牙周炎與心力衰竭相關(guān)性的研究進展

[摘要] 心力衰竭（HF） 是各類心臟疾病的嚴(yán)重表現(xiàn)或終末階段，嚴(yán)重影響患者的身心健康。目前對HF 病因?qū)W的探索涉及多個方面，炎癥對HF 進程的影響是學(xué)者們關(guān)注的熱點之一。牙周炎是菌斑生物膜引起的牙周軟硬組織破壞性疾病，是常見的口腔疾病之一。已有報道指出牙周炎與心血管疾?。–VD） 存在關(guān)聯(lián)，但牙周炎與HF的關(guān)系及其機制的研究目前尚處于起步階段。近年來發(fā)現(xiàn)牙周致病菌及其毒性產(chǎn)物可以通過直接和間接途徑對心肌功能產(chǎn)生影響，從而影響HF 的進程。本文對牙周炎與HF 的相關(guān)性及其影響機制的研究進展進行綜述，以期為牙周炎及CVD的共同防治提供一定的研究思路。

[關(guān)鍵詞] 心力衰竭； 牙周炎； 心肌重構(gòu)； 心肌細(xì)胞

[中圖分類號] R783 [文獻標(biāo)志碼] A [doi] 10.7518/gjkq.2024059

牙周炎是一種以菌斑生物膜為始動因素，多種因素共同作用導(dǎo)致的牙周組織進行性慢性炎癥性疾病，是成年人牙齒缺失的主要原因。牙周炎可能是各種系統(tǒng)疾病的危險因素，2020年的共識報告[1]更新了牙周炎與心血管疾?。╟ardiovasculardisease，CVD） 之間存在關(guān)聯(lián)的流行病學(xué)證據(jù)和聯(lián)系機制，以及牙周治療對心血管健康和疾病的影響研究。

心力衰竭（heart failure，HF），簡稱心衰，其主要癥狀是呼吸困難、踝關(guān)節(jié)腫脹和疲勞，同時伴有其他體征如頸靜脈壓升高等。2021年3月，《歐洲心力衰竭雜志》發(fā)布了由美國心力衰竭學(xué)會（Heart Failure Society of America，HFSA） 牽頭制定的第1版《心力衰竭通用定義和分類》共識聲明[2]，將HF定義為不同病因引起的一組臨床綜合征，而不是一種特定疾病。這些臨床綜合征的病理生理機制存在差異，包含3個要素：1） 心臟結(jié)構(gòu)和（或） 功能異常；2） HF的癥狀和（或） 體征；3） 利鈉肽水平升高和（或） 肺部或全身淤血的客觀證據(jù)。目前公認(rèn)，心肌重構(gòu)是HF發(fā)展的重要機制，由一系列復(fù)雜的分子和細(xì)胞機制造成心肌結(jié)構(gòu)、功能和表型的變化。心肌纖維化是心肌重構(gòu)的主要病理表現(xiàn)，主要引起心肌舒張和收縮力下降。根據(jù)左心室射血分?jǐn)?shù)（left ventricularejection fraction，LVEF），將HF分為射血分?jǐn)?shù)保留的HF（heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF；LVEF≥50%）、射血分?jǐn)?shù)輕度降低的HF（heart failure with mildly reduced ejection fraction，HFmrEF； 40%≤LVEFlt;50%） 及射血分?jǐn)?shù)降低的HF（heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF；LVEFlt;40%）。

2001 年美國心臟病學(xué)會/美國心臟協(xié)會[3] 和2018年中華心血管雜志[4]發(fā)布的HF診療指南將HF的心臟病變按嚴(yán)重程度分為ABCD共4個階段。階段A包括由冠狀動脈疾病引起收縮功能減弱、高血壓等；階段B包括已有的心肌梗死或左心室收縮功能障礙；階段C為已有器質(zhì)性心臟??；階段D為難治性終末期HF階段。HF是心臟疾病發(fā)展的終末階段，目前認(rèn)為高血壓、心房顫動（atrial fibrillation，AF）、心肌梗死等心臟疾病可以進展為HF。

目前已有部分證據(jù)表明牙周炎可能與HF存在關(guān)聯(lián)。目前關(guān)于牙周炎與HF的研究多為流行病學(xué)研究，且多為橫斷面研究，有關(guān)二者之間的機制探討較少。本文旨在就近年來HF和牙周炎相關(guān)的臨床及基礎(chǔ)研究進展進行總結(jié)，以期為HF和牙周炎的預(yù)防、診斷和治療提供新思路。

1 牙周炎與HF 的相關(guān)性

1.1 牙周炎與HF 存在相關(guān)性的直接證據(jù)

