媒的1個，部分粉末入藥、部分乙醇溶媒提取的1個，提取物入藥方式的最多，占比60.00%。

從劑型分類分析，含木瓜制劑中丸劑12個、片劑 4個、膠囊劑4個、貼膏劑2 個、軟膏劑1個、膏藥1 個、酒劑2個，酊劑2個，丸劑數(shù)量最多，占比42.86%。從適應癥分析，運動系統(tǒng)制劑21個、非運動系統(tǒng)制劑7個。從入藥方式分析，粉末入藥的制劑13個，采用白酒為溶媒的2個，采用水煎煮工藝的6個，部分粉末入藥、部分水煎煮工藝的3個，部分粉末入藥、部分乙醇溶媒提取的2個，油炸收膏的1個，京萬紅軟膏未收錄制法，粉末入藥方式的制劑最多，占比46.43%。

從劑型分類分析，含枇杷葉制劑中丸劑3個、片劑1個、顆粒劑2個、膠囊劑6個、合劑3個、糖漿劑3個、煎膏劑2個，膠囊劑數(shù)量最多，占比30.00%。從適應癥分析，呼吸系統(tǒng)制劑19個、非呼吸系統(tǒng)制劑1個。從適用人群分析，在用法與用量中含有“兒童用量”或“小兒減半”的有5個。從入藥方式分析，采用水煎煮工藝的15個，粉末入藥的2個，采用乙醇為溶媒的2個，水煎煮加真空干燥粉碎的1個，水煎煮工藝的制劑最多，占比75.00%。

3.2 質(zhì)量控制

由表1可知：①未針對蘋果亞科藥材建立質(zhì)量控制的中藥制劑多達97個，其中含山楂的62個，含山楂葉的1個，含木瓜的24個，含枇杷葉的10個。②建立了顯微鑒別方法的制劑有19個，均為粉末直接入藥的，其中含山楂的17個，含木瓜的2個。③建立了色譜鑒別方法的有39個，含山楂的27個，含木瓜的2個，含枇杷葉的10個，除心可舒片采用HPLC外，其余均為TLC。④建立了含量測定的制劑有10個，其中含山楂的6個，含山楂葉的4個，除小兒七星茶口服液采用比色法，大山楂丸、山楂化滯丸、血脂寧丸采用薄層掃描法外，其他均為HPLC。

指標成分方面：①100個含山楂的制劑中有27個建立了色譜鑒別方法、5個建立了含量測定方法。色譜鑒別中，采用對照藥材為對照的11個，以熊果酸為對照的15個，以金絲桃苷為對照的1個；含量測定中，以熊果酸為對照的5個，以蘆丁為對照的1個。在含山楂制劑的質(zhì)量控制中，指標成分主要以熊果酸和對照藥材為對照，與藥材標準中質(zhì)控指標有差異。②含山楂葉制劑中有4個建立了含量測定方法，3個以提取物入藥的制劑均以牡荊素葡萄糖苷和牡荊素鼠李糖為對照，1個以金絲桃苷為對照。③含木瓜制劑中僅有2個建立了色譜鑒別方法，均以木瓜對照藥材為對照。④含枇杷葉的制劑中有10個建立了色譜鑒別方法，均以枇杷葉對照藥材為對照。

綜上可知，含有蘋果亞科藥材的中藥制劑中，針對蘋果亞科藥材質(zhì)量控制整體水平較低，專屬性弱，有63.40%制劑未建立相關(guān)質(zhì)量控制項目。其中，含山楂制劑中有62個，占比62.00%，含木瓜制劑中有24個，占比85.71%。這可能與該藥材在處方中的作用有關(guān)。

