清瘟解熱方對AECOPD痰熱蘊肺證患者血清中炎性因子及氣道重塑因子的影響

摘要：目的 觀察清瘟解熱方對慢性阻塞性肺疾病急性加重期（AECOPD）痰熱蘊肺證患者血清中炎性因子及氣道重塑因子的影響。方法 將65例慢性阻塞性肺病急性加重期痰熱蘊肺證患者，隨機分為治療組和對照組，對照組32例，治療組33例。對照組予短效支氣管擴張劑沙丁胺醇氣霧劑，100ug/200撳，每次2撳，3次/日。聯(lián)合運用注射用頭孢曲松鈉，2 g/支，靜脈滴注，2 g/次/日。療程為7d。治療組在對照組基礎上，同時口服清瘟解熱方，日１劑，150mL/次，3次/日，療程為7d。觀察2組患者臨床療效、血清炎性因子（CRP、PCT、SAA、IL-6、IL-8、ITB4、TNF-α）、血清重塑因子（血清MMP-9、TGF-β1、TIMPs）的差異。結果 對照組總有效率81.25%，治療組總有效率90.91%，治療組優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；2組患者治療前后對比，血清炎性因子CRP、PCT、SAA、IL-6、IL-8、ITB4、TNF-α，血清重塑因子MMP-9、TGF-β1、TIMPs均有改善，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；治療后，與對照組比較，治療組CRP、SAA、IL-6、IL-8、ITB4、TNF-α指標較對照組改善更加明顯，血清MMP-9、TGF-β1、TIMPs含量較對照組下降更加明顯，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。結論 清瘟解熱方可有效改善AECOPD的臨床常見癥狀，對AECOPD患者血清炎性因子及重塑因子有干預作用。

關鍵詞：清瘟解熱方；AECOPD；痰熱蘊肺證；炎性因子；氣道重塑

中圖分類號：R563.3

文獻標志碼：B

文章編號：1007-2349（2024）10-0037-05

慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease，COPD）是由于吸煙、感染等因素導致的氣道、肺實質以及肺血管床的結構、功能的破壞和改變，使得肺部通氣、換氣功能出現異常，并且不斷加重的一種常見呼吸系統(tǒng)慢性疾病。目前全球COPD的發(fā)病率為20%-40%，據有關統(tǒng)計，早在2020年COPD已經上升成為全球導致死亡的第3大常見疾病，在我國也已成為第四大致死性疾病，嚴重威脅著全球人類的生命健康^［1-2］。預計到2060年，COPD和相關疾病可能導致每年超過540萬人的死亡^［3-4］。另外，由于COPD患者還經常合并有其他全身疾病，如糖尿病、心血管疾病、骨質疏松以及焦慮狀態(tài)，COPD給現代社會帶來了沉重的經濟和社會負擔，己成為嚴重的公共衛(wèi)生安全問題之一。

COPD致病因素復雜，氣道炎癥和氣道重塑是COPD發(fā)生、發(fā)展過程中的一個基礎而重要的病理改變。在這個過程當中，伴隨多種炎性因子、重塑因子的參與作用。在COPD的治療過程中，降低炎性反應，抑制氣道重塑具有重要意義。雖然抗生素、激素等能很好的控制AECOPD（COPD急性加重期）患者的病情。但由于反復用藥，長期用藥，諸多西藥的耐藥、毒副作用、安全性等是目前臨床治療AECOPD的過程中，遇到的比較棘手的問題。針對這一點，近年中醫(yī)藥在COPD的治療中突顯出明顯的優(yōu)勢，無論是穩(wěn)定期中藥治療，或者是急性加重期的中藥復方治療，其療效令人矚目。但是中醫(yī)藥治療COPD的具體作用機制并沒有完全闡述清楚。本文聯(lián)合清瘟解熱方及常規(guī)治療方法治療AECOPD患者，觀察清瘟解熱方對AECOPD患者血清炎性因子及重塑因子的干預作用，探索其作用機制，旨在指導臨床。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2022年7月1日—2024年1月1日，在云南省中醫(yī)醫(yī)院光華院區(qū)、滇池院區(qū)住院及門診就診的慢性阻塞性肺病急性加重期（痰熱蘊肺證）患者。納入對照組32例，年齡（61.23±5.66）歲；男20例，女12例；急性加重病程（2.23±1.12）d；COPD病程（7.68±2.32）a；BMI：（27.34±2.12）kg/m²。納入治療組33例，年齡（59.52±6.21）歲；男19例，女14例；急性加重病程（1.94±0.76）d；COPD病程（8.32±2.65）a；BMI：（26.72±3.33）kg/m²。患者以上一般資料及入組前肺功能、血氣分析、SPO2%、血清炎性因子及重塑因子等水平的差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性。實驗過程中，所有患者均未出現不良反應，實驗經醫(yī)院倫理委員會批準通過。