目前，橫斷面研究多以HF患者為研究對象以評估牙周指標(biāo)，其結(jié)果具有極高的相似性，提示HF患者罹患牙周炎尤其是重度牙周炎的風(fēng)險更高。Fr?hlich等[5]檢查了71名慢性心力衰竭（chronicheart failure，CHF） 患者的牙周健康狀況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：CHF患者更容易發(fā)生牙周炎而非牙齦炎（P=0.03）。分析CHF患者與普通人群的牙周炎患病率，結(jié)果顯示：重度牙周炎的患病率在CHF患者中最高，普通人群主要罹患中度牙周炎（Plt;0.000 01）。Ziebolz等[6]分析了226名缺血性（ischemiccardiomyopathy，ICM） 和非缺血性擴張型心力衰竭（dilated cardiomyopathy，DCM） 患者的牙周臨床指標(biāo)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：ICM和DCM患者的Ⅱ、Ⅲ 期牙周炎罹患率均很高（ICM組為83.6%，DCM組為84.6%），說明重度HF患者的牙周健康狀況不容樂觀。Walther等[7]招募了10 000人進行研究，其中6 209名接受了全面的牙周檢查，確定167名同時罹患牙周炎和HF的受試者，分析牙周炎是否與經(jīng)胸超聲心動圖測量的形態(tài)學(xué)和功能性心臟變化以及不同的HF表型有關(guān)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：10 000人中，342名參與者患有HF （包括HFmrEF及HFrEF患者187名，HFpEF患者155名）。在342名HF患者中，從無/輕度牙周炎，到中度再到重度牙周炎的患病率逐漸升高，分別為2.5%、3.8%、6.0%（P=0.001）；HFmrEF 及HFrEF患者的患病率分別為1.0%、1.9%、3.3% （P=0.006），HFpEF患者的患病率分別為1.4%、1.8%、2.6%（P=0.006），均有類似的趨勢。除左心室舒張末期內(nèi)徑外，所有研究的超聲心動圖變量均與中度或重度牙周炎無關(guān)。該研究者認(rèn)為這個現(xiàn)象與左心室舒張末期內(nèi)徑會根據(jù)體積狀態(tài)而出現(xiàn)波動有關(guān)。應(yīng)用2021年歐洲心臟病協(xié)會關(guān)于HF的指南，在調(diào)整后的多項邏輯回歸分析中， 重度牙周炎與HFmrEF 及HFrEF呈顯著相關(guān)性（OR：3.16，95% CI：1.21～8.22，P=0.019）。

有少量的橫斷面研究以牙周健康狀況設(shè)置分類標(biāo)準(zhǔn)來評估HF發(fā)病率，結(jié)果提示牙周炎尤其是中重度牙周炎與HF發(fā)生率密切相關(guān)。Yan等[8]使用第3次美國健康和營養(yǎng)調(diào)查數(shù)據(jù)分析牙周炎與HF的關(guān)系，該研究共納入13 202名被調(diào)查者，根據(jù)牙周狀況分為無/輕度牙周炎組和中/重度牙周炎組，結(jié)果顯示：后者的HF發(fā)生率較前者高5.72倍（95% CI： 3.76～8.72，Plt;0.001）； 調(diào)整混雜因素后，后者HF發(fā)生率仍然是前者的3.03倍（95%CI：1.29～7.13，P=0.012）。

有前瞻性研究[9-10]提示牙齒脫落數(shù)量與CVD事件具有顯著相關(guān)性，但牙齒脫落數(shù)量與牙周炎嚴(yán)重程度、牙周炎與CVD事件的相關(guān)性并未得到證實。2019年Lee等[9]納入2007—2008年接受韓國國民健康保險提供的常規(guī)牙科檢查和健康檢查的受試者共4 440 970人，隨訪受試者心血管事件發(fā)生情況至2016年，按照牙齒脫落數(shù)量進行分組（失牙數(shù)分別為0、1～4、5～14、15～27、28 顆， 共5組）。經(jīng)多變量分析，牙齒脫落是CVD事件的獨立危險因素（Plt;0.05）。這種關(guān)聯(lián)有按照心肌梗死、HF和中風(fēng)的順序增強的趨勢，與死亡率的關(guān)聯(lián)最強。額外缺失1顆牙齒，心肌梗死的風(fēng)險增加約1%，HF風(fēng)險增加約1.5%，中風(fēng)風(fēng)險增加約1.5%，死亡率增加2%，但是該試驗無法提供牙齒脫落原因及牙周炎嚴(yán)重程度的相關(guān)信息。2023年日本也進行了類似的研究[10]，在納入1 000名曾因活動性心血管疾病（主要包括缺血性心臟病、心律失常和HF） 住院的中等規(guī)?；颊哧犃兄校形?.6年隨訪期內(nèi)觀察到牙齒缺失總數(shù)與主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events，MACE）之間存在密切關(guān)聯(lián)，但并未檢測到與牙周炎變量的明顯關(guān)系。在多變量Cox比例風(fēng)險模型中，額外缺失1顆牙齒與MACE的風(fēng)險增加3% （95% CI：1%～6%，P=0.002）。與缺失0～4顆牙齒的患者相比，缺失5～7顆、8～13顆和超過13顆牙齒患者的MACE 風(fēng)險率（hazard rate， HR） 分別為1.26（0.70～2.28）、1.66 （0.92～3.00） 和2.01 （1.14～3.56）。牙周炎的3項指標(biāo)與MACE無關(guān)，平均探診深度、平均臨床附著喪失和探診出血與MACE相關(guān)性的P值分別為0.95、0.79、0.27，均無統(tǒng)計學(xué)意義。