4 思考與建議

4.1 加強藥材源頭控制，引入中藥質(zhì)量標志物

《中國藥典》2020年版收錄的4種蘋果亞科藥材，來源于4個基原，基原雖相對簡單，但有多個習偽品，如南山楂、光皮木瓜、福建木瓜、小木瓜、大花五椏果葉等。可根據(jù)國家藥監(jiān)局藥審中心發(fā)布的相關(guān)指導原則進行藥材標準的提高研究，不斷規(guī)范中藥材產(chǎn)地加工，推進實施《中藥材生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》，完善中藥飲片炮制規(guī)范，規(guī)范中藥飲片生產(chǎn)和質(zhì)量追溯等。建議引入中藥質(zhì)量標志物（quality marker，Q-Marker）的概念和理論［21-22］，根據(jù)Q-marker的五原則，明確各個藥材的Q-Marker，提高蘋果亞科藥材質(zhì)量控制專屬性，構(gòu)建可傳遞和溯源的全過程質(zhì)量控制體系。

4.2 加強中藥制藥過程質(zhì)量可控性

《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》是2011年3月施行的，距今12年，已適應不了中藥制劑高質(zhì)量發(fā)展要求［23］。建議完善有關(guān)中藥制劑相關(guān)內(nèi)容，細化內(nèi)控質(zhì)量標準要求。此外，中藥制藥過程質(zhì)量是否可控直接關(guān)乎藥品質(zhì)量，可參考中藥制藥過程質(zhì)量可控性評價方法進行測評［24］。

4.3 完善制劑質(zhì)量控制

中藥制劑成分復雜，其質(zhì)量控制一直是中藥制劑研究、生產(chǎn)、監(jiān)管關(guān)注的重點和難點?！吨袊幍洹?020年版含有蘋果亞科藥材的153個制劑中有97個未針對蘋果亞科藥材建立專屬性的質(zhì)量控制項目，占比63.40%。在質(zhì)量控制指標成分選擇上，含山楂制劑通常選擇熊果酸，含山楂葉制劑通常選擇牡荊素葡萄糖苷和牡荊素鼠李糖。這類指標成分專屬性不強，建議選擇Q-Marker為質(zhì)控指標。對于中藥新藥，可參考中藥人用經(jīng)驗研究專家共識［25］及真實世界數(shù)據(jù)，制定合理的含量范圍，并依據(jù)國家藥監(jiān)局藥審中心發(fā)布的相關(guān)指導原則開展研究。質(zhì)量標準研究貫穿于藥品的全生命周期，包括臨床前試驗、臨床試驗期間、上市申請和上市后研究階段，這是一個不斷推進和完善的過程，需要不斷完善質(zhì)量標準和全過程質(zhì)量控制體系。

4.4 不斷提高中藥制劑質(zhì)量

基于現(xiàn)行中藥制劑質(zhì)量控制模式，即針對單一或幾個指標性成分的質(zhì)量研究和質(zhì)量控制，雖對中藥質(zhì)量控制有一定意義，但這種控制模式忽視了對質(zhì)量起決定性作用的藥材及飲片質(zhì)量、產(chǎn)品設(shè)計、生產(chǎn)過程控制等方面的影響，存在一定局限性［26］。中藥制劑質(zhì)量研究是一個隨技術(shù)水平的發(fā)展而不斷深入的過程［27］，需要建立從藥材、飲片、中間體到制劑的全過程、全產(chǎn)業(yè)鏈質(zhì)量控制體系，包括質(zhì)量研究與設(shè)計、設(shè)備選擇與工業(yè)化生產(chǎn)等各方面，推進中藥產(chǎn)業(yè)高質(zhì)量發(fā)展。

4.5 重視兒童用中藥制劑質(zhì)量

《中國藥典》2020年版收載的含有蘋果亞科藥材的兒童用中藥制劑共40個，含山楂的34個，含山楂葉的1個，含枇杷葉的5個。兒童專用藥25個，占總數(shù)的62.50%，其中含山楂的23個，含枇杷葉的2個，主要為消化系統(tǒng)用藥，有19個，占兒童專用藥的76.00%。目前，兒童用中藥制劑存在品種數(shù)量少、劑型單一、治療領(lǐng)域范圍窄、缺乏兒童用輔料安全用量數(shù)據(jù)等問題［28］。對于兒童用中藥質(zhì)量研究，應重點關(guān)注兒童用藥用輔料，加強藥材、飲片、生產(chǎn)、制劑的全過程質(zhì)量控制，提高質(zhì)量控制水平，確保藥品質(zhì)量穩(wěn)定均一。

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