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫(yī)診斷標準 參照《慢性阻塞性肺疾病全球倡議》（2023版GOLD）進行 制定。AECOPD標準：呼吸困難有所加重、咳嗽加劇、痰量變多和（或）痰液變濃，癥狀變化超出平常變化的范圍，并且導致需要改變基礎用藥。

1.2.2 中醫(yī)痰熱蘊肺證辨證標準 參照慢性阻塞性肺疾病中醫(yī)診療指南2021年修訂版^［5］。主癥：（1）咳嗽或喘息氣急促。（2）痰多色黃或色白而黏，咯痰不爽。次癥：（1）發(fā)熱或口渴喜冷飲。（2）大便干結。（3）舌質紅，苔黃或黃膩，脈數或滑數。具備主癥中2項，加次癥中的2項即可診斷為痰熱蘊肺證。

1.3 納入標準 （1）凡符合以上慢性阻塞性肺病急性加重期且符合以上痰熱蘊肺證辨證條件者。（2）肺功能Ｉ-IV級。（3）男女不限，年齡在40-70歲之間。

1.4 排除標準 （1）合并有結核病、嚴重肺間質纖維化、腫瘤等肺部嚴重原發(fā)病者。（2）合并嚴重心、腎功能不全者（心功能３級以上）。（3）合并其他系統(tǒng)嚴重合并病癥者、精神病患者。（4）妊娠、哺乳期婦女及嚴重過敏體質者。（5）估計依從性差，隨訪性差者。（6）明顯呼吸衰竭需要呼吸機輔助治療者。

1.5 剔除、脫落、終止標準 （1）剔除：誤診、誤納、實驗資料記錄不全者。（2）脫落：①沒有按照該方案規(guī)定完成治療的實驗者。②在實驗期間因各種原因不能繼續(xù)進行實驗者。③實驗期間主動退出者。（3）終止：①出現了嚴重不良反應或者病情惡化，不能再繼續(xù)進行治療的患者。②實驗期間接受了其他影響本次治療的患者。

1.6 治療方法

1.6.1 對照組 參照“慢阻肺全球倡議”（2023版GOLD標準）給予（1）控制性氧療。（2）應用短效支氣管擴張劑：沙丁胺醇氣霧劑，100ug/200撳。葛蘭素史克制藥（蘇州）有限公司；國藥準字：J20160074。用法：每次2撳，3次/日。（3）應用抗生素：注射用頭孢曲松鈉：2 g/支，珠海聯(lián)邦制藥股份有限公司，國藥準字：H19983135。用法：靜脈滴注，2 g/次/日。療程為7d，首次使用前需要皮試。（4）根據病情對癥支持治療。

1.6.2 治療組 在對照組治療基礎上，同時口服清瘟解熱方（藿香15 g，柴胡10 g，黃芩12 g，連翹12 g，法半夏15 g，炒厚樸12 g，草果2枚（打碎后下），白薇15 g，茵陳15 g，蜘蛛香15 g，滑石15 g，炒神曲 20 g，甘草 9 g），日１劑，每次150mL，早中晚三次口服。療程為7d，治療期間：禁止服藥可能干擾本實驗的中藥及中成藥物；其他慢性病用藥繼服同前，具體情況由接診醫(yī)生予以評估。