不論是基于CVD患者研究牙周健康狀況，還是基于牙周炎患者研究HF患病率，其對應(yīng)臨床指標(biāo)的改變大多具有統(tǒng)計學(xué)意義。研究[11]發(fā)現(xiàn)：與對照組相比，HF患者和心臟移植術(shù)后患者的血液、唾液和齦溝液樣本中，腫瘤壞死因子-α （tumornecrosis factor-α，TNF-α） 和骨吸收標(biāo)志物C-末端肽水平更高（Plt;0.05），其中HF組血清C-末端肽水平最高，而25-羥維生素D水平最低；HF患者的探診深度、臨床附著喪失均高于心臟移植術(shù)后組和對照組（Plt;0.05），提示HF患者表現(xiàn)出更嚴(yán)重的牙周炎，且伴有骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物尤其是骨吸收標(biāo)志物的增加。另有研究[12]將348名CVD患者根據(jù)唾液中牙齦卟啉單胞菌（Porphyromonas gingivalis，P. gingivalis） 抗體水平，以中位數(shù)214單位/mL為界，分為高抗體組（gt;214單位/mL） 和低抗體組（lt;214單位/mL），結(jié)果發(fā)現(xiàn)：低抗體組和高抗體組的HF患病率分別為6.9%和13.2%，二者間的差異有統(tǒng)計學(xué)意義（Plt;0.05）。Molinsky等[13]對6 707名受試者是否發(fā)生HF事件進行縱向追蹤，同時評估C反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP） 和N末端腦利鈉肽（N-terminal brain natriuretic peptide，NTproBNP）的變化水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：在中位13年的觀察期間，共出現(xiàn)了1 178例HF病例（350例HFpEF、319例HFrEF、509例未知類型的HF），其中59%的HF患者基線時患有牙周炎，18%的患者基線時為無牙頜；牙周炎與HFpEF （HR：1.35，95%CI： 0.98～1.86） 和HFrEF（HR： 1.69， 95% CI：1.18～2.43） 的風(fēng)險增加存在明顯相關(guān)性；無牙頜與HFpEF（HR： 2.00， 95% CI： 1.37～2.93）、HFrEF （HR： 2.19， 95% CI： 1.43～3.36） 的風(fēng)險增加也存在密切的相關(guān)性；此外，無牙頜與CRP和NT-proBNP的不利變化有相關(guān)性，而牙周炎僅與CRP有相關(guān)性。

上述研究表明：HF患者罹患牙周炎風(fēng)險可能更高，同樣地，中重度牙周炎患者罹患HF的風(fēng)險也較非/輕度牙周炎患者更高。

1.2 牙周炎與HF 存在相關(guān)性的間接證據(jù)

高血壓、AF等疾病可以進展為HF，而牙周炎也與可進展為HF的心臟疾病存在一定關(guān)聯(lián)。一項納入40項研究的系統(tǒng)性評價[14]分析了牙周炎與高血壓的相關(guān)性，選擇主要結(jié)局為牙周炎組（中度和重度牙周炎） 與非牙周炎組的高血壓患病率，結(jié)果顯示：1）中度牙周炎（OR：1.22；95% CI：1.10～1.35） 和重度牙周炎（OR=1.49；95% CI：1.09～2.05） 與高血壓存在相關(guān)性；2） 前瞻性研究證實，診斷為牙周炎的患者發(fā)生高血壓的可能性增加（OR：1.68；95% CI：0.85～3.35）；3） 牙周炎患者表現(xiàn)出較高的平均收縮壓（加權(quán)平均差為0.598 8 kPa；95% CI：0.384 0～0.814 6 kPa） 和平均舒張壓（加權(quán)平均差為0.270 6 kPa；95% CI：0.166 7～0.374 6 kPa）。另有研究[15]對漢堡市5 634名無異常病史的受試者進行了前瞻性隊列研究，以評估口腔健康狀況與AF患病率的關(guān)系，在多元回歸模型中調(diào)整混雜因素后，顯示牙菌斑指數(shù)與AF具有顯著相關(guān)性（Plt;0.001）。綜上可以看出：牙周炎可能促進其他CVD事件的發(fā)生發(fā)展，逐步走向HF的結(jié)局。

1.3 改善口腔衛(wèi)生可降低包括HF 在內(nèi)的CVD風(fēng)險

一項前瞻性觀察性研究[16]將692名受試者根據(jù)刷牙行為分為低頻率和短持續(xù)時間組（lt;2次/d和lt;2 min/次），低頻率或短持續(xù)時間組（lt;2次/d或lt;2 min/次） 以及非低頻和非短時間組（≥2次/d和≥2 min /次），以評估刷牙行為與MACE的關(guān)聯(lián)，包括心血管原因死亡、急性心肌梗死、HF和中風(fēng)。中位隨訪期間為28.5個月（15.4～35.1個月），共發(fā)生32起事件（10起心血管原因死亡、1起急性心肌梗死、13起HF和8起中風(fēng)）。調(diào)整心血管危險因素后，與非低頻和非短時間刷牙組相比，低頻率和短時間的刷牙行為與MACE高發(fā)生率有顯著的相關(guān)性（HR： 3.06； 95% CI： 1.24～7.63； P=0.02）；低頻或短持續(xù)時間組的MACE發(fā)生率與非低頻和非短時間組的差異則無統(tǒng)計學(xué)意義（HR：1.15；95% CI：0.47～2.77；P=0.75）。Park等[17]從韓國國家健康保險系統(tǒng)-國家健康檢查隊列中提取了247 696名40歲及以上接受過口腔健康檢查且無重大心血管事件病史的健康成年人的數(shù)據(jù)進行分析，結(jié)果顯示：中位隨訪9.5年后發(fā)生了14 893起主要心血管事件；每天多刷牙1次可降低9%的心血管事件風(fēng)險（HR：0.91；95% CI：0.89～0.93；Plt;0.001），而定期專業(yè)牙周清潔可降低14%的風(fēng)險（HR：0.86；95% CI：0.82～0.90；Plt;0.001）。另一項研究[18]從韓國國家健康保險系統(tǒng)-健康篩查隊列中篩選了161 286名沒有AF、HF或心臟瓣膜病史的受試者， 在10.5年的中位隨訪期間共發(fā)生了4 911例（3.0%） AF和7 971例（4.9%） HF病例，調(diào)整混雜因素后發(fā)現(xiàn)；刷牙頻次（≥3次/天） 與AF（HR： 0.90， 95% CI： 0.83～0.98） 和HF （HR：0.88， 95% CI： 0.82～0.94） 風(fēng)險降低顯著相關(guān)；HF風(fēng)險與專業(yè)牙周清潔呈負(fù)相關(guān)（HR： 0.93，95% CI：0.88～0.99），而與缺失牙齒數(shù)量≥22呈正相關(guān)（HR：1.32，95% CI：1.11～1.56）。

由上述研究可以看出，口腔衛(wèi)生狀況不良與包括HF在內(nèi)的CVD事件的發(fā)生具有關(guān)聯(lián)性，而改善口腔衛(wèi)生狀況可以降低這類事件的風(fēng)險。

2 牙周炎影響HF 發(fā)生發(fā)展的可能機制

牙周炎與CVD的研究逐年遞增，已發(fā)現(xiàn)動脈粥樣硬化與牙周炎存在密切關(guān)聯(lián)[1]；但牙周炎與其他心血管疾病如HF之間的潛在機制研究尚處于起步階段。HFrEF主要源于直接心肌損傷，HFpEF似乎是左心室松弛受損、容量調(diào)節(jié)異常的結(jié)果，并破壞了心室-動脈相互作用。而牙周炎介導(dǎo)血管炎癥和血管通透性增加，導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙[19]；內(nèi)皮功能障礙本身也可導(dǎo)致心肌缺血和直接心肌損傷。牙周炎環(huán)境對心肌細(xì)胞的影響可能是發(fā)生HF等心血管疾病的促進因素。

2.1 牙周致病菌對心肌功能的直接影響

2.1.1 P. gingivalis 內(nèi)毒素（lipopolysaccharides，LPS） 處理后的心肌細(xì)胞炎癥反應(yīng)明顯

P. gingivalis是牙周炎的重要致病菌，LPS是其主要毒力因子。Chen等[20]研究表明：P. gingivalis-LPS分別以0、0.5、1、3 μg/mL的質(zhì)量濃度刺激H9c2心肌細(xì)胞后，一些蛋白標(biāo)志物，包括凋亡標(biāo)志物[trunctatedBid （t-Bid）、半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶３（cysteine aspartate protease3，Caspase 3） ]、肥大標(biāo)志物[活化T-細(xì)胞核因子（nuclear factor activatedT3，NFAT3）、心房利尿鈉肽（atrial natriureticpeptide，ANP）、腦利尿鈉肽（brain natriureticpeptide，BNP） ]、纖維化標(biāo)志物[基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP） -2和MMP-9]和促分裂原活化的蛋白激酶（mitogen-activated proteinkinase，MAPK） 等，均可以劑量依賴的方式表達。進一步研究[21]表明：P. gingivalis-LPS以劑量依賴性方式降低H9c2心肌細(xì)胞活力，上調(diào)炎癥標(biāo)志物[ 如Toll 樣受體4 （Toll-like recepter 4，TLR4）、核因子-κB （nuclear factor κB，NF-κB）、誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase，iNOS）、環(huán)氧合酶-2 （cyclooxygenase-2，COX-2） ]和凋亡標(biāo)志物[如Fas相關(guān)死亡結(jié)構(gòu)域（Fas-associated protein with death domain，F(xiàn)ADD）、細(xì)胞色素C]的表達。此外，該研究指出P. gingivalis-LPS可以降低miR-181b 的表達， 而添加miR-181b激活物顯著增加了P. gingivalis-LPS處理后的H9c2心肌細(xì)胞的活力。另有研究[22]發(fā)現(xiàn)：P. gingivalis-LPS處理后的H9c2心肌細(xì)胞可促進MAPK家族成員的磷酸化；并通過時間依賴性方式促進NF-κB抑制蛋白α降解，但對NF-κB抑制蛋白β沒有影響；同時可誘導(dǎo)COX-2的表達。