1.7 觀察指標 （1）治療前肺功能指標（FEV1、FVC、FEV1/FVC%）、SPO2%。（2）治療前、第8d血清炎性因子CRP、PCT、SAA、IL-6、IL-8、ITB4、TNF-α。（3）治療前、第8d血清重塑因子MMP-9、TGF-β、TIMPs。（4）臨床療效評估指標。

采集患者治療前及第8d空腹肘靜脈血約5mL，室溫下靜置1h后，以3000r/min、離心半徑為16cm離心10 min。分裝后放置在-80℃冰箱儲存?zhèn)錂z。采用ELISA法檢測血清標本中CRP、PCT、SAA、IL-6、ITB4、IL-8、MMP-9、TNF-α、TGF-β、TIMPs。ELISA檢測方法操作步驟根據試劑盒操作步驟進行，試劑盒購自北京華夏遠洋科技有限公司。

1.8 療效標準 中醫(yī)證候療效評定標準：參照2011年頒布的《24個專業(yè)105個病種中醫(yī)診療方案（試行）》的“肺脹病中醫(yī)診療方案”的標準擬定，采用尼莫地平法評價，以證候積分減少率作為評定的相關依據^［6］。臨床控制：中醫(yī)臨床癥狀明顯改善，證候積分減少≥70%；顯效：中醫(yī)臨床癥狀明顯改善，50% ≦證候積分減少≦70%；有效：中醫(yī)臨床癥狀明顯改善，30%≦證候積分減少≦50%；無效：中醫(yī)臨床癥狀無明顯改善，甚至加重，證候積分減少<30%。證候積分=［（治療前積分-治療后積分）/治療前積分］×100%；有效率（%）=（臨床控制例數+顯效例數+有效例數）/總例數×100%。

1.9 統(tǒng)計學方法 本實驗采用 SPSS 29.0 統(tǒng)計學軟件進行實驗數據分析，計數資料用［n（%）］表示，進行χ²或秩和檢驗；符合正態(tài)分布的計量資料用（x±s）表示，進行t檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 2組患者臨床療效比較 治療組患者臨床總有效率90.91%，高于對照組的81.25%，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），見表1。

2.2 2組患者血清炎性因子統(tǒng)計結果比較 治療組與對照組在治療前CRP、PCT、SAA、IL-6、IL-8、ITB4、TNF-α差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）；2組患者經過治療后，結果與本組治療前比較，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。2組患者治療后治療組結果與對照組比較，除PCT外，治療組CRP、SAA、IL-6、IL-8、ITB4、TNF-α指標均較對照組明顯改善，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），見表2。

2.3 2組患者血清重塑因子統(tǒng)計結果比較 治療前，2組患者血清MMP-9、TGF-β1、TIMPs含量差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性。經過治療后，2組患者血清MMP-9、TGF-β1、TIMPs含量均比治療前降低，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。治療后，治療組結果與對照組比較，治療組患者血清MMP-9、TGF-β1、TIMPs含量較對照組有明顯下降，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），見表3。