并非所有研究均顯示P. gingivalis-LPS對心肌細(xì)胞一定產(chǎn)生負(fù)面影響。Fan等[23]提出：在0.5 mg/kg的劑量下，P. gingivalis-LPS賦予心臟保護作用，可以防止缺血再灌注引起的損傷，并改善細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度過載，從而可以改善心肌細(xì)胞的功能。該作者認(rèn)為LPS誘導(dǎo)的心臟保護作用與Toll樣跨膜受體（Toll-like receptors，TLR） 的激活有關(guān)。P.gingivalis-LPS 是TLR2 和TLR4 的配體， TLR2 或TLR4的刺激可導(dǎo)致磷脂酰肌醇-3-激酶（p-Phosphatidylinositol-3-kinase， PI3K） /蛋白激酶B （p-Pro-teinkinaseB，AKT） 依賴性信號的激活，可以保護心肌細(xì)胞免受缺血再灌注損傷；另外，TLR2被認(rèn)為對新生大鼠心肌細(xì)胞的氧化應(yīng)激具有保護作用。研究結(jié)論的不同可能與LPS選擇的劑量和濃度不同有關(guān)，0.5 mg/kg LPS可以賦予心臟保護作用，而當(dāng)LPS增加到1～4 mg/kg時，心肌損傷加劇，梗死面積明顯增加?；谶@些結(jié)果，目前仍需進行深入研究，進一步驗證牙周致病菌對心肌細(xì)胞的作用。

2.1.2 P. gingivalis-LPS 長期慢性刺激誘導(dǎo)小鼠心功能障礙

有學(xué)者[24-25]使用腹膜注射P. gingivalis-LPS處理小鼠，探究其對小鼠心肌的影響及可能機制，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：P. gingivalis-LPS處理組小鼠的心臟功能明顯受損，超聲心動圖顯示注射1周后小鼠左心室射血分?jǐn)?shù)和縮短分?jǐn)?shù)顯著降低，心肌細(xì)胞凋亡、纖維化和氧化應(yīng)激顯著增加；在使用TLR4抑制劑后，上述變化明顯被抑制。該研究進一步對TLR4及其下游通路的作用進行探索，發(fā)現(xiàn)TLR4-NOX4通路可能扮演重要角色。P. gingivalis-LPS組小鼠尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶4重組蛋白（recombinant NADPH oxidase 4，NOX4）表達顯著增加，而NOX4可在心肌細(xì)胞中催化活性氧的產(chǎn)生。源自NOX4的活性氧可以通過激活受體相互作用蛋白3 （receptor-interacting proteins 3，RIP3） 引起細(xì)胞凋亡和壞死性凋亡，RIP3是內(nèi)皮細(xì)胞程序性壞死（壞死性凋亡） 的關(guān)鍵決定因素，鈣調(diào)蛋白激酶Ⅱ （Ca2+/calmodulin-dependent proteinkinase Ⅱ，CaMKⅡ） 是RIP3的靶標(biāo)之一。該研究進一步發(fā)現(xiàn)：磷酸化的RIP3和CaMKⅡ在P. gingivalis-LPS處理組小鼠心臟中表達顯著增加。NOX4的活性氧通過改變Thr-17上的受磷蛋白和Ser-2814上的蘭尼堿受體2的磷酸化來誘導(dǎo)Ca2+處理錯誤，導(dǎo)致心臟重塑和功能障礙，由此P. gingivalis-LPS組小鼠受磷蛋白和蘭尼堿受體2含量顯著增加。以上研究結(jié)果提示：小鼠經(jīng)P. gingivalis-LPS刺激后，可能通過TLR4信號通路誘導(dǎo)心功能障礙；但該研究也存在一定問題，實驗中采用了相當(dāng)于循環(huán)水平的P. gingivalis-LPS當(dāng)量（每天0.8 mg/kg） 直接注射，該方法的效果目前仍存疑，尚需要更多證據(jù)來支持該設(shè)計方式的可行性及結(jié)果的準(zhǔn)確性。

2.1.3 感染P.gingivalis 可促進心肌肥厚

心肌肥厚是心肌損傷后的一種代償表現(xiàn)，在一定程度上會增加心臟做功，改善心肌收縮功能；但是長期心肌肥厚會導(dǎo)致間質(zhì)纖維化和心肌細(xì)胞凋亡，最終誘發(fā)HF[26]?；谶@些因素，病理性心肌肥厚被認(rèn)為是HF發(fā)展的重要預(yù)測指標(biāo)。

牙周炎可引起全身慢性炎癥反應(yīng)，而慢性炎癥可能是心肌肥厚的原因。牙周炎對心臟組織的早期慢性影響表現(xiàn)為退行性和低營養(yǎng)性改變。長時間系統(tǒng)炎癥應(yīng)激反應(yīng)可能增加發(fā)生心肌肥厚性變化的風(fēng)險[27]。不同研究者針對幾類酶及通路在P. gingivalis誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞肥大和凋亡中的作用進行研究。在分別針對P38絲裂原活化蛋白激酶通路[28]、MAPK/細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶（extracellularsignal-regulated kinase，ERK） 通路[29]、鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶通路[30]的研究中，都可以觀察到P. gingivalis條件培養(yǎng)基上調(diào)了H9c2心肌細(xì)胞中相應(yīng)酶的含量，同時增加了H9c2心肌細(xì)胞中DNA斷裂數(shù)量、線粒體Bad含量、細(xì)胞色素C含量、Caspase-9的活性等。在一項關(guān)于牙周炎對主動脈弓縮窄術(shù)誘導(dǎo)小鼠心肌肥厚的作用的研究[31]中提出：牙周炎可以加重術(shù)后小鼠的心臟功能損害、心肌肥厚和心肌纖維化，并在一定程度上加重心臟的炎癥反應(yīng)。

綜上所述，牙周炎與心肌肥厚的相關(guān)研究仍然較少且處于探索階段。筆者推測：牙周致病菌及其產(chǎn)物可能直接刺激心肌細(xì)胞引起心功能障礙，或者通過促進心肌肥厚引起心肌損傷，通過慢性炎癥刺激引起心功能障礙的機制和信號通路還有待進一步探索。

2.2 牙周炎通過影響其他CVD 事件加劇心臟重塑，影響HF 進程

2.2.1 心肌梗死后感染P. gingivalis 可能加劇心肌重構(gòu)

Srisuwantha等[32]將P. gingivalis注射至心肌梗死小鼠背區(qū)皮下的生物腔室，心肌梗死后感染P.gingivalis的小鼠出現(xiàn)心肌重構(gòu)惡化。Shiheido等[33]的研究也表明：感染P. gingivalis后，心肌易損性加劇，可以促進心肌梗死后心臟破裂。該研究觀察到P. gingivalis可侵入缺血性心臟中的心肌細(xì)胞中，從而提出：感染P. gingivalis可能破壞了細(xì)胞清除受損線粒體的功能，進而促進梗死心肌的氧化應(yīng)激反應(yīng)。

2.2.2 牙周炎相關(guān)的AF 可誘發(fā)心臟重塑

AF伴隨著中風(fēng)和HF等主要并發(fā)癥。Goette[34]的研究認(rèn)為：牙周炎是AF的一項危險因素。Yu等[35]認(rèn)為：慢性炎癥是AF的病因，并特別指出CRP與TNF-α的作用。一方面，CRP與磷酸膽堿結(jié)合，識別受損細(xì)胞的磷脂成分和部分外來病原體，激活經(jīng)典的補體途徑；另一方面，CRP下調(diào)內(nèi)皮細(xì)胞中一氧化氮合酶（nitric oxide synthase，NOS） 轉(zhuǎn)錄，并使內(nèi)皮NOS mRNA不穩(wěn)定，導(dǎo)致一氧化酶釋放減少，促進內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡，進而增加CVD事件的風(fēng)險。TNF-α過表達可下調(diào)連接蛋白40，進而增加傳導(dǎo)屏障和心房心律失常的發(fā)生率；也可下調(diào)部分鉀離子通道蛋白，縮短心臟有效不應(yīng)期。該學(xué)者提出炎癥至少是部分AF病例的病因因素。Zhang等[36]提出的牙周病與AF相關(guān)的可能機制中包括了P.gingivalis和聚集放線菌的促進作用。該學(xué)者認(rèn)為：P. gingivalis可增加TLR-2和TLR-4的表達，誘發(fā)心臟纖維化，促進心房重構(gòu)；聚集放線菌也可通過促進炎癥細(xì)胞浸潤誘導(dǎo)心臟重塑。

綜上，心肌梗死與AF可能通過引起心臟重塑進入HF階段，但具體機制如炎癥反應(yīng)、免疫反應(yīng)等仍有待深入研究。另外，考慮到HF是很多心臟疾病的終末階段，牙周炎與其他CVD事件的聯(lián)系也有待探索。

3 總結(jié)與展望

當(dāng)前牙周炎與HF之間的流行病學(xué)研究大部分為橫斷面研究，從結(jié)果來看兩者存在相關(guān)性；但缺乏直接的前瞻性隊列研究證明兩者之間的因果關(guān)系。未來可以通過跨學(xué)科合作的前瞻性隊列研究進一步明確牙周炎與HF的關(guān)系，以期為兩種疾病的防治提供理論支持。

牙周治療在控制牙周炎癥的同時，可能對HF的預(yù)防發(fā)揮一定作用。牙周炎可能通過直接和間接途徑促進HF的發(fā)生發(fā)展：1） 牙周致病菌及其毒性產(chǎn)物可通過直接刺激心肌細(xì)胞或誘導(dǎo)心肌肥厚促進心功能障礙；2） 感染牙周致病菌可能通過影響其他CVD事件加速HF進程。然而，現(xiàn)有研究仍未清晰闡述牙周致病菌及其致病產(chǎn)物影響心肌細(xì)胞的具體機制及其相關(guān)通路，牙周炎與HF之間的聯(lián)系及作用機制還有待深入探索。

利益沖突聲明：作者聲明本文無利益沖突。

4 參考文獻

[1] Sanz M， Marco Del Castillo A， Jepsen S， et al. Periodontitisand cardiovascular diseases： consensus report[J]. J Clin Periodontol， 2020， 47（3）： 268-288.