3 討論

COPD可歸屬中醫(yī)學中的“咳嗽、喘病、肺脹”等病癥的范疇^［7-8］。其病機屬于本虛標實，以肺、脾、腎三臟氣虛為本，痰瘀濁阻滯，氣機不暢為標。中醫(yī)認為AECOPD的病機本質是正虛邪實，正氣虛弱，外邪侵入，西醫(yī)認為AECOPD主要由感染導致急性加重。正如古代醫(yī)家所云：“邪伏則氣靜，邪動則氣奔上?！蓖鯛c也在《外臺秘要》中描述了肺脹的主要臨床表現：外邪壅肺，肺氣脹滿，見呼吸困難、胸悶氣短等氣逆于上的表現。同時他還指出了其急性加重期的病機及病情發(fā)展規(guī)律：肺脹者，宿痰伏飲多伏于內，焦灼難攻，伺機而發(fā)，復感外邪，肺氣宣降失司，循行遲滯，積久而成濁，周而復始，以致病情加重。COPD加重過程中多以痰、熱表現居多，與現代醫(yī)學感染的病情比較相符。目前，各類COPD的指南對導致COPD急性加重的病因主要是感染這一點也形成了共識。感染及其他治病因素導致氣道黏膜損傷破壞，伴隨炎性細胞的激活和浸潤，炎性因子的分泌和激活，介導氣道平滑肌增生、纖維化等病理改變^［9］，促進氣道重塑。氣道重塑過程有諸多炎性細胞、炎性因子和細胞因子的參與。包括腫瘤壞死因子（TNF-α），白介素（IL-8以及 IL-6）、白三烯 B4（LTB4）、轉化生長因子家族、轉化生長因子（TGF-β）、基質金屬蛋白酶（MMPs）和金屬蛋白酶組織抑制酶（TIMPs）等。其中，在慢阻肺炎癥反應中，IL-6、IL-8兩種因子扮演著極其重要的角色。IL-8是中性粒細胞趨化因子，促進其聚集和趨化，從而使得肺組織造成炎癥損傷，其中IL-6可延緩中性粒細胞的凋亡，使炎癥反應持續(xù)存在。TNF-α主要由激活的單核細胞和巨噬細胞合成，TNF-α可激活NF-κB導致呼吸道炎癥爆發(fā)，引起氣道黏液分泌增多和氣道上皮化生，促進肺氣腫形成^［10］，并誘導COPD的急性加重發(fā)作^［11-13］。轉化生長因子（TGF-β）、基質金屬蛋白酶（MMPs）和金屬蛋白酶組織抑制酶（TIMPs）等作為氣道重塑的標記因子^［14-15］。與細胞外基質（EMC）過度沉積及上皮間質轉化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）有密切關系。體內及體外實驗表明^［16］，TGF-β1是氣道和肺泡上皮細胞發(fā)生EMT的主要誘導因子^［17-18］。炎性細胞的活化、炎性因子的失衡能調控這些重塑因子發(fā)揮相應的生理病理作用，從而導致氣道重塑的發(fā)生和發(fā)展。因此，在該病的治療上，抑制這些因子的活性，是有效控制病情發(fā)展的一個重要途徑。

清瘟解熱方系云南省名中醫(yī)溫偉波教授經過數十年臨床經驗總結，針對以“痰、熱、濕、毒”為主證的呼吸系統(tǒng)疾病擬定的經驗方。全方由藿香、柴胡、黃芩、連翹、法半夏、炒厚樸、草果、白薇等共13味藥物組成，方中柴胡、黃芩、法半夏、甘草為小柴胡湯主藥，取其清熱化痰之功用。該方出自醫(yī)圣張仲景的《傷寒雜病論》，減去滋膩溫燥的大棗、人參、生姜，柴胡、黃芩、法半夏、甘草。加入藿香、連翹、白薇、茵陳、滑石五味藥清利濕熱、化痰辟穢，加蜘蛛香、草果、炒厚樸、炒神曲化濕行氣、醒脾化痰^［19］。該方由溫偉波教授長期應用于臨床，并取得了非常滿意的臨床療效。課題組在前期多項研究中已經驗證，該方不僅能有效減輕呼吸道疾病患者發(fā)熱身痛，咳嗽痰濃、咽痛，腹脹痞滿，納差乏力等癥狀，也能改善患者C反應蛋白（CRP）、超敏C反應蛋白（hs-CRP）、降鈣素原（PCT）、IL-6、IL-8、TNF-α等炎性指標^［20-22］。本研究結果也充分表明，清瘟解熱方對AECOPD患者具有很好的臨床治療療效，還能改善患者的血清炎性指標及重塑標記物如CRP、PCT、SAA、IL-6、IL-8、ITB4、TNF-α等。

綜上所述，清瘟解熱方可以顯著改善AECOPD患者的臨床癥狀，可能與其降低患者炎癥水平，抑制氣道重塑有關。

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（收稿日期：2024-03-16）