[2] Bozkurt B， Coats AJS， Tsutsui H， et al. Universaldefinition and classification of heart failure： a reportof the Heart Failure Society of America， Heart FailureAssociation of the European Society of Cardiology，Japanese Heart Failure Society and WritingCommittee of the Universal Definition of Heart Failure：Endorsed by the Canadian Heart Failure Society，Heart Failure Association of India， Cardiac Societyof Australia and New Zealand， and ChineseHeart Failure Association[J]. Eur J Heart Fail， 2021，23（3）： 352-380.

[3] Hunt SA， Baker DW， Chin MH， et al. ACC/AHAguidelines for the evaluation and management ofchronic heart failure in the adult： executive summary.A report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on PracticeGuidelines （Committee to revise the 1995 guidelinesfor the evaluation and management of heartfailure） [J]. J Am Coll Cardiol， 2001， 38（7）： 2101-2113.

[4] 中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會心力衰竭學(xué)組， 中國醫(yī)師協(xié)會心力衰竭專業(yè)委員會， 中華心血管病雜志編輯委員會. 中國心力衰竭診斷和治療指南2018[J]. 中華心血管病雜志， 2018， 46（10）： 760-789.

Heart Failure Group of Chinese Society of Cardiology，Heart Failure Professional Committee of ChineseMedical Doctor Association， Editorial Committeeof Chinese Journal of Cardiology. Chinese guidelinesfor diagnosis and treatment of heart failure2018[J]. Chin J Cardiol， 2018， 46（10）： 760-789.

[5] Fr?hlich H， Herrmann K， Franke J， et al. Periodontitisin chronic heart failure[J]. Tex Heart Inst J， 2016，43（4）： 297-304.

[6] Ziebolz D， Binner C， Reuschel F， et al. Comparisonof periodontal parameters between patients withischemic and dilative cardiomyopathy[J]. BMC CardiovascDisord， 2021， 21（1）： 304.

[7] Walther C， Wenzel JP， Schnabel RB， et al. Associationbetween periodontitis and heart failure in thegeneral population[J]. ESC Heart Fail， 2022， 9（6）：4189-4197.

[8] Yan Y， Mao M， Li YQ， et al. Periodontitis is asso-ciated with heart failure： a population-based study（NHANES Ⅲ）[J]. Front Physiol， 2022， 13： 854606.

[9] Lee HJ， Choi EK， Park JB， et al. Tooth loss predictsmyocardial infarction， heart failure， stroke， anddeath[J]. J Dent Res， 2019， 98（2）： 164-170.

[10] Hamaya R， Yonetsu T， Aoyama N， et al. Contributionof periodontal health in cardiovascular secondaryprevention： analyses on hospitalized patients incardiology units[J]. J Clin Periodontol， 2023， 50（6）：708-716.

[11] Schulze-Sp?te U， Mizani I， Salaverry KR， et al. Periodontitisand bone metabolism in patients with advancedheart failure and after heart transplantation[J]. ESC Heart Fail， 2024， 4（2）： 169-177.

[12] Aoyama N， Kure K， Minabe M， et al. Increasedheart failure prevalence in patients with a high antibodylevel against periodontal pathogen[J]. IntHeart J， 2019， 60（5）： 1142-1146.

[13] Molinsky RL， Yuzefpolskaya M， Norby FL， et al.Periodontal status， C-reactive protein， NT-proBNP，and incident heart failure： the ARIC study[J]. JACCHeart Fail， 2022， 10（10）： 731-741.

[14] Mu?oz Aguilera E， Suvan J， Buti J， et al. Periodontitisis associated with hypertension： a systematic reviewand meta-analysis[J]. Cardiovasc Res， 2020，116（1）： 28-39.

[15] Struppek J， Schnabel RB， Walther C， et al. Periodontitis，dental plaque， and atrial fibrillation in the HamburgCity Health Study[J]. PLoS One， 2021， 16（11）：e0259652.

[16] Matsui S， Maruhashi T， Kishimoto S， et al. Poortooth brushing behavior is associated with high riskof cardiovascular events： a prospective observationalstudy[J]. Int J Cardiol， 2022， 350： 111-117.

[17] Park SY， Kim SH， Kang SH， et al. Improved oral hygienecare attenuates the cardiovascular risk of oralhealth disease： a population-based study from Korea[J]. Eur Heart J， 2019， 40（14）： 1138-1145.

[18] Chang Y， Woo HG， Park J， et al. Improved oral hygienecare is associated with decreased risk of occurrencefor atrial fibrillation and heart failure： a nationwidepopulation-based cohort study[J]. Eur JPrev Cardiol， 2020， 27（17）： 1835-1845.

[19] Farrugia C， Stafford GP， Potempa J， et al. Mechanismsof vascular damage by systemic disseminationof the oral pathogen Porphyromonas gingivalis[J]. FEBS J， 2021， 288（5）： 1479-1495.

[20] Chen TS， Kuo CH， Battsengel S， et al. Adipose-derivedstem cells decrease cardiomyocyte damage inducedby Porphyromonas gingivalis endotoxinthrough suppressing hypertrophy， apoptosis， fibrosis，and MAPK markers[J]. Environ Toxicol， 2018，33（4）： 508-513.

[21] Chen TS， Battsengel S， Kuo CH， et al. Stem cellsrescue cardiomyopathy induced by P. gingivalis-LPS via miR-181b[J]. J Cell Physiol， 2018， 233（8）：5869-5876.

[22] Gutiérrez-Venegas G， Torras-Ceballos A， Gómez-Mora JA， et al. Luteolin， quercetin， genistein andquercetagetin inhibit the effects of lipopolysaccharideobtained from Porphyromonas gingivalis inH9c2 cardiomyoblasts[J]. Cell Mol Biol Lett， 2017，22： 19.

[23] Fan MH， Wong KL， Wu S， et al. Preconditioningwith Porphyromonas gingivalis lipopolysaccharidemay confer cardioprotection and improve recoveryof the electrically induced intracellular calcium transientduring ischemia and reperfusion[J]. J PeriodontalRes， 2010， 45（1）： 100-108.

[24] Matsuo I， Kawamura N， Ohnuki Y， et al. Role ofTLR4 signaling on Porphyromonas gingivalis LPSinducedcardiac dysfunction in mice[J]. PLoS One，2022， 17（6）： e0258823.

[25] Matsuo I， Ohnuki Y， Suita， et al. Effects of chronicPorphylomonas gingivalis lipopolysaccharide infusionon cardiac dysfunction in mice[J]. J Oral Biosci，2021， 63（4）： 394-400.

[26] 劉革銘， 馬洪俊， 劉毅， 等. 心力衰竭的機制及診療的研究[J]. 醫(yī)學(xué)信息， 2022， 35（10）： 91-94.

Liu GM， Ma HJ， Liu Y， et al. Mechanism， diagnosisand treatment of heart failure[J]. J Med Inf， 2022， 35（10）： 91-94.

[27] K?se O， Arabac? T， Gedikli S， et al. Biochemicaland histopathologic analysis of the effects of periodontitison left ventricular heart tissues of rats[J]. JPeriodontal Res， 2017， 52（2）： 176-185.

[28] Wu HC， Yeh YL， Kuo WW， et al. P38 mitogen-activatedprotein kinase pathways are involved in the hypertrophy and apoptosis of cardiomyocytes inducedby Porphyromonas gingivalis conditionedmedium[J]. Cell Biochem Funct， 2008， 26（2）： 246-255.

[29] Lee SD， Chang SH， Kuo WH， et al. Role of mitogen-activated protein kinase kinase in Porphyromonasgingivalis-induced myocardial cell hypertrophyand apoptosis[J]. Eur J Oral Sci， 2006， 114（2）： 154-159.

[30] Lee SD， Kuo WW， Lin DY， et al. Role of calcineurinin Porphyroonas gingivalis-induced myocardialcell hypertrophy and apoptosis[J]. J Biomed Sci，2006， 13（2）： 251-260.

[31] 李露， 李雨霖， 柳燕， 等. 牙周炎加重主動脈弓縮窄誘導(dǎo)的小鼠心肌肥厚[J]. 上海交通大學(xué)學(xué)報（醫(yī)學(xué)版）， 2022， 42（9）： 1275-1287.

Li L， Li YL， Liu Y， et al. Periodontitis aggravatestransverse aortic constriction-induced cardiac hypertrophyin mice[J]. J Shanghai Jiao Tong Univ MedSci， 2022， 42（9）： 1275-1287.

[32] Srisuwantha R， Shiheido Y， Aoyama N， et al. Porphyromonasgingivalis elevated high-mobility groupbox 1 levels after myocardial infarction in mice[J].Int Heart J， 2017， 58（5）： 762-768.

[33] Shiheido Y， Maejima Y， Suzuki JI， et al. Porphyromonasgingivalis， a periodontal pathogen， enhancesmyocardial vulnerability， thereby promotingpost-infarct cardiac rupture[J]. J Mol Cell Cardiol，2016， 99： 123-137.

[34] Goette A. Is periodontitis a modifiable risk factorfor atrial fibrillation substrate[J]. JACC Clin Electrophysiol，2023， 9（1）： 54-56.

[35] Yu G， Yu Y， Li YN， et al. Effect of periodontitis onsusceptibility to atrial fibrillation in an animal model[J]. J Electrocardiol， 2010， 43（4）： 359-366.

[36] Zhang ZX， Chen F， Gao XY， et al. Effects of oral inflammatorydiseases and oral hygiene on atrial fibrillation：a systematic review[J]. Int J Clin Pract，2023， 2023： 1750981.

（ 本文編輯 吳愛華 ）

[基金項目] 國家自然科學(xué)基金（81970944）；四川省自然科學(xué)基金（2023NSFSC0553）；成都市科技項目（2021-YF05-01864-SN）